有機磷農藥對大鼠糖尿病前效應影響的Meta分析

謝鳳洋 王 元 侯寶蓮 孟繁竹 張林林 任淑萍

(吉林大學公共衛生學院勞動衛生與環境衛生教研室，吉林 長春 130021)

有機磷農藥對大鼠糖尿病前效應影響的Meta分析

謝鳳洋 王 元 侯寶蓮 孟繁竹 張林林 任淑萍

(吉林大學公共衛生學院勞動衛生與環境衛生教研室，吉林 長春 130021)

目的 評價有機磷農藥對大鼠糖尿病前效應的影響。方法 檢索PubMed、Medline、Embase、維基、中國期刊全文數據庫，收集1995年1月至2016年1月有機磷農藥影響大鼠糖代謝的相關隨機對照研究，并手動復檢相關文獻中的參考文獻，用RevMan5.3軟件進行Meta分析。結果 共納入16篇文獻，有機磷農藥組空腹血糖水平〔標準化均數差(SMD)=4.59，95%CI(2.93～6.25)，P<0.000 01〕、中劑量組血空腹胰島素水平〔SMD=5.50，95%CI(1.27～9.73)，P=0.01〕、胰島素抵抗指數〔SMD=1.02，95%CI(0.33～1.70)，P=0.004〕均高于對照組；有機磷農藥組乙酰膽堿酯酶活性〔SMD=-7.35，95%CI(-10.73～-3.97)，P<0.000 1〕、谷胱甘肽含量〔SMD=3.64，95%CI(-6.85～-0.42)，P=0.03〕、高劑量組血空腹胰島素水平〔SMD=-7.90，95%CI(-11.92～-3.88)，P=0.000 1〕均低于對照組。結論 有機磷農藥可升高大鼠空腹血糖水平和胰島素抵抗指數，降低乙酰膽堿酯酶活性和谷胱甘肽含量，可誘導胰島素抵抗。

有機磷農藥；血糖；胰島素抵抗；Meta分析

流行病學研究發現，有機磷農藥暴露是糖尿病的危險因素，能夠增加糖尿病的患病率和病死率〔1〕。糖尿病是全世界嚴重的公共衛生問題，據估計其影響全世界3.5億人的健康〔2〕。實驗性研究發現有機磷農藥暴露可能導致糖尿病前效應，如血糖升高、胰島素抵抗、氧化應激等，但不確定能否導致糖尿病〔3〕。一些研究表明有機磷農藥能引起胰島素抵抗和高糖血癥〔4〕，而也有研究表明有機磷農藥不能改變血糖水平，也不能導致糖尿病〔5〕。本文就有機磷農藥對大鼠糖尿病前效應的影響作用進行Meta分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料 納入標準：①Wistar或SD大鼠，體重約200 g；②采用隨機對照實驗研究，至少包括有機磷農藥組和對照組，無論是否采用盲法；③干預措施：實驗組給予有機磷農藥暴露，對照組給予磷酸鹽緩沖液(PBS)、蒸餾水、生理鹽水等。應詳細說明有機磷農藥的具體類型、給藥劑量、給藥途徑、作用時間，每組大鼠的數量，對照組的作用方式；④統計方法正確，數據完整，有綜合統計指標，有可以換算成標準化均數差(SMD)及95%CI的基礎數據；⑤兩組大鼠的體重、年齡相似。排除標準：①原始文獻實驗設計不嚴謹；②實驗統計方法不當；③樣本資料交待不清；④同一研究者重復研究結果；⑤缺少原始數據。

1.2 觀察指標 空腹血糖(FBG)，空腹血胰島素(FINs)，胰島素抵抗指數(HOMA-IR)，乙酰膽堿酯酶(AChE)活性，谷胱甘肽(GSH)含量。

1.3 文獻檢索及資料來源 在外文數據庫PubMed、Medline、Embase上以“pesticide”、“Diabetes mellitus”、“Blood glucose”、“Ops”、“Hyperglycaemia”、“Rat”為關鍵詞進行檢索；在中文數據庫維基、中國期刊全文數據庫上以“有機磷農藥”、“糖尿病”、“血糖”、“高血糖”、“胰島素抵抗”、“大鼠”為關鍵詞進行檢索。檢索時間為1995年1月至2016年1月，并手動復檢相關文獻中的參考文獻。

