熱毒寧注射液不良反應影響因素的Logistic回歸分析

王 絢，許 靜，徐 進（南京醫科大學附屬南京兒童醫院藥學部，南京 210008）

熱毒寧注射液不良反應影響因素的Logistic回歸分析

王 絢＊，許 靜，徐 進#（南京醫科大學附屬南京兒童醫院藥學部，南京 210008）

目的：了解臨床使用熱毒寧注射液發生藥品不良反應（ADR）的可疑影響因素，為指導臨床安全、合理用藥提供科學依據。方法：通過檢索維普、中國期刊全文數據庫及萬方數據庫2005年1月－2015年6月熱毒寧注射液所致ADR的病例報道，采用多因素Logistic回歸分析方法，對患者使用熱毒寧注射液的臨床特點及影響熱毒寧注射液的ADR相關因素進行研究。結果：檢索到176例病例。熱毒寧注射液ADR累及器官/系統主要為皮膚及其附件損害（42.61%），其次為全身性ADR（24.43%）、消化系統ADR（13.64%）等。熱毒寧注射液ADR的主要影響因素包括患者性別、年齡、過敏史、既往患病史、合并用藥、劑量、靜脈滴注速度等。結論：熱毒寧注射液的ADR可能與患者的年齡、過敏史、靜脈滴注速度、合并用藥等有關，醫護人員應仔細詢問患者既往過敏史和用藥史，辨證論治、合理用藥，加強用藥監護，增強預防意識，以減少ADR的發生。

熱毒寧注射液；藥品不良反應；影響因素；Logistic回歸分析

熱毒寧注射液由金銀花、梔子和青蒿三味常用中藥精制而成，屬于國家二類新藥，具有清熱、疏風、解毒的功效，臨床上退熱作用迅速、抗病毒效果顯著[1]，主要用于外感風熱所致感冒、咳嗽、高熱不退、上呼吸道感染等癥。近年來，隨著熱毒寧注射液在臨床的廣泛應用，其藥品不良反應（ADR）明顯增多[2]。已有一些針對熱毒寧注射液ADR發生相關因素的研究報道，如黎明全等[3]采用單因素及多因素條件Logistic回歸模型，分析熱毒寧注射液ADR發生的可能影響因素，但尚缺乏熱毒寧注射液ADR發生相關因素的系統性分析。本文通過檢索醫藥期刊文獻，收集了176例熱毒寧注射液ADR病例，對影響ADR的相關因素進行Logistic回歸分析，以期為熱毒寧注射液的安全、合理使用提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

檢索維普中文科技期刊全文數據庫（VIP）、中國期

＊藥師，碩士。研究方向：臨床藥學。電話：025-83117533。E-mail：xuan_jeanne@163.com

#通信作者：副主任藥師。研究方向：醫院藥學。電話：025-83117223。E-mail：xujin_cn@163.com刊全文數據庫（CJFD）、萬方數據庫2005年1月－2015年6月期間熱毒寧注射液致ADR的報道。檢索任意字段包括“熱毒寧注射液”和“ADR”；主題詞不含綜述或進展，篇名不含經驗或總結，選擇精確方式檢索。納入標準：（1）熱毒寧注射液ADR的病例報道；（2）報道需詳細記載患者性別、年齡、過敏史、原發疾病、單次用藥劑量、用藥途徑、合并用藥、臨床表現、臨床診斷和預后情況等影響熱毒寧注射液ADR的相關因素。排除標準：（1）未能詳細記載熱毒寧注射液ADR的相關要素，2項或以上信息記載不詳的文獻；（2）熱毒寧注射液ADR的綜述、理論探討或二次文獻分析；（3）涉嫌一稿多投或抄襲的文獻。

1.2 數據統計與分析

1.2.1 因變量 因變量X為熱毒寧注射液ADR的類型，分別為皮膚及其附件損害、全身性ADR、神經系統ADR、消化系統ADR、呼吸系統ADR和心血管系統ADR。

1.2.2 自變量 自變量Y為熱毒寧注射液發生ADR的可能影響因素，分別為年齡、性別、民族、既往患病史、藥物過敏史、有無合并其他疾病、有無合并其他藥物、用藥總天數、單次用藥劑量、溶劑選擇、單次溶劑的劑量、靜脈滴注速度及發生ADR的時間。

1.2.3 統計學方法 采用SPSS 13.0軟件對數據進行統計分析，先用單因素分析對自變量進行篩選，以α＝0.05為檢驗水準，再將有統計意義的變量進行多因素Logistic回歸分析，得出熱毒寧注射液ADR的影響因素數據。

2 結果

2.1 描述性分析

2.1.1 資料的一般情況 176例熱毒寧注射液ADR病例報告中，男性98例，女性78例；年齡最大者58歲[4]，最小者2個月[5]，3歲以下92例（52.27%），4～10歲49例（27.84%），11～20歲15例（8.52%），21～30歲10例（5.68%），31～40歲5例（2.84%），41歲以上5例（2.84%）。

