柑橘素抗心肌缺血/再灌注損傷研究進展

孟利敏，譚雪敏(綜述)，張 翼(審校)

(1.冀中能源峰峰集團總醫院邯鄲院區內二科，河北 邯鄲 056001；2.河北省邯鄲市中心醫院胸外科，河北 邯鄲 056000；3.河北醫科大學基礎醫學院生理學教研室，河北 石家莊 050017)

·綜述·

柑橘素抗心肌缺血/再灌注損傷研究進展

孟利敏1，譚雪敏2(綜述)，張 翼3*(審校)

(1.冀中能源峰峰集團總醫院邯鄲院區內二科，河北 邯鄲 056001；2.河北省邯鄲市中心醫院胸外科，河北 邯鄲 056000；3.河北醫科大學基礎醫學院生理學教研室，河北 石家莊 050017)

心肌再灌注損傷；柑橘素；綜述文獻

10.3969/j.issn.1007-3205.2017.12.028

柑橘素(即柚皮素)是一種黃酮類的植物化合物，自然界中主要存在于葡萄柚、檸檬、番茄等薔薇科、蕓香科、柑橘屬植物的果實或者果皮中[1]。柑橘素在植物中相對含量低，但其來源廣泛，隨著近年來柑橘素提取和純化方法的進一步提高，對柑橘素的藥理學作用的了解更為深入。大量研究表明，柑橘素具有抑制腫瘤細胞增殖[2]、清除自由基[3]、降低炎癥因子水平[4]、改善動脈粥樣硬化[5]、降糖[6]、預防心肌損傷[7]等生物學作用。鑒于柑橘素在各種常見慢性及退行性疾病，尤其是肥胖、糖尿病、高血脂、高血壓和代謝綜合征治療上的巨大潛力，這種植物化合物已成為了生物、醫藥、衛生各領域的研究熱點。現就柑橘素抗心肌缺血/再灌注損傷(ischemia reperfusion injury，IRI)的研究進展綜述如下。

1 柑橘素對心肌缺血/再灌注損傷的保護作用

機體組織器官正常代謝、功能維持有賴于良好的血液循環，各種原因導致的組織器官缺血可以使細胞發生缺血性損傷。然而，在一定條件下血流恢復灌注時，有可能會導致損傷未減輕反而加重，稱之為缺血/再灌注損傷，如在心肌缺血/再灌注時心肌細胞的結構會發生嚴重損傷，甚至將導致心肌細胞壞死，造成心肌舒縮功能降低，心排出量減少。研究顯示柑橘素對心血管和腎臟均有保護功能。Subburaman等[8]研究發現，利用阿霉素的毒性所致的心肌損傷大鼠模型中，柑橘素對其心臟起保護作用。在心腎綜合征大鼠模型中，柑橘素可以改善心室重構和心功能，同時柑橘素可改善心肌損傷、抑制氧化應激[9]。亦有研究表明，柑橘素在體內和體外均具有心臟保護功能[7]。在大鼠離體心臟缺血/再灌注模型中，柑橘素可以促進心肌在缺血/再灌注損傷后心功能的盡早恢復，降低冠狀動脈流出液中心肌酶含量，增加冠狀動脈血流量，進而使心肌梗死的面積減少。柑橘素的心臟保護作用在三磷酸腺苷敏感性K通道抑制劑格列苯脲和5-羥基葵酸作用下可被完全抵消[10]。提示柑橘素可能通過開放三磷酸腺苷敏感性K通道發揮抗心肌缺血/再灌注損傷保護作用。

