內質網應激與非酒精性脂肪性肝病研究進展

曹潔，姚隆(重慶市江津區中心醫院消化科、重癥醫學科，重慶4060)

內質網應激與非酒精性脂肪性肝病研究進展

曹潔1，姚隆2(重慶市江津區中心醫院消化科1、重癥醫學科2，重慶402260)

非酒精性脂肪性肝病是目前臨床上最為常見的慢性肝病之一，其病因及發病機制相當復雜，至今尚未完全闡明。目前認為，內質網應激與非酒精性脂肪性肝病的發生和進展密切相關。內質網應激是一種生理反應，反映的是細胞對應激進行抵抗的現象，但是，過度的應激能夠損害細胞。本文敘述了內質網應激與胰島素抵抗、脂質代謝紊亂、氧化應激和脂質過氧化、肝細胞凋亡等四部分內容，并提及了炎性反應，主要闡述內質網應激在非酒精性脂肪性肝病發病中的作用。

內質網應激；非酒精性脂肪性肝病；胰島素抵抗；脂質代謝；氧化應激；凋亡

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是一種多病因的復雜性慢性肝臟病變，屬于代謝應激范疇。其發病的原因包括兩方面，一方面是患者體內的胰島素產生抵抗作用；另一方面是遺傳易感性。在代謝綜合征中，NAFLD是一個非常重要的組成部分。肥胖癥以及糖尿病和血脂紊亂等是NAFLD發病的重要危險因素。其疾病譜包括4個階段：單純性脂肪肝(NAFL)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝硬化和隱源性肝硬化。在臨床診斷上，通常通過影像學和組織學分析，如果發現肝細胞脂肪病變，在排除患者沒有遺傳性疾病、沒有服用相關藥物以及不存在攝入大量酒精的情況下，就可以確診[1]。

隨著社會生活水平的提高、生活方式的改變，NAFLD發病率呈逐年上升及低齡化趨勢，然而，NAFLD的病因和發病機制尚未完全明確。經典的NAFLD發病機制是“二次打擊”學說，“第一次打擊”是以胰島素抵抗為中心而導致的肝臟脂肪變，“第二次打擊”則是由于肝內甘油三酯儲存過量而導致的脂質過氧化和氧化應激等[2]。然而，經典的“二次打擊”學說并不能完全解釋由NAFL進展為NASH甚至肝纖維化等更嚴重的階段。因此，國內外學者在“二次打擊”學說的基礎上更加重視“內質網應激(endoplasmic reticulum stress，ER stress)”在NAFLD發生發展中的作用。

在真核細胞中，內質網(endoplasmic reticulum，ER)是一個非常重要的細胞器，其主要與蛋白的加工成熟、鈣離子儲存、脂代謝和細胞的解毒活動有密切聯系，大量存在于肝細胞當中，使肝細胞的正常功能得以發揮。因此，其狀態是否穩定，對于肝細胞來說至關重要。有多種因素能夠導致肝臟發生病變，這些因素首先可能會損害ER，使其無法正常工作，引起內質網應激，其發生的途徑包括未折疊蛋白反應(unfolded protein response，UPR)和非UPR信號通路：

UPR是機體內部的蛋白質，在致病因素的作用下發生錯誤折疊，從而引發內質網應激。UPR信號途徑有3條，分別為激活轉錄因子6(ATF6)、需肌醇酶1/X盒結合蛋白1(IRE1/XBP-1)、RNA激活蛋白激酶的內質網類似激酶/真核細胞翻譯起始因子2α(PERK/eIF-2α)。內質網應激時，UPR通過抑制蛋白合成、促進未折疊蛋白加工成熟和水解錯誤折疊蛋白減輕ER蛋白負荷并促進細胞重建ER穩態[3-5]。非UPR包括細胞核轉錄因子κB(NF-κB)、絲裂原活化蛋白激酶/細胞外信號調節激酶(MEK/ERK)、磷脂酰肌醇-3激酶/蛋白激酶B(PI3K/Akt)和c-Jun氨基末端激酶(JNK)等[6-10]。

內質網應激是一種生理反應，反映的是細胞對應激抵抗的現象。但是，過度的應激能夠損害細胞。國內醫學界近年對內質網應激進行了大量的研究，主要聚焦其在代謝綜合征中的作用[11]，根據大量的研究成果，人們發現其和NAFLD的發生以及轉歸有直接的聯系[12-13]，因此，本文從以下幾個方面闡述內質網應激在NAFLD中的作用：

1 內質網應激與胰島素抵抗(insulin resistance，IR)

