糖尿病與骨健康關系研究進展

安秀麗，鮑曉雪(綜述)，李玉坤，薛 鵬(審校)

(河北醫科大學第三醫院內分泌二科，河北 石家莊 050051)

·綜述·

糖尿病與骨健康關系研究進展

安秀麗，鮑曉雪(綜述)，李玉坤，薛 鵬*(審校)

(河北醫科大學第三醫院內分泌二科，河北 石家莊 050051)

糖尿病；骨疾病，代謝性；綜述文獻

10.3969/j.issn.1007-3205.2017.12.029

骨質疏松癥是一種以骨強度降低和骨折風險增加為特征的骨代謝性疾病。骨密度(bone mineral density，BMD)和骨質量是決定骨強度的重要因素。據估計歐盟27個國家有2 200萬女性和550萬男性患有骨質疏松癥，350萬人為新發脆性骨折患者，其中包括61萬髖部骨折，52萬椎體骨折，56萬前臂骨折，180萬其他部位骨折(如骨盆、肋骨、肱骨、脛骨、腓骨、鎖骨、胸骨、肩胛骨等骨折)[1]。骨質疏松性骨折的發病率和病死率極高。有研究發現，1型糖尿病(type 1 diabetes mellitus，T1DM)和2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)會增加骨質疏松性骨折的發病風險[2]。美國愛華州女性健康研究(Iowa Women′s Health Study)表明，女性T1DM糖尿病患者發生股骨骨折的風險是同齡健康女性的12倍[3]。糖尿病是一組以胰島素分泌缺陷和(或)胰島素作用不足為特征的代謝性疾病。糖尿病所致的慢性高血糖可導致多臟器的長期損害、功能障礙甚至衰竭。糖尿病是全世界范圍內的常見病，全世界有3.82億糖尿病患者，到2035年將會增至5.92億。糖耐量受損人群達3.16億，2035年該數字可能增至4.71億。2013年糖尿病造成的死亡人數達510萬，平均每六秒就有一人死于糖尿病[4]。眾所周知，糖尿病晚期并發癥主要是微血管病變(包括腎病、視網膜病變)、神經病變和大血管病變(如急性冠狀動脈綜合征、間歇性跛行、卒中)。糖尿病微血管病變及骨血流量減少可導致骨量丟失和骨脆性增加，且微血管并發癥出現是糖尿病患者骨量減少的臨界因素。因此，糖尿病合并骨質疏松與糖尿病其他慢性微血管并發癥之間有密切相關性。然而，對于糖尿病會影響骨轉換和骨骼完整性，糖尿病性骨骼疾病也是常常被忽視的糖尿病并發癥之一。現就當前有關糖尿病與骨健康關系的最新研究進展綜述如下。

1 糖尿病和骨密度

有薈萃分析表明，與對照組相比，BMD在T2DM患者中升高，在T1DM患者中降低[5]。Joshi等[6]研究證實，T1DM患者與性別、年齡、體質量指數(body mass index，BMI)相匹配的健康人相比，骨礦物質含量降低10%，腰椎BMD顯著降低；BMI是BMD的重要影響因素，T2DM患者的BMI比T1DM患者的高，T1DM和T2DM患者髖部骨折的風險均增高。GLOW(the Global Longitudinal Study of Osteoporosis in Women)研究證實，隨著骨折部位的不同，骨折風險、身高、體質量與BMI之間的關系也隨之改變，即BMI與腕部骨骼發生率呈線性負相關，BMI與脊柱骨折呈線性正相關，BMI與股骨骨折無顯著相關性[7]。Leidig-Bruckner等[8]研究發現，BMD與BMI呈正相關，與年齡呈負相關，與糖尿病相關參數糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin,HbA1c)、微血管和大血管并發癥無關，T1DM與T2DM患者的骨折發生率相似。在BMD相同的情況下，糖尿病患者的骨骼更脆弱，更易發生骨折。因此，T2DM患者跌倒后骨折的風險較正常人高。糖尿病患者更易跌倒原因為：①周圍神經病變使本體感覺障礙；②糖尿病視網膜病變、黃斑水腫、白內障引起視力障礙；③血糖波動引起適應性調節能力改變；④高血糖、低血糖或體位性低血壓導致頭暈。糖尿病患者髖部骨折的相對危險度為6.9，而根據BMD評估的預期相對危險度僅為1.4，結果可能由于多種因素促成，其中之一是青春期發病的糖尿病患者峰值骨量會降低。一項研究表明，對于T1DM女性患者而言，早期發病者的BMD比青春期后才發病的患者低[9]。一般而言，峰值骨量不可逆轉，易受非酶糖基化影響,骨膠原蛋白中晚期糖基化終產物會導致老齡和糖尿病相關性骨折風險的增加。此外，民族和種族的差異可導致糖基化和HbA1c的水平差異，由此考慮，不同種族之間受膠原蛋白糖基化的影響是否存在差異，這種差異是否能導致相同BMD和血糖水平的情況下某些種族人群更易發生骨折。糖尿病預防項目研究了3 189例糖耐量受損患者，調整影響血糖的因素后，黑人和西班牙裔人群的平均HbA1c水平比相同血糖水平的白人高[10]。這是否會引起不同人群微血管、大血管和骨骼并發癥的風險差異有待在今后的研究中確定。