2 柑橘素對抗心肌缺血/再灌注損傷作用的可能機制

2.1抗氧自由基作用 活性氧自由基是由內皮細胞、心肌細胞等需氧細胞在進行氧化還原反應時產生的不穩定、高活性氧分子的化合物，為一類線粒體氧分子在發生還原反應時不可避免產生的副產品。常見的活性氧類物質主要有羥自由基、超氧陰離子、過氧化氫等。活性氧自由基可介導心室重構、心肌間質纖維化以及心肌收縮功能和血管內皮功能障礙等一系列心臟病理改變，與心肌缺血/再灌注損傷發生密切相關。機體內存在完整的抗氧化系統來保持氧化-抗氧化之間的平衡，其中超氧化物歧化酶是生物體內清除氧自由基的最重要的抗氧化酶之一，維持著細胞內環境的穩定,其活性反映了機體清除氧自由基的能力[11]。超氧化物歧化酶可以通過歧化方式使氧自由基轉變為過氧化氫，再通過觸酶、谷胱甘肽過氧化物酶一系列作用最終還原為水和氧。通過此途徑，心肌組織缺血/再灌注時產生的過多的活性氧類物質得以消除，避免了氧自由基對機體的不良反應，從而對心肌產生保護性作用。丙二醛是自由基連鎖反應脂質過氧化的最終產物，丙二醛含量變化可評定氧自由基對機體造成的損傷程度。當生物機體內的組織細胞缺血/再灌注或缺氧/復氧時，機體內黃嘌呤氧化酶系統活性增強，次黃嘌呤轉化為黃嘌呤過程中產生大量氧自由基。缺血缺氧同時導致三磷酸腺苷生產減少，引起線粒體功能障礙，導致呼吸鏈功能紊亂，最終產生大量氧自由基。氧自由基的積累最終會超過氧自由基清除劑的清除能力，大量氧自由基同時消耗氧自由基清除劑，血中超氧化物歧化酶活性下降，丙二醛等自由基生成過多，最終對機體產生一系列破壞反應[12]。過多的氧自由基主要攻擊機體生物膜上的不飽和脂肪酸，導致生物膜上的脂質過氧化，胞膜受損后通透性增高，進一步導致一系列的病理改變，造成內環境紊亂，引發正常組織和器官損傷[13]。研究表明，減少心肌缺血/再灌注損傷早期產生的大量自由基可以保護心肌細胞[14]。因此，氧自由基產生過多是心肌受損的重要原因之一。

黃酮類物質能快速與體內的自由基發生反應，這是因為羥基自由基和芳香化合物有很高的反應活性。天然的黃酮類分子中的酚羥基與羥自由基相互結合后，可以生成酚氧自由基[15]。柑橘素是一類天然黃酮類化合物，具有黃酮類化合物的許多相似特性，如其可以減少氧自由基的生成，抑制脂質過氧化、保護生物膜，同時可使血清中超氧化物歧化酶活性升高、丙二醛含量降低。表明其有對抗心肌缺血/再灌注損傷的作用。Husain等[16]研究天然的黃酮類化合物關于能夠清除過氧化氫在經過紫外線照射后可以發生光解作用并產生羥自由基的實驗最終結果,說明了幾類實驗中應用的黃酮類化合物在清除自由基的能力，能力最強的化合物為楊梅素，能力最小的化合物為黃銅，柑橘素在該實驗中的清除自由基能力為第六位。Treml等[17]研究也發現柑橘素具有較強的清除羥自由基能力。在腎臟損傷動物模型中，柑橘素可以通過抑制氧化應激而改善腎功能異常[9]。以上結果表明抗自由基作用可能為柑橘素抗心肌缺血/再灌注損傷作用機制之一。

