米氮平與匹維溴胺聯用治療老年腹瀉型腸易激綜合征的臨床療效及其機制

丁志欽 舒 錦 金 立 李錦偉

(上海市同仁醫院老年科，上海 200336)

米氮平與匹維溴胺聯用治療老年腹瀉型腸易激綜合征的臨床療效及其機制

丁志欽 舒 錦 金 立 李錦偉

(上海市同仁醫院老年科，上海 200336)

目的 觀察米氮平與匹維溴胺聯用治療老年腹瀉型腸易激綜合征(IBS-D)的臨床療效及其作用機制。方法 選擇2015年4月至2016年4月66例老年IBS-D患者，隨機分兩組各33例，其中對照組僅應用匹維溴胺單一治療，治療組應用米氮平聯合匹維溴胺治療，于治療前后采用焦慮自評量表(SAS)和抑郁自評量表(SDS)評價患者的焦慮憂郁情況，并對腹痛、腹瀉評分進行評價，同時治療前后患者均采用放射免疫法檢測神經肽Y水平(NPY)。結果 66例中僅7例無焦慮、抑郁癥狀，18例(27.3%)輕度焦慮，11例(16.7%)中度焦慮，15例(22.7%)輕度抑郁，15例(22.7%)中度抑郁。治療后兩組SAS、SDS評分和腹痛、腹瀉評分均明顯下降，且治療組下降更明顯(P<0.05)；兩組治療后NPY水平明顯升高，且治療組升高更明顯(P<0.05)。結論 IBS-D患者存在一定程度的焦慮憂郁癥狀，米氮平與匹維溴胺聯合治療能有效改善患者腹痛、腹瀉情況及焦慮憂郁癥狀，療效顯著，可能與上調NPY有關。

米氮平；匹維溴胺；腹瀉型腸易激綜合征

腸易激綜合征(IBS)典型癥狀為腹痛、腹脹〔1〕。在IBS患者中幾乎40%～60%者伴有抑郁和(或)焦慮癥狀，而抑郁的程度與血漿神經肽Y(NPY)水平具有一定的關系〔2〕。腹瀉型IBS(IBS-D)是按照糞便性狀劃分的一種IBS，臨床常采用米氮平、匹維溴銨等藥物治療。米氮平主要用于治療各種抑郁癥，是中樞突觸前膜α2受體拮抗劑，可以增強腎上腺素能的神經傳導〔3〕；匹維溴銨是一種對胃腸道具有高度選擇性解痙作用的鈣拮抗藥〔4〕，通過阻斷鈣離子流入腸壁平滑肌細胞，防止肌肉過度收縮而達到解痙作用，能消除腸平滑肌的高反應性，并增加腸道蠕動能力。本文旨在探討米氮平與匹維溴胺聯用治療老年IBS-D的臨床療效及其機制。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2015年4月至2016年4月66例老年IBS-D患者，其中男32例，女34例，年齡60～75〔平均(70.4±4.1)〕歲，平均病程(2.5±1.1)年。按照隨機數字表法分為對照組與治療組各33例，治療組男18例，女15例，年齡(71.4±3.8)歲，病程(2.4±0.9)年；對照組男14例，女19例，年齡(70.8±2.4)歲，病程(2.3±1.3)年。入選標準：①符合功能性胃腸病羅馬Ⅲ亞型分類診斷標準〔5〕；②年齡≥60歲；③無腸道寄生蟲病，且非細菌性感染性腹瀉；④無腸道器質性疾病，無嚴重全身性疾病；⑤入組前15 d內未接受或停止其他可能影響本研究結果的一切治療；⑥符合倫理道德，知情同意。排除標準：①患有其他嚴重胃腸道疾病；②對本次使用藥物產生不良反應或過敏者；③不依存、不配合或拒絕參加實驗。兩組一般資料比較無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法 對照組僅應用匹維溴胺(Abbott Products SAS，注冊證號 H20120127)單一治療：3次/d，50 mg/次；治療組應用米氮平(N.V.Organon，國藥準字J20150132)與匹維溴胺聯合治療：米氮平1次/d，15 mg/次，匹維溴胺同對照組。兩組均治療4 w。治療前后采用放射免疫法檢測NPY：抽取靜脈血2 ml收集于特殊試管中(內含40 μl抑肽酶與30 μl 的10% EDTA二鈉)，離心處理分離血漿，-20℃保存待用，檢測時嚴格遵照試劑盒說明。于治療前后采用焦慮自評量表(SAS)〔6〕和抑郁自評量表(SDS)〔7〕對所有患者的心理癥狀進行測評，并對患者腹痛、腹瀉癥狀進行評價。