2 血糖水平與骨健康

血糖控制水平與骨健康有關。高血糖癥可損害成骨細胞功能，成骨細胞的不足是糖尿病性骨質疏松癥形成的基礎。維生素D與骨健康的關系已經得到證實。糖尿病易導致維生素D缺乏[11]。糖尿病腎病患者，維生素D常常無法在腎臟內被激活，無法轉變為具有活性的維生素D，從而致使小腸無法正常吸收鈣元素，且腎臟還會增加鈣、磷元素排泄量，這些會使骨鈣沉著明顯降低[12]。有關妊娠期糖尿病與BMD的相關分析證明，妊娠期糖尿病孕婦骨質疏松的發生率比對照組(正常孕婦)的發生率高，妊娠期糖尿病骨質疏松孕婦的空腹血糖水平比骨量減少孕婦的空腹血糖水平高[13]。這一結果可能與高血糖所致滲透性利尿使尿鈣排出增加有關, 利尿導致血鈣降低, 刺激甲狀旁腺激素分泌, 從而引起溶骨作用增強, 使BMD進一步降低, 出現骨質疏松。一項針對絕經后女性的研究證明，血糖控制不佳與除脊柱外全身骨骼BMD降低、骨形成標志物(骨鈣素)減低有關，而血糖控制不佳時骨吸收標志物(N-端肽)正常[14]。表明非耦合的骨轉換更利于骨吸收。在T2DM患者中有關骨轉換標志物的研究結果相似，表明男性和女性糖尿病患者血糖控制改善后可使骨轉換標志物(骨形成和骨吸收標志物)水平升高，可能機制是胰島素樣生長因子1(insulin like growth factor-1,IGF-1)的水平升高所致。Okazaki[15]研究表明，血糖控制不佳的T2DM患者在改善血糖后骨轉換可明顯降低，即骨鈣素水平增加同時骨吸收標志物的水平降低。因此，血糖控制不佳似乎可以改變骨轉換的狀態，但目前高血糖癥對于骨代謝影響的確切機制仍未可知，需要進一步研究證實。

骨轉換可以受到很多因素的影響。骨作為內分泌器官具有潛在內分泌功能,骨鈣素作為調節激素可影響胰島β細胞分泌胰島素。研究表明，較高的骨鈣素可以改善糖尿病代謝狀態，降低非糖尿病患者的胰島素抵抗，降低糖尿病患者的HbA1c[16]。動物模型實驗表明，注射骨鈣素可以促進胰島素分泌，降低血糖水平，改善糖耐量[17]。因此，糖尿病患者的低骨鈣素水平可能與高血糖本身相關，而與骨形成標志物無關。在這種情況下，血清堿性磷酸酶和1型前膠原末端肽可作為更可靠的骨形成標志物。骨代謝也可能受糖尿病晚期并發癥的影響，如腎衰竭可能損害25(OH)維生素D的1-α羥化。Thalassinos等[18]研究發現，導致糖尿病患者骨量降低的另一個因素是尿鈣排泄的增加，這與甲狀旁腺功能減退有關。該研究包含了59位腎功能正常的T1MD和T2DM患者，分別測定血糖控制不佳組和血糖控制良好組的24 h尿鈣、血甲狀旁腺激素、血鈣水平。2組尿鈣水平均有所提高，改善血糖可使其顯著降低。在血糖控制不佳組，許多T1DM患者比T2DM患者血鈣水平低，且其甲狀旁腺激素水平低于檢測界值。在血糖改善后，T1DM患者尿鈣水平持續升高，而血甲狀旁腺激素和血鈣水平正常。這些結果表明，在血糖控制不佳時，尿鈣排泄增多是甲狀旁腺功能減低的表現之一，在T1DM患者中表現更為明顯，這也是導致糖尿病患者BMD降低的一個因素。