1.4 質量控制 由兩名研究者按照國際公用的Jadad評分標準，并參照Peters等〔6〕設計的動物實驗的系統評價標準，對納入研究文獻的進行質量評分。包括以下內容：①隨機化方法：恰當(2分)、不清楚(1分)、不恰當(0分)；②盲法：恰當(2分)、不詳(1分)、非盲法(0分)；③失訪與退出：描述(1分)、未描述(0分)?？偡?～3分為低質量，4～7分為高質量。

1.5 統計學方法 應用Review Manager 5.3軟件進行χ2檢驗，采用固定效應模型進行Meta分析。

2 結 果

2.1 文獻檢索結果及文獻特征 共得到文獻684篇，除去重復文獻，經閱讀題目和摘要，排除沒有研究數據的綜述和敘述性文章，閱讀全文剔除沒有相關血糖數據的文獻，排除實驗設計方案不合理的文獻，最終納入16篇〔5，7～21〕，Jadad評分均為4分以上，見表1。

2.2 有機磷農藥對大鼠空腹血糖的影響 FBG指標共納入文獻共15篇，研究間存在異質性(P<0.1)，采用隨機效應模型。按照實驗組有機磷農藥作用時間長短進行亞組分析，急性毒性：24 h以內；亞慢性毒性：24 h～6個月。亞慢性和急性有機磷農藥組大鼠FBG〔SMD=2.37，95%CI(1.02，3.73)，P=0.006〕、〔SMD=20.44，95%CI(12.34，28.53)，P<0.000 01〕均顯著高于對照組，見圖1。

2.3 有機磷農藥對AChE、FINs、HOMA-IR的影響 AChE指標納入7篇文獻見圖2；GSH指標納入4篇，見圖3；FINs指標納入5篇，見圖4，HOMA-IR納入3篇，圖5。AChE、GSH、FINs、HOMA-IR納入文獻的研究間均存在異質性(P<0.1)，采用隨機效應模型。有機磷農藥組GSH〔SMD=-3.64，95%CI(-6.85，-0.42)，P=0.03〕低于對照組，HOMA-IR〔SMD=1.02，95%CI(0.33，1.70)，P=0.004〕顯著高于對照組。對AChE、FINs進行亞組分析，亞慢性、急性有機磷農藥組AChE活性〔SMD=-5.77，95%CI(-9.18，-2.37)，P=0.000 9〕、〔SMD=-12.03，95%CI(-15.24，-8.82)，P=0.009〕均顯著低于對照組；中劑量有機磷農藥組FINS〔SMD=5.50，95%CI(1.27，9.73)，P=0.01〕高于對照組，高劑量有機磷農藥組FINS〔SMD=-7.90，95%CI(-11.92，-3.88)，P=0.000 1〕顯著低于對照組。

表1 納入文獻的一般特征

GPX：谷胱甘肽過氧化物酶；OGTT：口服葡萄糖耐量

圖1 有機磷農藥對FBG水平影響的森林圖(mmol/L)

圖2 有機磷農藥對AChE活性影響的森林圖(nmol·min-1·mg-1)

圖3 有機磷農藥對GSH含量影響的森林圖(U/mg)

圖4 有機磷農藥對FINs水平影響的森林圖(μU/ml)

圖5 有機磷農藥對HOMA-IR影響的森林圖

3 討 論

目前，國內有機磷農藥種類眾多，已證實導致血糖紊亂的只有少數幾種，因此關于有機磷農藥對機體血糖及糖尿病的研究應當加強〔22〕。本次Meta分析結果提示，有機磷農藥可使大鼠FBG、HOMA-IR升高，AchE活性、GSH含量降低，中劑量有機磷農藥組大鼠FINS水平升高，高劑量有機磷農藥組反而降低，可誘導胰島素抵抗。