1.3 療效判定標準 ①腹痛、腹瀉癥狀評分標準〔8〕：按無癥狀、輕微癥狀、明顯癥狀但不影響工作、癥狀嚴重且影響工作分為0度、1度、2度、3度，分別賦值 0、1、2、3分。②腹瀉癥狀評分標準：每日大便 1～2次為0分，3～4次為1分，5～6次為2分，≥7次為3分。SAS和SDS評分標準：SAS包括20個條目，采用4級評分標準，標準分為將20個項目得分相加，乘以1.25以后取整數部分得出，50～59分為輕度焦慮，60～69分為中度焦慮，70分以上為重度焦慮。SDS含有20個項目，分為4級評分(同SAS)，標準分53～62分為輕度抑郁，63～72分為中度抑郁，>72分為重度抑郁。

1.4 統計學方法 應用SPSS13.0軟件，計量資料采用t檢驗，計數資料采用χ2檢驗。

2 結 果

2.1 兩組治療前后SAS、SDS評分和腹痛、腹瀉評分比較 66例中僅7例無焦慮、抑郁癥狀，18例(27.3%)輕度焦慮，11例(16.7%)中度焦慮，15例(22.7%)輕度抑郁，15例(22.7%)中度抑郁。治療前SAS、SDS評分和腹痛、腹渲評分組間無統計學差異(P>0.05),治療后兩組均明顯下降，且治療組下降更明顯(P<0.05)。見表1。

表1 兩組治療前后SAS、SDS評分和腹痛、腹瀉評分比較，分,n=33)

與治療前比較：1)P<0.05

2.2 兩組治療前后NPY水平比較 治療前治療組和對照組NPY水平〔(40.3±9.2)ng/L、(41.1±7.3)ng/L〕無統計學意義(P>0.05)，治療后〔(51.5±12.4)ng/L、(45.1±10.9)ng/L〕明顯升高，且治療組升高更明顯(P<0.05)。

3 討 論

目前對于IBS的病因與發病機制仍處于探索階段，主要集中在遺傳、基因、與5羥色胺(5-HT)、絲氨酸蛋白酶類等水平密切相關，但是具體機制臨床上還不是很明確，也缺乏特效的治療方法。IBS被認為是一種胃腸動力性疾病，而隨著研究的不斷加深，發現IBS患者的內臟通常處于高度敏感狀態〔9〕。研究發現腸道交感神經叢與中樞神經系統中的NPY在邊緣系統中參與整合，同時還對腸道運動及分泌產生了抑制，這很可能與腸道動力異常及相關癥狀有關〔10〕。

匹維溴銨是胃腸道鈣通道拮抗劑，既可以緩解胃腸道痙攣，又可以增強腸道的蠕動功能，對于腹瀉與便秘均起作用，且無明顯副作用，但單用的療效并不十分理想。目前臨床上對于IBS治療藥物效果均不是很明顯，具有一定副作用，本研究說明米氮平與匹維溴胺治療IBS具有明顯優勢，可以改善患者臨床癥狀體征，減輕患者疾病帶來的痛苦，提高患者生活質量等。研究〔11〕發現米氮平可特異性阻斷5-HT3受體與5-HT2受體，但不會阻斷5-HT4受體對胃腸道動力、分泌及內臟敏感性的調節。尤其是5-HT3受體，刺激后會釋放出5-HT，不僅會促進神經介導的運動與分泌，而且還會導致內臟痛覺。此外，米氮平還可對突觸前α2-受體拮抗劑進行阻斷，從而使腎上腺素能的神經傳導增強。