3 抗糖尿病藥物與骨健康

3.1噻唑烷二酮類(thiazolidinediones，TZDs) 除了糖尿病本身對骨代謝的影響外，許多研究報道TZDs對骨健康有不利影響。Bazelier等[19]證明過氧化物酶體增殖物激活受體γ(peroxisome proliferators activated receptor γ，PPAR-γ)激動劑格列酮類(如吡格列酮)與骨折發生率增加和低骨量有關。TZDs是胰島素的增敏劑，用于調節糖尿病患者的糖代謝水平。TZDs是PPAR-γ激動劑，能夠降低脂肪和肌肉的胰島素抵抗，且可在較小程度上調節前脂肪細胞的分化。PPAR-γ在體內隨處可見，包括骨骼。有研究證實，給予小鼠羅格列酮，6個月之后伴隨破骨細胞數量增加、骨量降低35%[20]。另外，在動物和體外模型中觀察到，TZDs使骨髓干細胞譜系向脂肪細胞分化的比例增加，向成骨細胞分化的比例減少，最終導致骨形成減少。幾項應用骨轉換標志物檢測TZDs短期效應的人體試驗證實，TZDs使骨形成降低(減少堿性磷酸酶和1型前膠原氨基端肽)而骨吸收無顯著改變。然而Watanabe等[21]研究表明，在應用羅格列酮治療12個月后這些骨轉換標志物又回到最初基線。因此，試驗觀察到的骨丟失可能是由于高血糖本身對骨的直接作用，而不是TZDs的特殊效應。此外，在Berberoglu等[22]的研究中，羅格列酮降低了血清中總堿性磷酸酶水平，同時也使細胞因子效能降低，這些可能從長期角度逆轉TZDs對骨形成的早期抑制作用。

TZDs對骨代謝影響的機制可能涉及性激素。眾所周知，在性腺功能減退的男性和女性患者中，性激素缺乏與BMD降低有關，進而增加骨量減少癥及骨質疏松癥的患病風險。與中樞性性功能減退癥相比，血清高促性腺激素的原發性性腺功能減退癥的骨流失程度更嚴重，這表明卵泡刺激素卵泡刺激素和黃體生成素以及性類固醇激素對骨丟失起一定作用。血清卵泡刺激素水平的升高與絕經早期骨吸收標志物水平的升高有明顯相關性。性腺機能減退的卵泡刺激素受體敲除小鼠未發生骨流失。然而，就骨形成和骨吸收而言，雌激素和雄激素對骨健康的確切作用依然不清楚。據推測，雌激素調節骨吸收、雄激素和雌激素共同調節骨形成。動物模型實驗和體外試驗均證明，雄激素可刺激多能干細胞分化為肌細胞、造血細胞和成骨細胞，抑制其分化為脂肪細胞。因此，雄激素缺乏常導致脂肪細胞增加，成骨細胞形成減少。有證據表明TZDs阻礙男性的睪丸激素的生產。TZDs使干細胞向脂肪細胞而非成骨細胞的分化比例增加。探討羅格列酮作用效能的健康志愿者研究證明，TZDs可降低睪酮和雙氫睪酮的生成比例。吡格列酮的原型曲格列酮可干擾CYP450酶系統(與類固醇生成相關的一組酶)，增加性激素結合球蛋白水平，從而降低游離睪酮。從這方面來看，TZDs與雄激素/雌激素缺乏對骨代謝的影響是相似的，即減少骨形成。根據以上證據，可以統一假設為，TZDs對骨代謝的不利影響與TZDs引起性激素缺乏有關。證實該假說的初步研究是用雄激素補充劑治療TZDs引起的骨流失。目前還沒有關于TZDs引起骨流失的治療性試驗，上述的初步試驗可以引導人們探討雄激素治療TZDs相關性骨量減少/骨質疏松癥確切作用機制。盡管有關TZDs影響骨代謝、增加骨折風險的證據令人信服，但是上述部分臨床試驗是觀察性試驗，沒有經專門設計評估TZDs對骨折風險本身的影響，且部分試驗僅觀察了TZDs的短期效應卻沒有觀察其長期效應。因此，仍需要設計精密的臨床試驗更好地評估TZDs增加糖尿病患者骨折風險的潛在作用機制。