實驗研究表明有機磷農藥暴露能干擾哺乳動物機體正常糖代謝，導致高糖血癥，急性有機磷中毒患者可出現短暫尿糖升高并伴有高血糖，機制可能與氧化應激有關〔23〕。流行病研究表明有機磷暴露下農民體內氧化應激水平顯著高于正常人〔24〕，通過炎癥反應造成胰腺的損傷，干擾胰島素的合成與分泌。Lasram等〔25〕研究表明有機磷農藥可引起氧化應激指標改變〔丙二醛(MDA)、活性氧(ROS)升高，GSH、GPX降低〕，可導致高糖血癥。本次Meta分析得出有機磷農藥能使大鼠的FPG水平升高，GSH含量降低，這與Lasram等〔25〕研究結果基本相符。有動物實驗研究表明有機磷農藥能引起胰島素抵抗，具體機制可能與胰島β細胞功能紊亂和胰島素敏感性降低有關〔23〕。Panahi等〔26〕研究表明有機磷農藥可抑制AchE的活性，過多FINS釋放導致胰島素敏感性降低。本次Meta分析結果表明有機磷農藥能降低AchE活性，升高FINS的水平和HOMA-IR，這與Panahi等〔26〕研究相符。推測由于血糖增加，中劑量有機磷農藥組胰島素產生代償性增加，而高劑量組胰島素產生卻減少，這可能與胰島β細胞損傷有關。

1 Schreinemachers DM.Mortality from ischemic heart disease and diabetes mellitus (type2) in four US wheat-producing states:ahypothesis-generating study〔J〕.Environ Health Perspect,2006;114(2):186-93.

2 Cnop M,Foufelle F,Velloso LA.Endoplasmic reticulum stress,obesity and diabetes〔J〕.Trends Mol Med,2012;18(1):59-68.

3 李建會.有機磷農藥氧樂果誘導機體糖尿病前效應的研究及機制探討〔D〕.長春:吉林大學,2013.

4 Raafat N,Abass MA,Salem HM.Malathion exposure and insulin resistance among a group of farmers in Al-Sharkia governorate〔J〕.Clin Biochem,2012;45(18):1591-5.

5 Nurulain SM,Petroianu G,Shafiullah M,etal.Sub-chronic exposure to paraoxon neither induces nor exacerbates diabetes mellitus in Wistar rat〔J〕.J Appl Toxicol,2013;33(10):1036-43.

6 Peters JL,Sutton AJ,Jones DR,etal.A systematic review of systematic reviews and meta-analyses of animal experiments with guidelines for reporting〔J〕.J Environ Sci Health B,2016;41(7):1245-58.

7 Zhang Y,Ren M,Li J,etal.Does omethoate have the potential to cause insulin resistance〔J〕?Environ Toxicol Pharmacol,2014;37(1):284-90.

8 Mostafalou S,Eghbal MA,Nili-Ahmadabadi A,etal.Biochemical evidence on the potential role of organophosphates in hepatic glucose metabolism toward insulin resistance through inflammatory signaling and free radical pathways〔J〕.Toxicol Ind Health,2012;28(9):840-51.

9 Lim S,Ahn SY,Song IC,etal.Chronic exposure to the herbicide,atrazine,causes mitochondrial dysfunction and insulin resistance〔J〕.PLoS One,2009;4(4):e5186.

10 Lasram MM,Annabi AB,El EN,etal.Metabolic disorders of acute exposure to malathion in adult Wistar rats〔J〕.J Hazard Mater,2009;163(2-3):1052-5.

11 Lasram MM,Dhouib IB,Bouzid K,etal.Association of inflammatory response and oxidative injury in the pathogenesis of liver steatosis and insulin resistance following subchronic exposure to malathion in rats〔J〕.Environ Toxicol Pharmacol,2014;38(2):542-53.