本研究結果說明匹維溴銨與米氮平聯合治療患者NPY水平升高，推測米氮平可能是通過提高NPY水平，增加對腸道異常運動的抑制，并從中樞發揮對應激的拮抗作用，同時發揮出類似于5-HT3受體拮抗劑的作用來改善IBS-D患者的腹痛、腹瀉癥狀，NPY是由36個氨基酸殘基組成的多肽，廣泛分布于哺乳動物中樞和外周神經系統，是含量最豐富的神經肽之一，NPY有抗焦慮抗癲癇功能，并且具有抑制生殖、抑制肌肉興奮、抑制交感興奮的作用，導致人體的血壓、心率、代謝下降，它還能夠促進食欲，并因此成為節食藥物的靶點。但是，外周的NPY具有正向的刺激作用，它和糖皮質激素以及兒茶酚胺共同增強應激反應。

1 劉慧慧,王艷杰,劉旭東,等.匹維溴胺對腹瀉型腸易激綜合征模型大鼠結腸組織AQP3表達影響〔J〕.第三軍醫大學學報,2011;33(3):233-6.

2 凌萌智.匹維溴銨治療腹瀉型腸易激綜合征療效觀察〔J〕.現代中西醫結合雜志,2015;24(2):167-9.

3 Spiegel DR,Kolb R.Treatment of irritable bowel syndrome with comorbid anxiety symptoms with mirtazapine〔J〕.Clin Neuropharmacol,2011;34(1):36-8.

4 龐念德,李曉云,屈燕明,等.匹維溴胺聯合米氮平治療腸易激綜合征及其對神經肽Y水平的影響〔J〕.海南醫學,2014;25(23):3458-60.

5 Zheng L,Lai Y,Lu W,etal.Pinaverium reduces symptoms of irritable bowel syndrome in a multicenter,randomized,controlled trial〔J〕.Clin Gastroenterol Hepatol,2015;13(7):1285-92.

6 Kocak E,Akbal E,K?klü S,etal.The colonic tissue levels of TLR2,TLR4 and nitric oxide in patients with irritable bowel syndrome〔J〕.Intern Med,2016;55(9):1043-8.

7 Foxx-Orenstein AE.New and emerging therapies for the treatment of irritable bowel syndrome:an update for gastroenterologists〔J〕.Therap Adv Gastroenterol,2016;9(3):354-75.

8 張 艇,邵 亮,王 慧,等.麗珠腸樂聯合匹維溴胺治療腹瀉型腸易激綜合征療效觀察〔J〕.安徽醫學,2010;31(6):657-8.

9 Kane JS,Ford AC.Rifaximin for the treatment of diarrhea-predominant irritable bowel syndrome〔J〕.Expert Rev Gastroenterol Hepatol,2016;10(4):431-42.

10 Xu XJ,Liu L,Yao SK.Nerve growth factor and diarrhea-predominant irritable bowel syndrome (IBS-D):a potential therapeutic target〔J〕?J Zhejiang Univ Sci B,2016;17(1):1-9.

11 Chen C,Lu M,Pan Q,etal.Berberine Improves Intestinal Motility and Visceral Pain in the Mouse Models Mimicking Diarrhea-Predominant Irritable Bowel Syndrome (IBS-D) Symptoms in an Opioid-Receptor Dependent Manner〔J〕.PLoS One,2015;10(12):e0145556.

〔2016-06-22修回〕

(編輯 袁左鳴/滕欣航)

上海市衛生局科研立項課題(No.20134321)

李錦偉(1978-)，男 ，主治醫師，主要從事腸易激綜合征的診治研究。

丁志欽(1973-)，男，主治醫師，主要從事腸易激綜合征的診治研究。

R574

A

1005-9202(2017)03-0662-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.03.062