3.2二甲雙胍和骨代謝 二甲雙胍是最古老的一線口服降糖藥物。二甲雙胍可以改善胰島素抵抗。在成骨細胞的培養研究中發現，二甲雙胍可以逆轉晚期糖基化終產物的不利影響[23]。目前研究已經證明，在卵巢切除小鼠中，二甲雙胍能夠增強成骨細胞分化，抑制破骨細胞分化，預防骨流失，進而增加BMD[24]。在一項研究二甲雙胍和(或)羅格列酮治療2周對骨修復影響的動物模型實驗中，與對照組相比，羅格列酮單一治療可以減少骨再生，減低股骨干骺端骨小梁面積、成骨細胞和骨細胞密度。相反，二甲雙胍單一治療后上述所有參數值均有所提高。二甲雙胍與羅格列酮聯合治療可以預防羅格列酮單獨治療所引起的抗骨形成效應。TZDs相關性骨丟失的部分原因是睪酮和雌二醇水平的降低，而二甲雙胍也可以使多囊卵巢綜合征、先天性腎上腺皮質增生癥、藥源性雄激素增多癥患者的血清雄激素水平降低，不過已經證實二甲雙胍確實能改善BMD。據報道二甲雙胍可以降低血清總睪酮和游離睪酮水平，并增加正常男性循環血中性激素結合球蛋白的濃度。二甲雙胍聯合生活方式調整可以使性腺功能減退的男性代謝綜合征患者血清總睪酮和游離睪酮的濃度增加。一項隨機、雙盲、多中心的Ⅳ期人體試驗招募了688例未使用降糖藥物的男性和女性糖尿病患者，文迪雅(即羅格列酮聯合AVM)組和單獨二甲雙胍組治療18個月后評估血糖控制情況；與單獨二甲雙胍組比較，聯合AVM的文迪雅組血糖控制更優，但是在子研究中發現，AVM在治療80周時會降低髖部、腰椎BMD；不過橈骨遠端1/3、股骨頸和全身骨的BMD 2組差異無統計學意義[25]。仍需進一步研究明確二甲雙胍是否能夠改善人類BMD以及這種保護效應能否使人體免于骨折。

3.3磺脲類、二肽基肽酶4抑制劑和胰升糖素樣多肽1激動劑 目前沒有證據證明磺脲類對骨產生不利影響，事實上磺脲類具有骨保護作用。Kanazawa等[26]研究顯示，日本絕經后糖尿病患者接受磺脲類治療可降低其椎體骨折的發生率，在男性患者中二者無顯著相關性，其他任何藥物與椎體骨折的發生率之間也無顯著相關性。已經證明，二肽基肽酶4抑制劑和胰升糖素樣多肽1受體激動劑可降低糖尿病患者骨折風險。動物模型研究證實，腸促胰素如胰升糖素樣多肽1和抑胃肽能增加BMD和減少晚期糖基化終產物的表達[27]。然而這種對骨骼的有利影響在臨床中是否有意義依然未知。