2.2具有雌激素樣活性 雌激素是具有重要的心血管保護作用的一類物質[18]，雌激素主要成分為雌二醇，通過影響體內代謝過程進而影響心血管結構及功能。雌激素能夠減少心肌成纖維細胞，從而阻止心肌纖維化、心室肥大以及心肌細胞凋亡。因此，雌激素在保護心肌缺血和延緩心力衰竭發展中有一定益處[19]。有研究表明，女性絕經期之前心血管疾病發生率明顯低于同齡男性，而絕經后與男性相同，甚至高于男性；絕經后女性冠心病的病死率及發生率高出絕經前的5～6倍，且成逐年遞增趨勢[20]。Cho等[21]研究發現，絕經年限超過5年的女性，其血壓升高、血脂紊亂的發生率將超過絕經年限<5年的女性。絕經后女性雌激素水平并非驟然消失，而是逐漸減少的過程，說明雌激素的保護作用大約可持續至絕經后5年。這些研究均表明雌激素具有心血管保護作用。而這一有益作用也被證明與雌激素激活一氧化氮介導的血管舒張功能、抑制腎素血管緊張素介導的血管收縮及調節氧化應激系統的平衡有關[22]。雌激素作用可能主要通過增加一氧化氮的釋放，降低血管促栓活性，抑制血管平滑肌增生，增加胰島素敏感性，調節血脂水平，保護內皮細胞，從而預防動脈粥樣硬化的斑塊形成，對心血管系統起到防護作用[23]。

人乳腺癌細胞系(michigan cancer foundation-7，MCF-7)具有很多乳腺上皮細胞所具有的特性，雌激素或具有雌激素樣活性物質可以與該細胞特異性結合，影響其增殖。柑橘素能夠誘導MCF-7細胞增殖,并由此可以推斷柑橘素是具有雌激素樣活性的物質。Chen等[24]研究發現柑橘素作用于MCF-7細胞時可促進其細胞增殖。此研究也證實了本研究的推斷是正確的，即柑橘素屬于具有雌激素樣活性物質, 并且大量的研究實驗結果證實了柑橘素誘導MCF-7細胞增殖效應存在一定的量效關系,在內源性雌激素水平較高時,它可以表現出抗雌激素樣的作用，此效應涉及的應該是關于基因層面表達的調節，但其詳細的內在機制需進一步研究。

大部分中藥對于內皮細胞的分泌作用具有雙重調節作用[25]，柑橘素作為一種中藥提取物同樣具有雙重作用。一方面，柑橘素具有雌激素樣活性，可以刺激內皮細胞分泌，抗血栓、降血脂，預防心肌缺血和肥厚；另一方面，當機體內源性雌激素水平較正常升高時，柑橘素可以抑制內皮細胞的分泌,這樣可以更加有效地調整內皮細胞分泌一氧化氮的量。其作用機制主要是在內源性的雌激素水平較正常水平升高時，柑橘素可以部分拮抗雌激素的活性,通過競爭性抑制的作用達到對抗雌激素樣作用的效果。當心肌發生缺血/再灌注損傷時，內皮細胞的損傷是不可避免的，內皮損傷后將會連環發生進一步的心肌損傷。通過雌激素的上述生理作用，以及柑橘素對其促進分泌作用，可以推斷柑橘素在心肌缺血/再灌注損傷的中有保護作用，避免心肌損傷加重。