2.1.2 ADR累及器官/系統及臨床表現 熱毒寧注射液致ADR累及皮膚及其附件、全身性、消化系統、呼吸系統、神經系統、心血管系統等器官/系統，其中皮膚及其附件損害構成比最高（42.61%），主要表現為皮疹、瘙癢和斑丘疹等，其次為全身性ADR和消化系統ADR，具體見表1。

表1 熱毒寧注射液ADR累及器官/系統及臨床表現Tab 1 Organs/systems and clinical manifestations of ADR induced by Reduning injection

2.2 熱毒寧注射液ADR影響因素Logistic回歸分析

熱毒寧注射液ADR影響因素的Logistic回歸分析結果見表2。

3 討論

3.1 熱毒寧注射液ADR與患者性別關聯性評價

研究發現，男性患者發生皮膚及其附件損害（OR＝0.658，P＝0.002）和消化系統ADR（OR＝3.956，P＝0.042）的可能性大于女性患者，差異有統計學意義，與文獻[6]調查結果基本一致，可能與男性對熱毒寧注射液致敏原的敏感性較高有關。

3.2 熱毒寧注射液ADR與患者年齡關聯性評價

經Logistic回歸篩選得出，年齡是發生皮膚及其附件損害（OR＝5.042，P＝0.005）及全身性ADR（OR＝1.019，P＝0.009）的危險因素。統計顯示，年齡呈邊緣性和傾向性分布，病例報告以兒童為主，主要集中在6歲以下患者，該年齡段ADR發生率與6歲以上患者相比差異具有統計學意義（P＜0.05），與國內同類研究結果[7-9]相似。兒童是熱毒寧注射液ADR的高發群體，可能與其易患呼吸系統疾病，臨床較多使用熱毒寧注射液治療有關。兒童處于特殊生理時期，自身機體尚未發育完全，藥物在體內代謝慢于成人，更易產生藥物蓄積。同時，低年齡段患者皮膚較高年齡段患者薄，皮膚細嫩，更易受損傷[10]。

表2 熱毒寧注射液ADR影響因素的Logistic回歸分析結果Tab 2 Logistic regression analysis of influential factors of ADR induced by Reduning injection

3.3 熱毒寧注射液ADR與患者過敏史和既往患病史關聯性評價

熱毒寧注射液發生皮膚及其附件損害（OR＝4.315，P＝0.041）與藥物過敏史有關，提示過敏史每增加一個數量級，發生ADR的危險性是上一數量級的431.5%，過敏史可視為“危險因素”[11]。熱毒寧注射液發生ADR的原因可能是因為金銀花中的綠原酸是一種半抗原，具有很強的致敏原作用，可引起變態反應，通過與蛋白質上的氨基結合形成免疫原性復合物而致敏[12-13]，且藥用輔料吐溫80也具有顯著的致敏作用。提示臨床用藥前一定要仔細詢問患者是否有藥物過敏史，有過敏史或過敏體質的患者盡量避免使用，及時排除潛在的用藥風險，減少ADR發生的可能性。患者的既往患病史（OR＝1.087，P＝0.018）是發生呼吸系統ADR的顯著影響因素，可能由于患者既往患病史對身體機能產生一定的影響，造成對藥物的代謝和耐受力降低，較易出現過敏反應、呼吸系統ADR等[14]。

3.4 熱毒寧注射液ADR與用藥劑量關聯性評價

熱毒寧注射液發生神經系統ADR（OR＝2.018，P＝0.047）及心血管系統ADR（OR＝1.115，P＝0.001）與劑量有關。提示隨著劑量的增加，神經系統及心血管系統ADR發生的危險性增大。熱毒寧注射液說明書尚未標注3歲以下兒童的用法用量，且各年齡層次無精確劑量，臨床給藥劑量仍為粗放模式，隨意性較大。若極量用藥則會相對提高患者單次藥物濃度，增加用藥風險。因此，臨床用藥應盡量避免超劑量用藥，藥品生產企業也應及時修改完善藥品說明書，切實保障公眾用藥安全。

3.5 合并用藥的關聯性評價

合并用藥對消化系統（OR＝1.157，P＝0.012）ADR和全身性ADR（OR＝2.468，P＝0.021）會產生顯著性影響，與前期研究相符。熱毒寧注射液藥性寒涼，抗菌藥物按照中醫理論也屬于寒涼藥物范疇[15]，若臨床治療時合并使用這兩類藥物，較易損傷患者的脾胃功能，導致胃腸系統ADR的發生。中藥注射液成分復雜，內在質量不穩定，與其他藥物聯用時易出現pH改變、色澤加深等。劉會茹等[16]發現，熱毒寧注射液與注射用炎琥寧存在配伍禁忌，兩種藥物混合使用時立即出現沉淀，并有不同程度的絮狀物析出。提示臨床應盡量避免聯用存在配伍禁忌的藥物，若需聯用應沖洗輸液管或更換輸液器并保持一定時間間隔[17]。

