氯米芬和來曲唑在多囊卵巢綜合征促排卵治療中的效果比較

凌晨 王勇 張逢春 孫袁 孫良艷

氯米芬和來曲唑在多囊卵巢綜合征促排卵治療中的效果比較

凌晨 王勇 張逢春 孫袁 孫良艷

目的 隨機(jī)雙盲對照研究克羅米芬、來曲唑在多囊卵巢綜合征排卵障礙患者中的促排卵療效。方法 選取有生育要求的多囊卵巢綜合征患者60例作為研究對象，隨機(jī)雙盲分為兩組，分別自月經(jīng)第5天開始口服來曲唑或克羅米芬。監(jiān)測排卵狀況并記錄，根據(jù)排卵情況調(diào)整下一周期用藥。分別促排卵治療3個周期后，比較兩組的促排卵療效、妊娠率及活產(chǎn)率、流產(chǎn)率，多胎妊娠率，OHSS發(fā)生率。結(jié)果 來曲唑組的子宮內(nèi)膜厚度、總?cè)焉锫示哂诼让追医M；來曲唑5 mg組的妊娠率、足月分娩率均高于其它組（P＜0．05）。結(jié)論 來曲唑具有與氯米芬相同的排卵率，但是妊娠率明顯提高，尤其是來曲唑5 mg組，在今后的促排卵藥物選擇上，也許可以作為一線藥物選擇。

來曲唑；克羅米芬；多囊卵巢綜合征

女性排卵障礙約占不孕癥因素的30%，多囊卵巢綜合征是常見原因，在育齡婦女人群中發(fā)病率為6%～10%，占無排卵性不孕癥的75%。對于有生育要求的女性來說，促排卵治療是一項重要的治療措施。

目前對于氯米芬（克羅米芬）及來曲唑的研究活躍，但結(jié)論不一，有研究認(rèn)為氯米芬促排卵效果優(yōu)于來曲唑，也有研究是相反結(jié)論[1-2]，有專家提出可作為一線促排卵藥物[3]，故本試驗擬隨機(jī)雙盲對照研究克羅米芬、來曲唑在多囊卵巢綜合征排卵障礙患者中的促排卵療效。

1 資料與方法

1.1 研究對象

門診有生育要求的多囊卵巢綜合征、排卵障礙患者，且自愿參加者。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

選取2013年10月-2014年10月于我院診治的有生育要求的多囊卵巢綜合征患者60例作為研究對象，隨機(jī)雙盲分為A組與B組，每組各30例。兩組患者在年齡、體重指數(shù)、初潮年齡、性激素、胰島素、血糖、血脂、多毛評分、痤瘡評分、黒棘皮征、腰臀圍比值等對比，差異均不具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性,見表1。若有高雄激素血癥需治療至血清總睪酮恢復(fù)正常范圍若血清總睪酮高于正常者需治療至降到正常范圍內(nèi)；有生育要求，均簽署知情同意書。

表1 兩組一般情況對比

表1 兩組一般情況對比

氯米芬組 來曲唑組例數(shù)年齡（歲）體重指數(shù)腰圍（cm）臀圍（cm）多毛評分痤瘡評分黒棘皮征初潮（歲）血清總睪酮（μg/L）LH/FSH胰島素（μIU/ml）30 27．94±2．585 24．429±4．93 81．76±11．16 94．94±10．40 1．06±1．48 0．59±0．94 0．06±0．24 12．94±1．19 0．634±0．21 1．845±1．00 16．446±10．64 30 26．00±2．675 22．900±3．08 78．10±6．84 93．85±6．16 1．85±1．28 0．90±0．91 0．15±0．37 12．90±1．21 0．566±0．19 1．918±1．09 13．604±7．82

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 存在其他影響妊娠的因素 有輸卵管問題如輸卵管積水、阻塞、狹窄；發(fā)現(xiàn)子宮附件異常如子宮畸形/子宮偏大或偏小/卵巢囊腫等；丈夫存在男方不孕因素如精液異常或性功能異常。

1.3.2 存在其他未經(jīng)治療的內(nèi)分泌疾病 卵巢功能衰退（FSH≥40 IU/L）；年齡＞35歲。

1.4 方法

1.4.1 記錄所有患者一般情況、月經(jīng)史及婚育史。并于月經(jīng)期檢查性激素、甲狀腺功能、皮質(zhì)醇、胰島素、血脂、空腹血糖；進(jìn)行B超、子宮輸卵管造影檢查；同時其配偶進(jìn)行精液檢查。

1.4.2 所有符合多囊卵巢綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)并有生育要求的患者均口服達(dá)英-35 3個周期，如存在胰島素抵抗患者同時口服二甲雙胍片。如治療前存在高雄激素血癥的患者治療至少3個周期后復(fù)查血清雄激素降至正常。

