原發性高血壓患者頸動脈粥樣硬化與中性粒細胞/淋巴細胞比值和血清總膽紅素水平的關系

劉東鳳 劉昌松 蘇 雙 馮 騫 林捷琪 吳賽珠

(南方醫科大學南方醫院，廣東 廣州 510515)

·心、腦血管及代謝性疾病·

原發性高血壓患者頸動脈粥樣硬化與中性粒細胞/淋巴細胞比值和血清總膽紅素水平的關系

劉東鳳 劉昌松 蘇 雙 馮 騫 林捷琪 吳賽珠

(南方醫科大學南方醫院，廣東 廣州 510515)

目的 探討原發性高血壓(EH)患者頸動脈粥樣硬化與中性粒細胞/淋巴細胞比值(NLR)和血清總膽紅素(STB)水平之間的關系。方法 EH患者571例，根據頸動脈超聲結果，按頸動脈粥樣硬化不同分為內膜光滑組(95例)、內膜增厚組(118例)、散在斑塊組(177例)、多發斑塊組(79例)、狹窄斑塊組(102例)，同時檢測五組患者的血常規(計算NLR)和STB水平，并進行統計學分析。結果 單因素分析顯示，各組年齡、性別、體重指數(BMI)、糖尿病(DM)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、NLR、STB、血紅蛋白(HGB)、總膽固醇(TC)和低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)比較均有統計學差異(P<0.05)。多分類Logistic回歸分析顯示，年齡、BMI、LDL-C、NLR和STB為EH患者頸動脈粥樣硬化的獨立危險因素。結論 EH患者頸動脈粥樣硬化與NLR和STB水平關系密切。

原發性高血壓(EH)；頸動脈粥樣硬化；中性粒細胞/淋巴細胞比值(NLR)；血清總膽紅素(STB)

原發性高血壓(EH)是引起心腦血管疾病的主要危險因素之一。EH患者存在明確的血管壁炎癥反應，炎癥與高血壓互相影響、互為因果〔1〕。EH和炎癥反應可導致動脈粥樣硬化的形成〔2〕。國內外多項研究證實中性粒細胞/淋巴細胞比值(NLR)與冠心病、糖尿病、缺血性腦卒中、慢性腎臟病等多種疾病的病情發展及預后相關〔3～7〕，但NLR與EH患者頸動脈粥樣硬化之間關系的研究較少。膽紅素在人體內具有很強的抗氧化作用，能抑制氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)的生成，從而防止動脈粥樣硬化〔8〕。頸動脈位置表淺，應用高頻超聲檢測分辨率高、清晰度好，容易獲得高質量聲像圖，且便于觀察、重復性強，是一種早期反映動脈粥樣硬化的無創性指標。本文探討NLR與總膽紅素(STB)在動脈粥樣硬化發生、發展過程中的作用。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2014年10月至2015年9月我院心血管內科住院的EH患者571例，男297例(52%)，女274例(48%)；年齡22～95歲，平均(59.10±11.87)歲；體重指數(BMI)16.56～37.65 kg/m2，平均(24.87±3.74)kg/m2；糖尿病(DM)143例(25%)；吸煙148例(25.9%)。入選標準：根據《中國高血壓防治指南(2005修訂版)》，收縮壓(SBP)≥140 mmHg或(和)舒張壓(DBP)≥90 mmHg。排除標準：繼發性高血壓、原發性心肌病、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、心臟瓣膜病變、動脈炎、高血壓嚴重并發癥(如肝、腎、心功能不全及腦卒中)、肝膽疾病、血液系統疾病、風濕免疫系統疾病或其他慢性消耗性疾病。