IR指的是由于胰島素正常的促進作用減弱，導致人體無法正常吸收和利用葡萄糖，在這種情況下，機體代償功能就會分泌大量的胰島素，造成高胰島素血癥，從而保持患者體內血糖的穩定。越來越多的研究證明，糖尿病是NAFLD發生發展的高危因素，2型糖尿病患者在NAFLD的發展過程，即NASH的形成、肝纖維化和肝細胞癌方面有較高的風險，其肝臟疾病相關的死亡率也很高[14-15]。我國的醫學界也進行了這方面的臨床研究，將NAFLD組和正常組進行對照，發現前者在穩態模式下，胰島素抵抗指數(HOMA-IR)顯著的增加[16]。

當下的醫學界一致認為，IR通過作用于肝細胞，使胞內的脂質大量沉積，從而引發NAFLD。同時，單純性脂肪肝在IR間接作用下，會加快轉變為NASH，甚至形成肝纖維化。所以，正確理解IR的誘發因素以及其基本特征，在臨床治療上非常重要。

大量的臨床實踐提示，內質網應激與IR的發生有重要的關系，尤其是在肝臟、脂肪等外周組織中[17]。胰島素信號通路：首先，胰島素分泌物進入酪氨酸激酶，使其呈現活化狀態，其底物-1(IRS-1)也隨之發生酪氨酸磷酸化作用。國外學者Ozcan等[18]采用毒胡蘿卜素進行誘導的方法對此展開研究，建立肝細胞內質網應激模型。研究結果表明，內質網應激阻礙了胰島素受體的信號通路，因為在這種環境下，JNK依賴性的絲氨酸磷酸化增加，而IRS-1的酪氨酸磷酸化減弱；研究人員采用SP600125抑制JNK信號通路，內質網應激的阻礙作用明顯減弱。以上研究結果說明，內質網應激通過促進IRS-1絲氨酸磷酸化，阻礙胰島素的受體信號通路，使人體葡萄糖的吸收和利用受阻，從而引起IR。這些學者的研究還發現，內質網應激條件下的IR受XBP-1過度表達的抑制，在后者的作用下，胰島素的信號傳導得到改善，已在體內和體外實驗中得到證實[18]。Nakatani團隊的研究證明，肝臟中內質網應激水平，受到ER分子伴侶-氧調節蛋白150(oxygen related protein 150，ORP150)過度表達的抑制，在后者的作用下，胰島素信號有了明顯的增強，IR和糖耐量均有了較大的改善[19]。由以上的研究結果可以得知，在IR的發生過程中，內質網應激是至關重要的因素，其涉及的具體致病機制，目前醫學界還沒有明確的結論。

2 內質網應激與肝臟脂代謝紊亂

目前，醫學界還沒有完全明確NAFLD的發病機制，但其產生和發展的基礎是肝內脂質異常聚集，特別是游離脂肪酸和甘油三酯。雖然部分學者已經證實，這種肝臟脂質代謝紊亂與內質網應激有直接的關系[12-13]，但其涉及的具體機制尚無定論。

國外學者Oyadomari等[20]以過表達DNA損傷誘導基因34(GADD34)的小鼠為研究對象，證實在高脂飲食誘導小鼠發生脂肪性肝病的過程中，PERK/eIF-2α信號通路發揮了促進作用。Mori等[21]學者通過對小鼠體內研究證明，ATF6信號通路能夠減輕肝細胞脂代謝紊亂。此外，用胰島素誘導的C57BL/6小鼠作為研究對象，發現其原代肝細胞中的IRE1/XBP-1通路激活生脂基因SREBP-1c和FAS，進而引起肝細胞脂質代謝紊亂[22]。我們課題組在毒胡蘿卜素誘導的L02和HepG2肝細胞的實驗中證實，細胞內的粗面內質網出現膨脹及脫顆粒，發生內質網應激；同時胞內甘油三酯的含量顯著升高、有明顯的脂滴聚積。毒胡蘿卜素刺激后內質網應激伴侶蛋白GRP78、脂質合成的關鍵基因SREBP-1c及其下游的FAS、ACC的表達升高[23]。上述研究均說明，在肝細胞脂代謝過程中，內質網應激UPR信號通路起到了調控的作用。