1.4.3 根據(jù)入組的順序，把符合標(biāo)準(zhǔn)的患者60例隨機(jī)雙盲分成兩組：A組：來曲唑；B組：氯米芬。

1.4.4 用藥方法 A組：月經(jīng)第5天給予來曲唑每日2.5 mg，連用5天； B組：月經(jīng)5天給予氯米芬每日50 mg，連用5天。來曲唑、氯米芬的用量根據(jù)有無排卵逐漸加量，每次增加1片，最多3片。同時B超或LH試紙檢查排卵，當(dāng)B超提示有卵泡直徑＞18 cm、子宮內(nèi)膜厚度≥8 mm時，肌注HCG 10 000 IU，或LH試紙顯示有排卵反應(yīng)，于當(dāng)晚同房。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 18.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析處理，計量資料以（均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差）表示，采用t檢驗；計數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗，以P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組排卵率、妊娠率及妊娠結(jié)局對比

兩組患者排卵率對比，差異不具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；但總?cè)焉锫视忻黠@差異（包括自然流產(chǎn)、異位妊娠、早產(chǎn)及足月分娩），來曲唑組的平均子宮內(nèi)膜厚度厚于氯米芬組，總?cè)焉锫矢哂诼让追医M（P＜0.05）。詳見表2。

表2 兩組排卵率、妊娠率、子宮內(nèi)膜厚度及妊娠結(jié)局對比

2.2 不同藥物劑量間對比

氯米芬150 mg組的排卵率低于其它劑量組，其它各組間對比，差異不具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；來曲唑5 mg組的妊娠率及足月妊娠分娩率均高于其它劑量組，其它各組間對比，差異不具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；各組的流產(chǎn)率、異位妊娠率及多胎妊娠率對比，差異不具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。來曲唑7.5 mg組僅2例，1例妊娠后自然流產(chǎn)，因例數(shù)太少，不具備可比性。詳見表3。

表3 不同藥物劑量組間的排卵率、妊娠率及妊娠結(jié)局對比（%）

3 討論

氯米芬是目前臨床上多囊卵巢綜合征不孕癥患者最常用的促排卵藥物，但累積使用6周期妊娠率35%～40%，并有部分婦女存在抵抗[4]，同時，由于氯米芬有較強(qiáng)的抗雌激素作用，常常存在子宮內(nèi)膜較薄等不足[5]，不利于受孕，流產(chǎn)率也較高[6]。來曲唑是第3代芳香化酶抑制劑，2000年開始報道用于治療克羅米芬促排卵治療失敗的病例[7]，目前認(rèn)為該藥可以通過中樞及外周作用機(jī)制來達(dá)到促排卵目的。該藥可以抑制芳香化酶的活性，干預(yù)雌激素合成，阻礙雄激素向雌激素的轉(zhuǎn)化，降低機(jī)體內(nèi)雌激素水平，在中樞，解除卵泡早期雌激素對下丘腦/垂體的負(fù)反饋作用，促使卵泡的發(fā)育和排卵，且不與雌激素受體結(jié)合，不減少體內(nèi)雌激素的受體，近年研究顯示來曲唑?qū)ψ訉m內(nèi)膜、宮頸黏液影響小，對胎兒無明顯致畸作用[8-9]。在外周，卵巢內(nèi)雄激素水平暫時增高，可以促進(jìn)卵泡FSH受體的表達(dá)，是卵泡對其受體的敏感性增強(qiáng)，促進(jìn)早期卵泡的發(fā)育，促進(jìn)胰島素樣生長因子的分泌，該因子與FSH產(chǎn)生協(xié)同作用，促進(jìn)卵泡生長發(fā)育。

本試驗采用隨機(jī)雙盲對照研究，避免了使用不同藥物對患者精神因素的影響，可以更好的對比藥物效果，兩種促排卵藥物分別使用3個周期，如妊娠則停止，總的促排卵周期約153個周期，數(shù)據(jù)表明兩組總的排卵率對比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。但在不同藥物劑量組間排卵率有明顯差異，氯米芬150 mg組排卵率均低于其它劑量組，實驗設(shè)計是根據(jù)排卵反應(yīng)逐漸加大藥物劑量，說明如果存在抵抗，加大劑量并不是好的解決方法。雖然排卵率無明顯差異，但是總的妊娠率有明顯差異，來曲唑組高于氯米芬組，尤其是來曲唑5 mg組，這組最終的足月分娩人數(shù)也高于其它組。兩組的異位妊娠及多胎妊娠因為發(fā)生例數(shù)太少，僅1例雙胎妊娠，無可比性，但也能說明兩種藥物多卵泡發(fā)育及多胎妊娠率均極低，同時沒有一例發(fā)生卵巢過度刺激綜合征，安全性好，副作用小，對患者傷害小，不會造成經(jīng)濟(jì)上的負(fù)擔(dān)。總的妊娠率20%～30%，可能與只觀察了3個周期有關(guān)，如果延長至6個周期，應(yīng)該妊娠率會有增長。值得提到的是，兩組均有部分患者在停藥的3個周期之內(nèi)自然妊娠并足月分娩，說明經(jīng)過藥物改善后，自然排卵率也明顯增長。

