活性氧在抑郁中的研究進展

張曉杰 費洪新 劉得水

(齊齊哈爾醫學院，黑龍江 齊齊哈爾 161006)

活性氧在抑郁中的研究進展

張曉杰 費洪新 劉得水

(齊齊哈爾醫學院，黑龍江 齊齊哈爾 161006)

活性氧；抑郁癥；研究進展

抑郁(depression)是一類常見的精神障礙疾病，臨床表現為情緒低落、悲觀、快感缺失、意識活動減退等〔1〕，抑郁的發病率較高、病程高度可變，發病年齡段區間大，大約會影響世界上20%左右的人群〔2〕。抑郁對治療的反應往往不一致，且其沒有確定的病因和發病機制。目前認為，抑郁與多種因素有關，例如遺傳因素、心理因素、化學因素、物理因素、社會因素、神經因素、內分泌因素、環境因素等〔3〕。研究表明，抑郁與腦組織5-羥色胺轉運體連鎖多態性區域(5-HTTLPR)的多態性變異、色氨酸羥化酶(TPH)-2突變、下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)異常、活動減少、負性生活事件、白介素(IL)-1β上調等密切相關〔4～7〕。近年來，抑郁中活性氧(ROS)的研究逐漸引起了研究者的高度重視〔8〕。ROS可以破壞腦組織神經元的生物膜糖類、不飽和脂肪酸、蛋白質、遺傳物質、線粒體等，進而導致神經元的損傷，可以利用抗氧化酶、維生素、中草藥等清除體內的ROS。本文主要對ROS與抑郁關系的研究進展進行綜述，期望為解決抑郁癥這一難題提供新策略。

1 ROS簡介

2 抑郁中ROS對機體的損傷機制

2.1 ROS干擾生物膜糖類代謝 糖類是機體組織、細胞廣泛分布的碳水化合物總稱，分為單糖、雙糖、低聚糖和多糖等。細胞膜、線粒體膜、內質網(ER)膜、溶酶體膜等生物膜上的糖類很容易受到ROS的攻擊，從而影響生物膜的信息傳遞、能量轉換、物質轉運等等。研究表明，ROS可以氧化細胞膜上寡糖鏈的糖類分子，造成細胞膜的損傷，例如ROS可以減少細胞膜上唾液酸的含量、影響線粒體膜電位(MMP)的變化、誘導細胞質ER應激，進而造成腦組織神經元的損傷〔9～11〕。

2.2 ROS干擾脂類代謝 脂類是一類不溶于水而具有脂溶性的化合物總稱，脂類包括甘油三酯、磷脂、膽固醇等，細胞膜上磷脂雙分子層很容易受到ROS的影響。研究表明，腦組織很容易受到ROS攻擊的原因是其氧消耗量較高且富含脂質，過量ROS可以不可逆氧化細胞膜脂質而干擾細胞的代謝，重度抑郁(MDD)的臨床血清樣品脂質過氧化標志物升高，腦卒中抑郁伴有腦組織OS反應，產生ROS介導脂質過氧化，進而加重腦組織神經元的損傷〔12〕。

2.3 ROS干擾蛋白質代謝 蛋白質是由一條或者多條肽鏈組成的生物大分子物質，氨基酸(aa)是蛋白質的基本結構和功能單位。研究表明，在ROS的作用下，蛋白質分子中的aa可以受到ROS攻擊，引起蛋白質的結構和功能改變〔13〕。ROS可以下調緊密連接蛋白(ZO)-1、ZO-2、ZO-b等蛋白表達，引起細胞間緊密連接復合體中斷等，導致細胞之間的連接不緊密，進而引起機體的屏障性結構遭到破壞〔14〕?？挂钟羲幬镟缒纹胀∫种浦嗵?LPS)誘導的OS反應，減少ROS含量，同時通過ROS介導下調Toll樣受體(TLR)4蛋白表達，減少小膠質細胞(MG)活化，減輕神經性炎癥反應而保護腦組織神經元〔15〕。

2.4 ROS干擾核酸代謝 核酸是由核苷酸聚合形成并儲存、復制、傳遞遺傳信息的生物大分子物質，包括脫氧核糖核酸(DNA)和核糖核酸(RNA)。研究表明，體內過量的ROS可以導致細胞DNA和RNA氧化，從而引起細胞的損傷〔16〕。OS反應引起細胞ROS含量增加，進而促進細胞線粒體DNA氧化〔17〕。具有抗病毒感染和治療惡性腫瘤功效的藥物干擾素(IFN)-α，可以誘導ROS含量增加，促進細胞內核酸氧化，IFN-α的這種副作用可以被N-乙?；?半胱氨酸(NAC)逆轉〔18〕。