通過上述多項研究，在肝臟發生脂肪病變的過程中，內質網應激是主要的因素，其通過干擾作用，導致肝臟的脂質代謝異常。但是，部分研究卻證明，這種作用是相互的，即脂質過度沉積會誘發內質網應激。寧波團隊的細胞實驗結果證實，人肝細胞(L02和HepG2)被飽和脂肪酸軟脂酸鈉誘導12 h，內質網應激標志蛋白GRP78和C/EBP同源蛋白(C/EBP-homologous protein，CHOP)表達開始增加[24]。研究人員對高脂喂養的NASH小鼠進行研究，小鼠體內的UPR被激活，而且UPR參與損害NASH肝細胞[25]。國外有研究人員對11例肥胖人員進行研究，對他們進行了胃旁路手術，對比手術前后的狀況，發現術后體重下降明顯，體內脂肪和肝臟組織中內質網應激蛋白GRP78、XBP-1和磷酸化eIF-2α的表達均有明顯下降，IR改善，糖耐量也有了大幅度的提高。這項研究結果提示，肥胖可以誘發內質網應激，其原因可能是代謝異常[26]。上述研究均表明脂質沉積是內質網應激發生的誘因。所以，脂代謝異常和內質網應激兩者互相作用，在NAFLD的發病與轉歸過程中，都發揮了至關重要的影響。

3 內質網應激與氧化應激

氧化應激是機體產生ROS等活性物質的能力與細胞消除的能力失衡造成的細胞損傷，而肝臟是解毒和抗氧化的主要場所。“二次打擊學說”認為：肝臟在氧化應激的作用下，細胞活躍程度增加，炎性細胞因子大量釋放，引起肝細胞發生炎癥，形成NASH。如果NASH長期存在體內，就會逐漸加重肝臟的炎癥，細胞壞死，最終發展成為脂肪性肝纖維化和肝硬化[2]。ER能夠促進氧化環境的形成，從而使蛋白發生氧化，然后產生折疊。在這個過程中，大量的二硫鍵形成，這些二硫鍵又會產生相應數量的ROS。所以，ER和上述三者有著直接的聯系[27]。氧化應激對內質網應激有著雙重的作用，既誘導其發生，又是促進其損害細胞的活動。通過對軟脂酸鈉誘導的脂變肝細胞的研究，發現胞漿中氧化反應產物(丙二醛和氧化型谷胱甘肽)含量增多，在細胞的上清液中，轉氨酶含量也在上升，可見較多細胞凋亡，并且GRP78和CHOP表達增加。研究人員使用抗氧化劑對谷胱甘肽的活動進行干預，抑制了GRP78和CHOP表達，轉氨酶和丙二醛的含量較前均有降低。以上研究結果顯示，氧化應激可能通過內質網應激介入脂毒性，損害肝細胞[24]。

內質網應激如果長期存在機體內，會促進ER腔儲存的鈣離子向外滲透，損害線粒體，誘發氧化應激，激活NF-κB信號通路，細胞凋亡，引起肝臟發生炎癥反應。國外的一項研究證明，內質網應激在反應過程中，PERK/Nrf2通路被激活，沉默PERK或Nrf2基因后，還原型谷胱甘肽水平下降，ROS水平明顯增加，細胞凋亡數量增多，說明細胞在氧化應激的狀態下，對內質網應激誘導的病理反應的敏感性提高，PERK/Nrf2通路在其中起到了調控氧化的作用[28-29]。最近的研究顯示，在內質網應激信號通路中，對抗氧化進行調控的還有IRE1/XBP-1途徑[30]。當下，醫學界并無明確的研究結論，但上述研究證明氧化應激既是內質網應激發生的誘發因素，又是內質網應激導致細胞損害的重要環節。

4 內質網應激與細胞凋亡

長期以來，醫學界對細胞凋亡展開了大量的研究，這些研究都指向一個事實，即肝細胞凋亡推動著NASH的發生和發展。將NASH組大鼠和正常組進行比較，發現前者的肝細胞凋亡數量明顯高于后者，凋亡相關蛋白表達發生改變[31]。在體內實驗的研究中發現，NASH患者肝組織中細胞凋亡率明顯高于正常對照組，并且肝細胞凋亡率隨著病理組織學的嚴重程度而增加[32]。所以，在NASH的發生和進展過程中，凋亡是一個重要特征，其發生機制并不明確。

最近的研究發現除死亡受體活化和線粒體損傷之外的新的細胞凋亡信號傳導通路，即強烈持久的內質網應激會引發細胞凋亡[4]，同時也有研究證明，內質網應激能夠造成NASH肝細胞損害。對高脂喂養NASH小鼠的研究顯示，UPR被激活，并且引起NASH肝細胞凋亡[24]。研究人員通過對NASH患者的肝臟組織檢測，發現UPR分子被激活，并且肝細胞凋亡增加[33]。我們的研究小組通過對L02和HepG2細胞的研究證實，飽和脂肪酸作用肝細胞12 h、24 h、48 h，GRP78、磷酸化PERK、ATF4和CHOP蛋白的表達呈時間依賴性增加，并且肝細胞大量凋亡。這說明，UPR信號通路PERK/ATF4/CHOP被激活，阻斷該通路可以部分抑制肝細胞凋亡[34]。上述實驗結果表明，內質網應激UPR與NASH發生過程中肝細胞凋亡密切相關。