綜上所述，來曲唑具有與氯米芬相同的排卵率，但是妊娠率明顯提高，足月妊娠幾率也明顯提高，在今后的促排卵藥物選擇上，來曲唑可能不僅僅只是作為氯米芬抵抗的二線藥物，也許應(yīng)該作為一線藥物選擇。

[1] 張敖． 枸櫞酸氯米芬膠囊與來曲唑在多囊卵巢綜合癥患者促排卵治療中的對比研究[J]． 實用藥物與臨床，2012，15（12）：851-852．

[2] 王國萍，吳瑞芳，湯慧茹． 氯米芬和來曲唑在多囊卵巢綜合癥不孕患者微刺激促排卵中的應(yīng)用比較[J]． 實用婦產(chǎn)科雜志，2014，30（10）：746-749．

[3] 劉嵐，朱昊平． 氯米芬與來曲唑在多囊卵巢綜合癥不孕癥患者中促排卵作用比較[J]． 臨床軍醫(yī)雜志，2016，44（4）：343-346．

[4] 王磊，徐艷，馬兆文，等． 氯米芬治療失敗的多囊卵巢綜合征經(jīng)來曲唑及人絕經(jīng)期促性腺激素促排卵療效觀察[J]． 中國實用婦科與產(chǎn)科雜志，2013，29（11）：891-893．

[5] 王妙英，焦鵬增，樊桂玲． 來曲唑治療克羅米酚反應(yīng)不良患者的臨床觀察[J]． 中國婦幼保健，2009，24（8）：1094-1096．

[6] Franks S， Adams J， Mason H，et al． Ovulatory disorders in women with polycystic ovary syndrome[J]． Clin Obstet Gynecol，1985，12 （3）：605-632．

[7] Mitwally M，Casper R． The aromatase inhibitor, letrozole: promising alternative for clomiphene citrate for induction of ovulation[J]． Fertil Steril，2000，74（3）：535．

[8] 林春蓮． 來曲唑促排卵的研究進(jìn)展[J]． 中國現(xiàn)代藥物應(yīng)用，2012，6（16）：129-130．

[9] Wallace KL，Johnson V，Sopelak V，et al． Clomiphene citrate versus letrozole：molecular analysis of the endometrium in women with polycystic ovary syndrome[J]． Fertil Steril，2011，96（4）：1051-1056．

To Compare the Effcacy of Clomiphene (CC) and Letrozole (LE) on Ovulation Induction in Infertile of Polycystic Ovary Syndrome (PCOS)

LING Chen WANG Yong ZHANG Fengchun SUN Yuan SUN Liangyan Gynaecology Department, Guiyang Maternity and Child Health Hospital, Guiyang Guizhou 550003, China

Objective To compare the effcacy of clomiphene (CC) and letrozole (LE) on ovulation induction in infertile of polycystic ovary syndrome(PCOS)with randomized double-blind. Methods 60 cases of PCOS received either clomiphene were selected as the study object. According to a randomized double-blind, they were divided into two groups respectively, from the fifth day of menstruation oral letrozole or clomiphene. Compared two groups of rate of pregnancy, abortion rate, multiple pregancy rate, ovarian hyperstimulation syndrome rate. Results To the endometrial thickness, letrozole group the total pregnancy rate were higher than that in the clomiphene group; The pregnancy rate and term delivery rate of letrozole 5 mg group were higher than those of other groups (P ＜ 0.05). Conclusion Two groups have the same ovulation rate, but the general pregnancy rate of letrozole group, particularly the letrozole 5 mg group, which was obviously higher than the CC group. It is highly possible that LE can be a preferred drug for stimulate ovulation treatment in the future.

letrozole; clomiphene; polycystic ovary syndrome

R711．75

A

1674-9316（2017）02-0098-03

10．3969/j．issn．1674-9316．2017．02．063

2013年貴陽市科技局項目筑科合同（[2013103]12號）

貴陽市婦幼保健院婦科，貴州 貴陽 550003

凌晨，E-mail：495020894@qq．com