2.3促進內皮細胞一氧化氮合成和分泌 眾多研究發現，人類血管內皮細胞一氧化氮合酶(nitricoxide synthase,NOS)催化左旋精氨酸生成的一氧化氮(nitric oxide,NO)，NO是一種能夠舒張血管平滑肌的舒張因子，能夠參與心血管疾病、中樞神經系統、免疫系統等病理生理過程的調節[26]。體內有3種NOS催化NO的合成，分別為神經型NOS (neuronal nitricoxide syntllase，nNOS)、內皮型NOS (endodermis nitricoxide synthase, eNOS)和誘生型NOS(inducible nitricoxide synthase,iNOS)。NO對于維持機體穩態發揮重要作用。生理狀態下，eNOS保持著低程度的活化度，同時內皮型通路提供生物調節功能和自身穩定功能，eNOS可以舒張血管、抑制血小板聚集、抑制炎癥反應。而在病理狀態下，過量NO產生可以增加細胞毒性，進而造成組織損傷[27]。因此，NO是否具有心臟保護作用與其來源、濃度、信號之間相互作用密切相關。在缺血/再灌注的動物模型中，eNOS 在保護心肌的眾多成分之中占有舉足輕重的地位，而在微生物內外毒素、炎癥介質刺激下，單核-巨嗜細胞活化轉錄因子增加iNOS表達，合成大量NO，這常常會導致組織病理性損傷。大鼠 eNOS 的表達增加可以減輕心肌缺血/再灌注損傷，改善心功能[28-29]。亦減輕肝缺血/再灌注損傷。同時有研究報道下調Enos mRNA表達、增加iNOS mRNA表達是心肌缺血/再灌注導致損傷的重要機制之一[30-31]。在高血壓、糖尿病、心力衰竭等病理條件下均會有內皮細胞的損傷,表現為NO儲備不足或基礎NO減少[32]。研究表明，NO活性變化在冠心病尤其是急性冠狀動脈綜合征起病過程中發揮重要作用，急性心肌梗死后冠狀動脈循環中的NO含量多數提示是下降的，而心肌缺血范圍和心肌梗死面積大小、心功能情況與NO含量有關[33]。F?rstermann等[34]動物實驗研究表明,對于內皮細胞受損的動物,其受損傷的面積大小與血管內皮細胞NO的生成呈正相關。說明在內皮受損傷時，機體內iNOS表達增強。推測柑橘素可能通過促進內皮細胞分泌NO擴張血管，改善心肌供血，通過抑制血小板聚集、黏附，減少血栓發生，降低心肌細胞內鈣超載，從而改善心肌收縮功能，減少再灌注后導致的心律失常，起到保護缺血/再灌注心肌損傷的作用[35]。目前調節NOS/NO信號途徑已經成為中藥防治高血壓、動脈粥樣硬化、心肌梗死等重大疾病的關鍵途徑。大部分中藥通過增加eNOS /NO表達或減少iNOS/NO發揮對心血管保護作用[27]。

2.4降低炎癥因子水平 大量研究表明，黃酮類化合物具有抗炎作用。楊東海等[36]研究證實1,6 -二羥基-3,5 -二甲氧基酮對二甲苯所致的小鼠中耳炎癥、醋酸所致的毛細血管通透性增加炎癥反應以及雞蛋清導致的大鼠足部炎癥都有抑制作用。有學者通過分離提純的方法從甘草中得到了甘草黃甙[37]，這是一種具有抗炎活性的黃酮類化合物，目前已經被應用于治療消化道潰瘍。Onwukaeme[38]從植物Baphia nitida iodd中用獲得的黃酮類化合物,對于巴豆油導致的小鼠外耳炎可以起到抑制作用。激素具有很強的抗炎活性，Luo等[39]應用潑尼松與柚皮苷進行對照實驗，結果顯示不同濃度的柚皮苷均能夠阻遏中性粒細胞的增值浸潤。

同樣，柑橘素已被證明可降低炎癥因子水平。柑橘素是丙型肝炎病毒中NS247酶的強力抑制劑，該項發現提示，柑橘素對于治療丙型肝炎的未來值得進行更深一步的研究[40]。也有研究表明，柑橘素能夠顯著降低心腎綜合征大鼠模型中的多種炎癥指標[9]。柑橘素能夠通過抑制中性粒細胞再生和過氧化物酶的活性，抑制炎癥因子產生，減輕肺組織中氧化應激反應的生物標記物，從而達到緩解肺水腫[41]。張天柱等[42]通過脂多糖誘導建立了急性肺損傷模型，脂多糖可以導致炎癥因子和趨化因子的產生增加，這些因子可以導致急性肺損傷和急性呼吸窘迫綜合征[43]。在小鼠腹腔注射不同濃度的柑橘素，檢測支氣管肺泡灌洗液中相關因子發現柑橘素可顯著抑制腫瘤壞死因子α、基質金屬蛋白酶9、轉化生長因子β1和基質金屬蛋白酶1組織抑制劑的水平，從而降低了丙二醛和羥脯氨酸的含量，增加超氧化物歧化酶、HO-1、谷胱甘肽過氧化酶的活性，表明柑橘素可通過抑制炎性因子而有效地減輕急性肺水腫。眾所周知，機體發生缺血/再灌注損傷后，中性粒細胞分泌炎癥因子，包括白細胞介素1、白細胞介素8、白細胞介素17、白細胞介素6、細胞間黏附分子、腫瘤壞死因子α等，它們可以相互作用形成一個炎癥因子網，從而使中性粒細胞黏附、血管內皮細胞通透性增加，進而導致心肌細胞的損傷和凋亡。有研究報道，柑橘素抗心肌缺血/再灌注損傷作用并不是直接作用于心肌細胞凋亡環節，而主要通過抑制機體免疫系統的激活抑制炎癥因子的分泌、降低心肌細胞的損傷[44]。也有研究表明，柑橘素可使某個抗凋亡蛋白高表達進而抑制心肌細胞的凋亡，從而減輕心肌缺血/再灌注后的損傷[45]。