2.5 ROS促進細胞凋亡 細胞凋亡是機體細胞自主性、程序性死亡過程，與細胞凋亡密切相關的蛋白包括很多，例如B細胞淋巴瘤/白血病因子(Bcl)-2、Bcl-2相關X蛋白(Bax)、半胱氨酸蛋白酶(Caspase)-3等。研究表明，皮質酮(CORT)通過腦源性神經營養因子(BDNF)/原肌球蛋白相關激酶(Trk)B通路介導ROS產生，從而誘導神經元出現細胞凋亡，而硫化氫(H2S)可以逆轉這種作用，減少CORT的神經毒性〔19〕，二金剛烷胺(ATD)也可以減輕CORT誘導ROS引起的細胞凋亡〔20〕。在產前抑郁大鼠模型中，文拉法辛(VEN)可以上調Bcl-2表達且下調Bax表達，減少線粒體凋亡相關因子的釋放，以此改善ROS介導的細胞凋亡水平〔21〕。OS反應導致抑郁視網膜色素上皮(RPE)年齡相關性黃斑變性(AMD)，漢黃芩素通過RPE上磷脂酰肌醇3磷酸激酶(PI3K)/蛋白激酶B(Akt)信號通路減輕H2O2誘導的細胞凋亡〔22〕。抑郁伴有神經元突觸的減少或丟失，這與Caspase-3介導的細胞凋亡相關〔23〕，抑郁還伴有氧化和亞硝化應激(O&NS)反應、血腦屏障(BBB)通透性改變、神經元變性等〔24〕。

2.6 ROS促進細胞壞死 細胞壞死是一種可以引發炎癥反應的細胞死亡方式，可以伴有細胞膜損傷、細胞腫脹、細胞內容物外流、形成瘢痕等。ROS可以通過內源性和外源性的途徑介導細胞壞死。細胞壞死內源性途徑與線粒體的功能異常等等有關，而細胞壞死外源性途徑與細胞死亡受體通路等等有關，死亡受體包括腫瘤壞死因子受體(TNFR)1〔25〕、Fas受體、腫瘤壞死因子相關凋亡誘導配體(TRAILR)〔26〕。研究表明，大鼠抑郁模型伴有腦組織TNF-α表達增加，進而介導神經元的細胞壞死〔27〕，可見調控腦組織TNF-α表達水平將有助于抑郁的治療〔28〕。

3 ROS在抑郁中的清除

3.1 抗氧化酶 抗氧化酶是一類具有抗氧化作用的酶類總稱，包括超氧化物歧化酶(SOD)、過氧化氫酶(CAT)、谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)、硫氧還蛋白過氧化物酶(TPX)、抗壞血酸過氧化物酶(APX)、谷胱甘肽還原酶(GR)等。其中抗氧化酶SOD含有銅和鋅兩種金屬元素，SOD可以分為SOD1、SOD2、SOD3，主要分布于細胞質、線粒體、細胞外基質(ECM)，SOD可以清除機體的氧自由基；抗氧化酶CAT的分布極其廣泛，CAT可以催化H2O2生成H2O和O2，從而避免H2O2與O2在鐵元素的作用生成·OH；抗氧化酶GSH-Px也是分布非常廣泛的過氧化物分解酶，GSH-Px可以催化谷胱甘肽(GSH)，生成氧化型谷胱甘肽(GSSG)，促使過氧化物生成無害的羥基化合物，減少ROS對機體的損傷。研究表明，抑郁與OS反應密切相關〔29〕，抗氧化酶SOD水平的增加伴有氧化產物丙二醛(MDA)含量減少〔30〕，腦電波振動(BWV)可以增加SOD水平，減少ROS含量，以此改善心理精神癥狀〔31〕。酶聯免疫吸附法(ELISA)顯示，抑郁患者血清MDA、H2O2水平升高且伴有DNA損傷，同時抗氧化酶SOD-1、GSH-Px含量降低〔32〕。體外實驗顯示，無血清培養SH-SY5Y細胞伴有ROS水平增加、SOD活性減弱、Bcl-2表達下調且Bax蛋白表達上調，中藥柴胡(BR)提取物可以逆轉上述變化，例如BR提取物增加SOD活性等等〔33〕。研究表明，補充抗氧化酶類有助于抑郁的治療〔34〕，腦皮質抑制引起的抑郁出現抗氧化酶SOD活性減弱，ROS水平增加，例如H2O2升高〔35〕，降低O&NS，減少ROS含量，增加抗氧化酶水平，將是今后抑郁治療的新方向〔36〕。