1.2 血液指標測定 所有患者空腹抽取肘靜脈血，檢測血常規(計算NLR)；測定血脂四項、血尿酸(SUA)、血肌酐(SCr)、糖化血紅蛋白(HbA1c)等指標。

1.3 頸動脈超聲檢查 由有資質的技師檢查，探頭頻率5～10 MHz?；颊呷∑脚P頭仰位，從頸動脈起始部開始對頸總動脈全段及頸內外動脈起始段進行縱向及橫切面掃查，并分析頻譜特征。觀察指標：內膜中層厚度(IMT)，雙側頸總動脈遠端2 cm、分叉處、頸內外動脈近端1 cm處等部位，測量3個心動周期，取平均值為頸動脈IMT值。參考標準：IMT<0.8 mm，內膜光滑完整者為正常；IMT 0.8～1.0 mm，為增厚；IMT 1.0～1.2 mm，為粥樣斑塊形成。頸動脈粥樣硬化程度的分組標準：頸動脈IMT 1.0 mm，但<1.2 mm為增厚；IMT>1.2 mm，但未見管腔狹窄，為內膜斑塊形成；管腔狹窄程度>30%為管腔狹窄。

1.4 統計學方法 應用SPSS18.0軟件，計量資料采用單因素方差分析，方差齊性時采用LSD法，方差不齊時采用DunnettT3法；計數資料采用χ2檢驗；采用多分類Logistic回歸分析頸動脈粥樣硬化的危險因素。

2 結 果

2.1 一般臨床資料比較 見表1。

2.2 各組血常規及生化指標比較 見表2。

2.3 多分類Logistic回歸分析 將單因素分析有統計學意義的變量〔年齡、性別、BMI、DM、HbA1c、NLR、STB、血紅蛋白(HGB)〕、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)納入回歸模型，年齡、BMI、NLR、STB、TC最終進入回歸模型，年齡、BMI、NLR、TC是EH患者頸動脈粥樣硬化形成的獨立危險因素，STB是其保護性因素。見表3～表6。

表1 各組一般臨床資料比較±s)

表2 各組血常規及生化指標比較±s)

WBC:白細胞;NEU:中性粒細胞絕對值;LYM:淋巴細胞絕對值;MNC:單核細胞絕對值;RBC:紅細胞;RCDW:紅細胞體積分布寬度;PLT:血小板;MPV:平均血小板體積;PDW:血小板體積分布寬度;TG:甘油三酯

表3 內膜增厚組多分類Logistic回歸分析

表4 散在斑塊組多分類Logistic回歸分析

表5 多發斑塊組多分類Logistic回歸分析

表6 狹窄斑塊組多分類Logistic回歸分析

內膜光滑組為參照組

3 討 論

EH是內膜損傷及動脈粥樣硬化的啟動因素之一，能加速動脈粥樣硬化的進展和增加心血管事件。頸動脈IMT增加是動脈粥樣硬化的早期表現〔9〕。研究顯示，頸動脈IMT增厚先于斑塊形成，頸動脈斑塊是包括冠狀動脈在內的全身動脈粥樣硬化及進展的標志〔10〕。頸動脈作為連接心腦2個重要臟器的通道，其病變的出現往往早于冠脈粥樣硬化，與冠脈粥樣硬化有相同的機制，可作為觀察全身動脈硬化病變的窗口。動脈粥樣硬化的機制較復雜，有多種因素參與。炎癥反應和氧化應激是動脈粥樣硬化形成最重要的病理生理機制，發生于粥樣斑塊形成的開始、進展和破潰的全過程〔11〕。傳統炎性標記物，如C反應蛋白、白細胞介素-6，腫瘤壞死因子等，可以用來預測頸動脈粥樣硬化，但其中白細胞介素-6、腫瘤壞死因子等炎性指標難以常規檢測到〔12，13〕。NLR作為新的炎性標志物，與許多疾病的診斷及預后相關。最近一項涉及112 766例患者的薈萃分析表明，NLR是房顫的重要預測因子〔14〕。膽紅素是一種有效的內源性抗氧化劑，被稱為活性氧自由基的清道夫，且能防止低密度脂蛋白被氧化和減少ox-LDL在動脈粥樣硬化過程中的吸收〔8，15，16〕。有研究證實，中性粒細胞及淋巴細胞均參與了高血壓及動脈粥樣硬化的病理生理過程〔17，18〕。中性粒細胞可通過釋放多種炎癥介質從而參與損傷內皮細胞，影響血管通透性及自我調節功能。中性粒細胞反映亞臨床炎癥階段，通過增強促氧化劑和凝血因子的釋放，從而導致血管內皮損傷和血小板聚〔19〕。相反，如果淋巴細胞減少，則反映了生理壓力或更糟糕的健康〔20〕。因此，NLR是兩個重要而又相反的免疫途徑(炎癥和應激反應)平衡的結果。外周血白細胞計數、白細胞各種亞型絕對值容易受多種因素影響，而NLR更加趨于穩定，受分析前因素(如炎癥、應激等)影響相對較少，更具預測價值。本研究發現，頸動脈粥樣硬化越嚴重，患者NLR明顯增高，多因素分析也證實了此結果，NLR是EH患者頸動脈粥樣硬化的獨立危險因素，提示外周血細胞介導的炎癥反應在動脈內膜增厚中起重要作用。膽紅素一直被認為是對人體有害而無益的代謝產物，與心血管疾病的關系研究甚多〔21〕。也有研究證實，肝硬化患者與健康人群動脈粥樣硬化無異，主要是肝硬化患者血壓偏低和膽紅素水平高發揮了重要作用〔22〕。本研究顯示，頸動脈粥樣硬化程度與STB水平存在負相關，STB是頸動脈粥樣硬化的保護性因素。低水平膽紅素促進動脈粥樣硬化發生可能機制：膽紅素水平降低，ox-LDL生成增加，后者可破壞內皮的完整性，單核細胞在內皮下大量吞噬ox-LDL，形成泡沫細胞；同時ox-LDL可作為抗原引發自身免疫，加重血管炎性損傷，加重動脈粥樣硬化。其次，膽紅素是血紅素經血紅素氧化酶分解代謝的產物，生理狀態下膽紅素升高即伴隨著血紅素氧化酶活性的升高。而血紅素氧化酶能抑制炎癥反應、氧化應激和細胞凋亡，加強自噬作用，發揮抗動脈粥樣硬化的作用〔23〕。