3 結論與展望

近年來，隨著柑橘素藥效學、藥理作用的研究進展，越來越多的柑橘素生物作用被發現，但對其作用的確切機制尚缺乏深入的了解。柑橘素具有明顯的心臟保護作用，可促進缺血/再灌注心臟功能的恢復，減小心肌梗死面積。盡管已知柑橘素心臟保護作用可能與抗自由基、抗炎、促進一氧化氮產生和雌激素作用有關，但其具體機制尚未完全明確。隨著柑橘素心臟保護作用及其機制的不斷深入研究，柑橘素有望應用于臨床心臟疾病的防治，從而造福于人類。

[1] Tsai SJ,Huang CS,Mong MC,et al. Anti-inflammatory and antifibrotic effects of naringenin in diabetic mice[J]. J Agric Food Chem， 2012，60(1)：514-521.

[2] Yang CS,Wang X. Green tea and cancer prevention[J]. Nutr cancer，2010， 62(7): 931-937.

[3] Rao AS,Reddy SG,Babu PP,et al. The antioxidant and antiproliferative activities of methanolic extracts from Njavara rice bran[J]. BMC Complement Altern Med，2010，10：4.

[4] Karuppagounder V，Arumugam S,Thandavarayan RA，et al. Naringenin ameliorates daunorubicin induced nephrotoxicity by mitigating AT1R，ERK1/2-NFkB p65 mediated inflammation[J]. Int Immunopharmacol，2015，28(1)：154-159.

[5] Yoshida H,Watanabe W， Oomagari H，et al. Citrus flavonoid naringenin inhibits TLR2 expression in adipocytes[J]. J Nutr Biochem， 2013，24(7)：1276-1284.

[6] Oh JS，Kim H，Vijayakumar A,et al. Association of Dietary Flavonoid Intake with Prevalence of Type 2 Diabetes Mellitus and Cardiovascular Disease Risk Factors in Korean Women Aged ≥30 Years [J]. J Nutr Sci Vitaminol(Tokyo)，2017，63(1): 51-58.

[7] Ramprasath T，Senthamizharasi M，Vasudevan V，et al. Naringenin confers protection against oxidative stress through upregulation of Nrf2 target genes in cardiomyoblast cells[J]. J Physiol Biochem，2014，70(2)：407-415.

[8] Subburaman S,Ganesan K,Ramachandran M. Protective role of naringenin against doxorubicin-induced cardiotoxicity in a rat model: histopathology and mRNA expression profile studies[J]. J Environ Pathol Toxicol Oncol，2014，33(4)：363-376.

[9] Liu Y,An BS，Gao A. Protective effects of naringenin in cardiorenal syndrome[J]. J Surg Res，2016，203(2)：416-423.

[10] Meng LM,Ma HJ,Guo H，et al. The cardioprotective effect of naringenin against ischemia-reperfusion injury through activation of ATP-sensitive potassium channel in rat[J]. Can J Physiol Pharmacol，2016，94(9)：973-978.