3.2 維生素 維生素是一類人和動物為了生長、發育、代謝等生理功能所必需的微量有機物質，其主要從食物中獲得。維生素種類繁多，主要包括維生素A、B1、B2、PP、B4、B5、B6、B12、C、D、E、K、葉酸、生物素、肌醇等，其中具有較強抗氧化作用的維生素包括維生素C、E、A。維生素C可以轉化為脫氫抗壞血酸和半脫氧抗壞血酸，這種轉變過程可以消耗大量的ROS，另外維生素C可以使氧化的維生素E還原，維持機體維生素E的抗氧化作用；維生素E可以減少細胞脂質過氧化且增加細胞的ATP水平，增強細胞的抗氧化能力；維生素A的前體β-類胡蘿卜素也參與機體的抗氧化作用，但是其抗氧化作用遠遠不及維生素C、E，另外維生素A具有一定的神經毒性，維生素A服用過多可以加重Wistar大鼠抑郁癥行為〔37〕。研究表明，維生素E、維生素C、輔酶Q10具有抗氧化作用，維生素B群與鎂組合通過抗氧化作用來治療抑郁，維生素C也可以逆轉慢性不可預知的溫和刺激(CUMS)誘導的動物抑郁樣行為〔38〕。氟西汀是一種選擇性血清素再攝取抑制劑(SSRI)，其抗抑郁的副作用之一是可以促進ROS產生，進而產生氧化損傷，葉酸可以減弱氟西汀的這種副作用〔39〕。維生素E、輔酶Q10等是OS的標志物，抑郁的好轉伴有維生素E、輔酶Q10水平上調，維生素E對改善糖尿病伴有抑郁的效果較好〔40，41〕。

3.3 褪黑素(MEL) MEL是一種人類和哺乳動物腦組織松果體產生的內源性胺類激素，MEL通過結合其受體MT1和MT2發揮作用，MEL可以清除體內產生的ROS，減少糖類、蛋白質、核酸等生物大分子的損傷，以此發揮內源性抗氧化的積極作用。研究顯示，小鼠內源性MEL減少會加速工業甲醛誘導的小鼠抑郁認知功能，而補充MEL有助于改善小鼠認知能力及其增加海馬神經元數量〔42〕，MEL還可以改善妊娠期間大鼠抑郁的情緒變化〔43〕。MEL通過調節抑郁Toll樣受體(TLR)表達，減弱腦組織神經性炎癥反應并減少腦組織ROS的含量〔44〕。另外，MEL節律效應可以在心血管疾病中發揮作用，其還可以通過ROS在抑郁中發揮積極作用〔45〕。

3.4 中草藥 中草藥是植物藥材和動物藥材的總稱，植物藥材包括植物的根、莖、葉、果實等，動物藥材包括動物的內臟、皮膚、骨骼、器官、毛發等等。由于植物藥材的種類占中草藥的大多數，基于此，習慣稱植物藥材為中草藥。中草藥的獨特優勢是安全范圍大、副作用小、作用靶點多、藥物成分之間互補等等，因此多種中草藥的提取物或者有效成分可以用于抑郁的治療。研究表明，人參提取物被用于抗抑郁的治療，其治療機制包括人參提取物可以改善CORT誘導的PC12細胞凋亡，進而改善抑郁細胞損傷模型的神經元損傷〔46〕。葡萄提取物白藜蘆醇可以增加抑郁GSH水平，減少ROS含量，減少OS損傷〔47〕。姜黃提取物姜黃素可以明顯改善抑郁癥的抗氧化水平，減少抑郁ROS含量〔48〕。瑞香科植物提取物芹菜素可以清除抑郁腦組織ROS，且抑制單胺氧化酶(MAO)-A活性〔49〕。醫療食品瑪卡提取物可以改善CUMS誘導的小鼠抑郁行為學并減輕小鼠腦組織OS反應，減少腦組織ROS含量〔50〕。細葉鳶尾提取成分細葉鳶尾黃酮可以減輕H2O2誘導的抑郁神經元損傷〔51〕。黃芩乙醇提取物降低叔丁基過氧化物誘導小鼠腦組織ROS水平，表現出較強的抗氧化作用〔52〕。獨葉草可以改善小鼠抑郁模型的行為學，且可以通過減少脂質過氧化而發揮抗氧化作用〔53〕。體外實驗顯示，采用CORT誘導原代培養的下丘腦神經元建立抑郁細胞損傷模型，中草藥淫羊藿提取物淫羊藿苷可以通過PI3K/Akt途徑而抑制下丘腦神經元的細胞凋亡〔54，55〕。

4 結論與展望

綜上所述，過量ROS可以促進抑郁的發生發展，使用抗氧化酶、維生素、中草藥等等可以清除ROS，可見ROS在抑郁中扮演著重要角色。推測降低抑郁腦組織過量ROS水平是治療抑郁的新策略之一。

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〔2016-06-30修回〕

(編輯 曲 莉)

國家自然科學基金項目 (No.81173576，81373777，81173599)；黑龍江省自然基金項目 (No.H201354)；黑龍江省教育廳 (No.12521624，12531790)

張曉杰(1965-)，女，博士，教授，博士生導師，主要從事抑郁、癡呆、腫瘤、痛風、肝纖維化研究。

R749

A

1005-9202(2017)03-0745-05；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.03.099