綜上所述，EH患者頸動脈粥樣硬化的病因不僅包括傳統的動脈粥樣硬化危險因素(如年齡、BMI、DM、LDL-C等)〔24〕，而且也存在NLR、低STB水平等非傳統因素。因此，加大年老患者頸動脈篩查力度，控制BMI對于早期發現頸動脈內膜增厚甚至降低頸動脈內膜增厚的發生率均具有重要的臨床意義。而常規檢測STB水平及血常規(計算NLR)，對于未行頸動脈超聲檢查的患者評估頸動脈情況有著重要意義。

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〔2017-01-11修回〕

(編輯 李相軍)

Relationship between serum total bilirubin level and neutrophil/lymphocyte ratio and carotid atherosclerosis in patients with essential hypertension

LIU Dong-Feng，LIU Chang-Song，SU Shuang，etal.

Nanfang Medical University，Nanfang Hospital，Guangzhou 510515，Guangdong，China

Objective To study the relationship between serum total bilirubin(STB) level and neutrophil/lymphocyte ratio(NLR) and carotid atherosclerosis in patients with essential hypertension (EH).Methods Five hundred and seventy-one patients with EH detected by carotid ultrasonography were divided into smooth intima(n=95),thickened intima(n=118),a few plaques(n=177),multiple atherosclerosis plaques(n=79)and stenotic plaques(n=102)groups.Their blood routine and STB levels were detected and NLR were calculated.Results The ratio of diabetes, males, age, BMI, NLR , STB, TC, LDL-C, HbA1c and HGB of patients in the five groups had significant differences (P=0.011，0.018，0.000，0.001，0.005，0.005，0.003，0.004，0.015，0.000，respectively). Multinomial logistic regression analysis showed that age, BMI, LDL-C, NLR and STB were the independent risk factors of carotid atherosclerosis with EH.Conclusions STB level and NLR are correlated with carotid atherosclerosis in patients with EH.

EH;Carotid atherosclerosis;NLR;STB

國家“973”項目子課題(2007CB507404)；廣東省科技計劃項目(2010B031500013)

吳賽珠(1962-)，女，主任醫師，教授，博士生導師，主要從事心血管衰老機制與干預的基礎研究。

劉東鳳(1989-)，女，在讀碩士，主要從事心血管疾病的治療研究。

R543.4

A

1005-9202(2017)03-0578-04；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.03.023