3.4胰島素與骨代謝 T1DM以胰島素缺乏為特征，可引起BMD降低。T2DM以胰島素抵抗和高胰島素血癥為特征，患者BMD常較高。該現象促使大量體內和體外研究證明胰島素是否為骨代謝合成劑。胰島素骨合成作用的機制可能是通過直接刺激成骨細胞或間接增加Runx2的轉錄。胰島素缺乏與生長激素(growth hormone GH)/IGF-1/IGF結合蛋白3的異常有關，包括GH分泌增加、循環血中IGF-1和IGF結合蛋白3水平降低。這些異常也與糖尿病并發癥如視網膜病變、腎臟病變和神經病變的發生和發展有關。在Kanazawa等[26]研究中，絕經后T2DM患者血中IGF-1水平的降低與椎體骨折相關，該相關性獨立于BMD。提示可以將IGF-1作為評估椎體骨折風險的篩查工具。IGF-1呈劑量依賴性增加血中葡萄糖(糖基化產物)的攝取。Fulzele等[28]證實IGF-1可直接增強糖代謝、增加循環血中胰島素的水平。Sroga等[29]證明骨中IGF-1的水平隨著年齡的增加而逐漸下降，IGF-1水平的逐漸減低使糖基化終末產物水平增加，同時骨基質轉化下降，進而降低了骨骼對骨折的抵抗性。嚙齒類動物模型實驗和細胞系研究已經證實，骨細胞上有胰島素受體，外源性胰島素可刺激成骨細胞，提高包括膠原蛋白、堿性磷酸酶在內的骨形成標志物水平，并促進葡萄糖攝取[30]。觀察性研究發現，以年齡、BMI相匹配的非糖尿病人群為對照組，未使用胰島素的糖尿病女性患者髖部骨折風險增加，接受胰島素治療的糖尿病女性患者上述差異無統計學意義。其他的研究表明，胰島素治療具有減少任何類型的骨折風險的趨勢，但未表現出差異有統計學意義。相反也有其他研究證明胰島素治療會增加骨折風險。這種體外模型、體內模型、人體觀察性研究結論的不一致可能受到糖尿病并發癥如神經病變、視網膜病變、白內障、黃斑水腫、視力下降、本體感覺受損、內耳眩暈和微血管病變的影響，因為這些并發癥會增加跌倒風險。糖尿病患者需要長期持續使用胰島素，這就為上述并發癥的發生提供了充足的時間。此外，與大部分口服降糖藥相比，胰島素更容易引起低血糖，這也會造成更大的跌倒風險。然而，研究數據顯示，強化血糖控制與跌倒或骨折無明顯相關性[31]。骨折的發生率可能受多因素和其他混雜因素的綜合影響，如吸煙、肢體功能降低、脆弱、肌力下降等，而這些因素均需要考慮在內。田琳等[32]研究證明胰島素治療糖尿病骨質疏松癥患者BMD效果明顯，可有效改善BMD。

4 結 論

糖尿病本身即為骨折風險因子之一，認識到這一點很重要。Schwartz等[33]研究表明，加強血糖控制可以降低骨質疏松癥相關性骨折的發生。袁航等[34]研究證實年齡、病程及低BMI是T2DM患者骨質疏松的危險因素，檢測血清25維生素D、堿性磷酸酶、Ⅰ型膠原N-末端肽、Ⅰ型膠原C-末端肽水平在一定程度上有助于判斷個體是否易患骨質疏松。糖尿病治療依賴于早期識別骨折高危患者,避免應用對骨健康影響不利的藥物，制定個體化起始抗骨吸收藥物(如雙膦酸鹽)、合成代謝藥物(如重組甲狀旁腺激素)，適當補充維生素D和鈣補充劑。盡管目前尚未證實完善血糖控制對骨折風險的直接效應，但是完善血糖控制在預防和改善糖尿病并發癥(如神經病變、視網膜病變及跌倒)等方面極其重要。

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2017-08-17；

2017-09-28

河北省自然科學基金(H2016206243)；河北省高等學校自然科學青年拔尖人才項目(BJ2016037)

安秀麗(1972-)，女，河北石家莊人，河北醫科大學第三醫院主管護師，從事臨床護理學研究。

*通訊作者。E-mail：hebmuxuepeng@163.com

R587.1

A

1007-3205(2017)12-1475-06

劉斯靜)