3.6 熱毒寧注射液ADR與靜脈滴注速度的關聯性評價

熱毒寧注射液發生皮膚及其附件損害（OR＝17.083，P＝0.024）、全身性 ADR（OR＝11.845，P＝0.019）和消化系統ADR（OR＝0.738，P＝0.036）與靜脈滴注速度有關，與既往研究報道相符。黎明全等[3]通過巢式病例對照設計，發現滴注速度是熱毒寧注射液ADR發生的影響因素（估計系數顯著不為0，P＝0.043）。滴注速度過快則藥物局部濃度過高，易使不溶性微粒在毛細血管內聚集，填塞毛細血管而致頭暈、疼痛、刺激性皮炎等；滴注速度過慢，中藥注射液易發生水解、氧化、變色等而導致ADR[18]。由此可見，滴注速度必須根據患者年齡、病情、藥物性質、輸液總量、輸液目的等多方面因素確定。一般情況下，推薦成年人滴注速度為40～60滴/min，兒童和老年患者滴注速度則相應減慢。

3.7 熱毒寧注射液辨證論治分析

念其濱等[11]分析“辨證論治準確程度”是中藥注射劑ADR發生的“保護因素”，提示辨證論治準確程度越高，發生ADR的幾率越小。熱毒寧注射液主治外感風熱，用于熱證，不適用于畏寒發熱等寒涼型病癥或體質的患者，否則容易發生腹痛、腹瀉或胃脘痛等ADR。提示臨床上應正確掌握熱毒寧注射液的適應證，遵循辨證論治的診療規律，切不可盲目濫用。

4 結語

本文顯示，患者年齡、性別、既往患病史、過敏史、用藥劑量、合并用藥、靜脈滴注速度、辨證論治準確程度等因素對熱毒寧注射液ADR的發生有一定影響，Logistic回歸分析結果較為科學可信。醫務人員應高度重視危險因素與ADR的關聯性，臨床用藥需注意：（1）用藥前認真詢問患者過敏史和用藥史，特別是中藥注射劑過敏史，對過敏體質、特異性體質或高敏體質者應謹慎用藥，權衡利弊。（2）在中醫藥理論的指導下辨證論治，按照藥品說明書規范合理用藥，慎配伍用藥，避免滴注速度過快、長期用藥及超適應證用藥、超劑量用藥、超濃度用藥等超說明書用藥的情況[19]。（3）即用即配，避免不溶性顆粒增多影響藥液質量[20]。（4）注射前后沖管或更換輸液器是降低ADR的重要環節，可保持導管通暢，避免藥液刺激局部血管，防止不相容藥物和液體的混合。（5）加強用藥過程監護，尤其是密切關注用藥后30 min內患者的反應，動態了解患者用藥情況，同時避免忽略遲發型ADR[21]，并注意個體差異性。一旦出現異常，立即停藥并對癥處理，以減少ADR的損傷。

本研究尚存在一些不足，如樣本數量有限，多中心、大樣本的醫院集中監測較少；文獻質量參差不齊，統計結果可能存在一定程度偏倚；篩選因素不夠多，可能漏掉一些ADR的危險因素。今后可進一步擴大觀察樣本，進行更大范圍的前瞻性研究；并開展藥品上市后安全性再評價，更加客觀全面地反映熱毒寧注射液的安全性。同時，熱毒寧注射液引起的ADR類型究竟與何種成分有關，其機制如何，也有待進一步的探討。

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（編輯：李 勁）

Logistic Regression Analysis of Influential Factors of ADR Induced by Reduning Injection

WANG Xuan，XU Jing，XU Jin（Dept.of Pharmacy，Nanjing Children’s Hospital Affiliated to Nanjing Medical University，Nanjing 210008，China）

OBJECTIVE：To investigate the suspected influential factors of ADR induced by Reduning injection，and to provide scientific evidence for safe and rational drug use in the clinic.METHODS：ADR reports induced by Reduning injection during Jan. 2005-Jun.2015 were retrieved from VIP，CJFD and Wangfang database.Logistic regression multiple factor analysis was used to study clinical characteristics of Reduning injection and influential factors of ADR induced by Reduning injection.RESULTS：176 cases were selected.Main ADR induced by Reduning injection was lesion of skin and its appendents（42.61%），followed by systemic ADR（24.43%），digestive system ADR（13.64%），etc.The main influential factors were gender，age，allergy history，past medical history，drug combination，dose and intravenous drip rate，etc.CONCLUSIONS：ADR induced by Reduning injection may be related to age，allergy history，intravenous drip rate，drug combination，etc.Medical staff should carefully inquiry previous history of allergy and medication，implement individualized treatment dialectically，strengthen medication monitoring，enhance the awareness of prevention to reduce the occurrence of ADR.

Reduning injection；ADR；Influential factors；Logistic regression analysis

R969.3

A

1001-0408（2017）02-0194-04

2016-02-14

2016-04-03）

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.02.13