[11] 尤楊，馮倩，夏岳，等.匹伐他汀對大鼠心肌缺血再灌注后氧化應激作用的影響[J].河北醫科大學學報，2015,36(4)：373-376.

[12] 索立達，佟立權.PI3K-Akt信號傳導通路在缺血再灌注損傷中的研究進展[J].河北醫科大學學報，2014，35(2)：237-240.

[13] Matouk AI，Taye A，Heeba GH，et al.Quercetin augments the protective effect of losartan against chronic doxorubicin cardiotoxicity in rats[J]. Environ Toxicol Pharmacol，2013，36(2)：443-500.

[14] Serviddio G，Di Venosa N，Federici A，et al． Brief hypoxia before normoxic reperfusion ( postconditioning) protects the heart against ischemia-reperfusion injury by preventing mitochondria peroxyde production and glutathione depletion[J]. FASEB J，2005，19(3):354-361．

[15] Xu H，Yu X，Qu S，et al. In vive and in vitro cardioprotective effects of panax quinquefolium 20(S)-protopanaxadiol saponins(PQDS),isolated from panax quinquefolium[J]. Pharmazie，2013，68(4)：287-292.

[16] Husain SR,Ciliard J,Cillard P. Hydroxyl Radical Scavenging Activity of Flavonoids[J]. Phytochemistry,1987,26(9):2487-2491.

[17] Treml J， ?mejkal K. Flavonoids as Potent Scavengers of Hydroxyl Radicals[J]. Compr Rev Food Sci Food Saf，2016，15(4)：720-738.

[18] Lecomte S，Lelong M，Bourgine G，et al. Assessment of the potential activity of major dietary compounds as selective estrogen receptor modulators in two distinct cell models for proliferation and differentiation[J]. Toxicol Appl Pharmacol， 2017，325:61-70.

[19] 董海秋，董梅，任法新.雌激素水平對絕經后女性急性心肌梗死發生的影響研究[J].臨床心血管病雜志，2017，33(2)：153-156.

[20] 張曉芳，趙旭，李秀麗，等.不同絕經時期雌激素對女性高血壓患者的心血管保護效應分析[J].中國動脈硬化雜志，2017，25(2)：175-180.

[21] Cho GL,Lee JH,Park HT,et al. Postmenopausal status according to years since menopause as an independent risk factor for the metabolic syndrome[J]. Menopause,2008,15(3):524-529.

[22] 郭長磊，劉應才.雌激素的血管舒張機制研究進展[J].中華高血壓雜志，2008,16(1)：10-12.

[23] 張冬，竇克非.絕經期前女性冠心病發病機制研究進展[J].中國循環雜志，2012,27(5)：397-398.

[24] Chen EJ,Lee WJ,Cho SH，et al. Proliferative effect of flavan-3ols and propelargonidins from rhizomes of Drynaria fortune on MCF-7 and osteoblastic cells[J]. Arch Pharm Res,2003，26(8)：620-630.

[25] 張宇，李建峰，單紅燕，等.中藥調節心肌缺血再灌注損傷的活性成分及作用機制[J].遼寧中醫雜志，2016，43(8)：1709-1713.

[26] 朱科，張軍平，李萌.神經型一氧化氮合酶在冠心病中的研究進展[J].臨床心血管病雜志，2017，33(3)：207-210.

[27] 韓雨薇，張媛媛，賴秀英，等．中藥對一氧化氮合酶/一氧化氮系統調節作用的研究進展[J].中國醫科大學學報，2017，48(1):8-15．

[28] Pozo-Navas B，Stessel H，W?lkart G，et al. Role of myocardial nitric oxide in diabetic ischemia-reperfusion dysfunction: studies in mice with Myocyte-specific overexpression of endothelial nitric-oxide synthase[J]. J Pharmacol Exp Ther，2006，319(2):729-738．

[29] Zhang B， Liu QH， Zhou CJ，et al. Protective effect of eNOS overexpression against ischemia/reperfusion injury in small-for-size liver transplantation[J]. Exp Ther Med，2016，12(5):3181-3188.