12 Rezg R,Mornagui B,El-Arbi M,etal.Effect of subchronic exposure to malathion on glycogen phosphorylase and hexokinase activities in rat liver using native PAGE〔J〕.Toxicology，2006；223(1-2):9-14.

13 Pournourmohammadi S,Farzami B,Ostad SN,etal.Effects of malathion subchronic exposure on rat skeletal muscle glucose metabolism〔J〕.Environ Toxicol Pharmacol,2005;19(1):191-6.

14 Joshi AK,Rajini PS.Reversible hyperglycemia in rats following acute exposure to acephate,an organophosphorus insecticide:role of gluconeogenesis〔J〕.Toxicology,2009;257(1-2):40-5.

15 Joshi AK,Rajini PS.Hyperglycemic and stressogenic effects of monocrotophos in rats:evidence for the involvement of acetylcholinesterase inhibition〔J〕.Exp Toxicol Pathol,2012;64(1-2):115-20.

16 Begum K,Rajini PS.Augmentation of hepatic and renal oxidative stress and disrupted glucose homeostasis by monocrotophos in streptozotocin-induced diabetic rats〔J〕.Chem Biol Interact,2011;193(3):240-5.

17 Kamath V,Rajini PS.Altered glucose homeostasis and oxidative impairment in pancreas of rats subjected to dimethoate intoxication〔J〕.Toxicology,2007;231(2-3):137-46.

18 Pakzad M,Fouladdel S,Nili-Ahmadabadi A,etal.Sublethal exposures of diazinon alters glucose homostasis in Wistar rats:biochemical and molecular evidences of oxidative stress in adipose tissues〔J〕.Pestic Biochem Physiol,2013;105(1):57-61.

19 Acker CI,Nogueira CW.Diphenyl diselenide protects against metabolic disorders induced by acephate acute exposure in rats〔J〕.Environ Toxicol,2014;29(6):665-71.

20 Elsharkawy EE,Yahia D,El-Nisr NA.Sub-chronic exposure to chlorpyrifos induces hematological,metabolic disorders and oxidative stress in rat:attenuation by glutathione〔J〕.Environ Toxicol Pharmacol,2013;35(2):218-27.

21 Costa MD,Gai BM,Acker CI,etal.Ebselen reduces hyperglycemia temporarily-induced by diazinon:a compound with insulin-mimetic properties〔J〕.Chem Biol Interact,2012;197(2-3):80-6.

22 金 勇,于仲波.有機磷農藥與糖尿病〔J〕.國外醫學·衛生學分冊,2008;35(1):20-3.

23 Mostafalou S,Eghbal MA,Nili-Ahmadabadi A,etal.Biochemical evidence on the potential role of organophosphates in hepatic glucose metabolism toward insulin resistance through inflammatory signaling and free radical pathways〔J〕.Toxicol Ind Health,2012;28(9):840-51.

24 李 鵬,尹雅玲,盧光洲,等.長期接觸有機磷農藥農民體內氧化應激水平的調查〔J〕.工業衛生與職業病,2010;36(5):282-4.

25 Lasram MM,Dhouib IB,Annabi A,etal.A review on the molecular mechanisms involved in insulin resistance induced by organophosphorus pesticides〔J〕.Toxicology,2014;322:1-13.

26 Panahi P,Vosough-Ghanbari S,Pournourmohammadi S,etal.Stimulatory effects of malathion on the key enzymes activities of insulin secretion in langerhans islets,glutamate dehydrogenase and glucokinase〔J〕.Toxicol Mech Methods，2006;16(4):161-7.

〔2016-05-17修回〕

(編輯 苑云杰)

吉林省科學技術廳項目(No.201105019)

任淑萍(1966-)，女，教授，碩士生導師，主要從事環境內分泌研究。

謝鳳洋(1991-)，女，在讀碩士，主要從事環境毒理學研究。

R589.1

A

1005-9202(2017)03-0558-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.03.015