醫學界在涉及內質網應激領域時，主要集中在UPR方面，較少研究非UPR，后者逐漸引起當下學者的關注[7]。國外學者以肝癌細胞株Huh7和Hep3B為研究對象，飽和脂肪酸作用后內質網應激蛋白明顯上調，GSK-3被激活，敲除GSK-3基因，內質網應激蛋白表達無變化，脂肪變性肝細胞凋亡明顯下降，表明在飽和脂肪酸誘導的肝細胞脂毒性凋亡中，GSK-3是重要的信號途徑[9]。我們課題組在體外實驗中初步證實PI3K/Akt通路可能參與了飽和脂肪酸誘導脂變肝細胞中內質網應激UPR和非UPR信號途徑的調控，抑制PI3K/Akt可能通過促進CHOP和Bax蛋白的表達從而促進飽和脂肪酸對肝細胞的脂毒性、促進肝細胞凋亡[35]。目前有關非UPR與NASH肝細胞凋亡的報道較少，缺乏體內和動物實驗的研究，但現有的研究結果初步表明NASH肝細胞凋亡受到非UPR信號途徑的作用。

除此之外，在NAFLD的發生、發展過程中，炎性反應不但是NASH的一個重要特征，而且是一個重要的推動因素，促進肝纖維化的發展進程。內質網應激能夠通過多個途徑誘發炎性反應，并且作用廣泛，通過直接或間接的作用，損害肝細胞，造成肝纖維化發生[36-37]。所以，在NAFLD發病過程中，內質網應激相關炎性反應也是一項重要機制。

綜上所述，NAFLD的發病機制十分復雜，內質網應激在NAFLD的進展中起到了非常重要的作用，對肝細胞胰島素抵抗、脂質代謝、氧化應激和肝胞凋亡發揮著重要的影響。隨著NAFLD病程的發展，也激活了內質網應激，加劇了疾病的進程。但是目前對NAFLD發病機制中，關于內質網應激的研究，主要包括兩部分，一是體外實驗，二是動物實驗。盡管有極少的體內實驗，但沒有足夠的實驗證據。因此，研究結果并沒有足夠的說服力，無法作為NAFLD發病機制的定論；同時，在內質網應激的初始階段，進行有效的干預治療，能夠保持ER狀態的穩定。如果長期存在，應激程度加劇，就會導致患者出現多種病理性反應。因此，我們應該關注干預的環節，對各種調控因素進行深入的分析。但是，截至目前，人們仍然還沒有完全掌握內質網應激信號通路的各個環節，對這些問題進行探索，能夠從整體上剖析內質網應激信號通路的生理學功能，給出不同病理時期的干預方案，能夠對NAFLD的發病機制進行更加深入的闡述，對NAFLD患者進行更加準確的診斷，找到更加有效的治療方法。

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Progress in research of endoplasmic reticulum stress and nonalcoholic fatty liver disease.

CAO Jie1,YAO Long2, Department of Gastroenterology1,Department of Intensive-Care Medicine2,Chongqing Jiangjin District Central Hospital of Chongqing,Jiang jin,Chongqing,402260,CHINA

In clinic,nonalcoholic fatty liver disease(NAFLD)is one of the most common liver disease.However,the pathogenesis of NAFLD is considerably complicated and is still poorly understood to date.The current studies suggest that endoplasmic reticulum stress is closely associated with the development and occurrence of NAFLD.Endoplasmic reticulum stress is not only the physiological responses of cell to resist stress,but also an important mechanism of cell injury caused by stress.Here in,we discuss endoplasmic reticulum stress and the effects on insulin sensitivity,lipid metabolism,oxidative stress,lipid peroxidation,apoptosis and inflammation,and investigate the role of endoplasmic reticulum stress in the pathogenesis of NAFLD.

Endoplasmic reticulum stress;Nonalcoholic fatty liver disease;Insulin resistance;Lipid metabolism;Oxidative stress;Apoptosis

R575.5

A

1003—6350（2017）14—2341—04

10.3969/j.issn.1003-6350.2017.14.032

2017-01-05)

重慶市衛生局重點課題(編號：2012-1-033)

曹潔。E-mail：840331cj@163.com