[30] Pevni D，Frolkis I，Shapira I，et al. Ischaemia or reperfusion: which is main trigger for changes in nitric oxide mRNA synthases expression[J]. Eur J Clin Invest，2005，35(9):546-550．

[31] Hu A，Jiao X，Gao E，et al. Chronic beta- adrenergic receptor stimula-tion induces cardiac apoptosis and aggravates myocardial ischemia /reperfusion injury by provoking inducible nitric-oxide synthase-mediated nitrative stress[J]. J Pharmacol Exp Ther，2006，318(2):469-475．

[32] Totzeck M，Hendgen-Cotta UB，Rassaf T. Nitrite-Nitric Oxide Signaling and Cardioprotection[J]. Adv Exp Med Biol,2017，982：335-346.

[33] 杜文濤，韓巍，王麗，等.大鼠心肌梗死后血清腦鈉肽、內皮素1和一氧化氮的變化及相關性研究[J].河北醫科大學學報，35(5)：505-508.

[34] F?rstermann U，Xia N，Li H. Roles of Vascular Oxidative Stress and Nitric Oxide in the Pathogenesis of Atherosclerosis[J]. Circ Res，2017，120(4)：713-735．

[35] 湯勇波，黃紅林.雌激素膜受體與內皮型一氧化氮合酶[J].國外醫學內分泌分冊,2004,24(1):63-65.

[36] 楊東梅,許實波.穿心草酮抗炎作用及毒性的初步研究[J].廣東藥學院學報，2001，17(1)：33-35.

[37] Vítor S，Eulogio LM，Sandra GF,et al. Ulex europaeus: from noxious weed to source of valuable isoflavones and flavanones[J]. Ind Crops Prod，2016，90：9-27.

[38] Onwukaeme ND. Anti-inflammatory activities of flavonoids of Baphia nitida Lodd(Leguminosae) on mice and rats[J]. J Ethnopharmacol，1995，46(2)：121-124.

[39] Luo YL，Zhang CC，Li PB，et al. Naringin attenuates enhanced cough，airway hyperresponsiveness and airway inflammation in a guinea pig model of chronic bronchitis induced by cigarette smoke[J]. Int Immunopharmacol，2012，13(3)：301-307．

[40] Lulu SS，Thabitha A，Vino S,et al. Naringenin and quercetin-potential anti-HCV agents for NS2 protease targets[J]. Nat Prod Res,2016，30(4)：464-468.

[41] Fouad AA， Albuali WH，Jresat I. Protective effect of naringenin against lipopolysaccharide-induced acute lung injury in rats[J]. Pharmacology,2016，97(5/6):224-232.

[42] 張天柱，馬春華，樊湘澤.柚皮素對脂多糖誘導小鼠急性肺損傷的保護作用研究[J].中藥藥理與臨床，2013，29(6):29-31．

[43] Dushianthan A,Grocott MP,Postle AD,et al. Acute respiratory distress syndrome and acute lung injury[J]．Postgrad Med J， 2011，87(1031)：612-622.

[44] Ke JY,Banh T,Hsiao YH，et al. Citrus flavonoid naringenin reduces mammary tumor cell viability,adipose mass,and adipose inflammation in obese ovariectomized mice[J]．Mol Nutr Food Res，2017，61(9)：10.

[45] Kumar S,Tiku AB. Biochemical and molecular mechanisms of radioprotective effects of naringenin,a phytochemical from citrus fruits[J]. Agric Food Chem，2016，64(8)：1676-1685.

2017-08-08；

2017-09-19

邯鄲市科學技術研究與發展計劃(1623208065-2)

孟利敏(1978-)，女，河北邯鄲人，冀中能源峰峰集團總醫院副主任醫師，醫學碩士,從事心血管疾病診治研究。

*通訊作者。E-mail:zhyhenryphy@163.com

R542.2

A

1007-3205(2017)12-1470-06

許卓文)