貝那普利聯(lián)合羥苯磺酸鈣輔助胰島素治療老年早期糖尿病腎病的臨床觀察

陳 攀，白 雪（西南醫(yī)科大學附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，四川瀘州 646000）

貝那普利聯(lián)合羥苯磺酸鈣輔助胰島素治療老年早期糖尿病腎病的臨床觀察

陳 攀＊，白 雪（西南醫(yī)科大學附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，四川瀘州 646000）

目的：觀察貝那普利聯(lián)合羥苯磺酸鈣輔助胰島素治療老年早期糖尿病腎病的療效和安全性。方法：200例老年早期糖尿病腎病患者隨機分為對照組（100例）和觀察組（100例）。兩組患者均在睡前經(jīng)胰島素泵持續(xù)皮下注射重組人胰島素注射液0.4～0.6單位/（kg·d），泵入量為每日總量的50%，其余劑量于每日三餐前平均分配，保證空腹血糖4.4～6.1 mmol/L和餐后2 h血糖4.4～8.0 mmol/L。在此基礎(chǔ)上，對照組患者給予鹽酸貝那普利片10 mg，口服，每日1次；觀察組患者在對照組治療的基礎(chǔ)上給予羥苯磺酸鈣膠囊0.5 g，口服，每日3次。兩組均連用8周。觀察兩組患者的臨床療效，治療前后的腎功能、胱抑素C（Cys-C）、超敏C反應蛋白（hs-CRP）、生活質(zhì)量核心量表（QLQ-C30）評分及不良反應發(fā)生情況。結(jié)果：觀察組患者總有效率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。治療后，兩組患者腎功能、Cys-C、hs-CRP水平均顯著優(yōu)于同組治療前，且觀察組顯著優(yōu)于對照組；兩組患者QOL-C30評分顯著高于同組治療前，且觀察組顯著高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。兩組患者不良反應發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。結(jié)論：貝那普利聯(lián)合羥苯磺酸鈣輔助胰島素治療老年早期糖尿病腎病的療效顯著，可有效改善臨床癥狀，促進腎功能恢復，提高生活質(zhì)量，且不會增加不良反應的發(fā)生。

貝那普利；羥苯磺酸鈣；胰島素；糖尿病腎病；療效；安全性

糖尿病腎病是糖尿病患者常見并發(fā)癥類型之一，亦是導致患者死亡的最主要原因，該病主要臨床表現(xiàn)為腎小球損傷及繼發(fā)蛋白尿[1]。流行病學調(diào)查顯示，我國住院糖尿病患者中罹患糖尿病腎病比例達30%～40%，如不及時治療可于發(fā)病后15～20年進展為尿毒癥[2]。因此，如何有效降低糖尿病腎病患者尿蛋白量，保護腎臟功能已成為醫(yī)學界關(guān)注的熱點和難點之一。血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）是治療糖尿病腎病的常用藥物之一，但單純應用后效果欠佳。近年來，羥苯磺酸鈣在糖尿病腎病治療中得到廣泛應用，且效果顯著[3]；但有關(guān)兩藥聯(lián)合用于糖尿病腎病尚缺乏相關(guān)隨機對照研究。為此，在本研究中筆者觀察了貝那普利聯(lián)合羥苯磺酸鈣輔助胰島素治療老年早期糖尿病腎病的療效和安全性，旨在為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選擇2013年6月—2015年6月我院收治的200例老年早期糖尿病腎病患者，按抽簽法將所有患者分為對照組（100例）和觀察組（100例）。對照組男性62例，女性38例；年齡61～75歲，平均年齡（68.43±5.88）歲；病程5～11年，平均病程（7.47±1.83）年。觀察組男性60例，女性40例；年齡62～77歲，平均年齡（68.62±5.93）歲；病程5～12年，平均病程（7.56±1.86）年。兩組患者性別、年齡、病程等基本資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究方案經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審核通過，所有患者或其家屬均簽署了知情同意書。

1.2 納入與排除標準

納入標準：（1）均符合《腎臟病學（第3版）》中糖尿病腎病的相關(guān)診斷標準[4]；（2）24 h尿微量白蛋白30～300 μg者；（3）糖化血紅蛋白＜7.5%，且血壓＜125/75 mmHg者（1 mmHg＝0.133 kPa）。排除標準：（1）原發(fā)性腎小球疾病者；（2）免疫系統(tǒng)疾病者；（3）惡性腫瘤者；（4）心力衰竭者；（5）嚴重感染者；（6）對本研究所用藥物過敏者；（7）臨床資料不全者。

1.3 治療方法

兩組患者均在睡前經(jīng)胰島素泵持續(xù)皮下注射重組人胰島素注射液（通化東寶藥業(yè)股份有限公司，規(guī)格：3 mL∶300單位，批準文號：國藥準字S20020092）0.4～0.6單位/（kg·d），泵入量為每日總量的50%，其余劑量于每日三餐前平均分配，保證空腹血糖4.4～6.1 mmol/L和餐后2 h血糖4.4～8.0 mmol/L。在此基礎(chǔ)上，對照組患者給予鹽酸貝那普利片（深圳信立泰藥業(yè)股份有限公司，規(guī)格：10 mg/片，批準文號：國藥準字H20043648）10 mg，口服，每日1次；觀察組患者在對照組治療的基礎(chǔ)上給予羥苯磺酸鈣膠囊（上海朝暉藥業(yè)有限公司，規(guī)格：0.5 g/粒，批準文號：國藥準字H20030088）0.5 g，口服，每日3次。兩組均連用8周。

1.4 觀察指標

1.4.1 治療前后腎功能指標 腎功能指標包括血肌酐（Scr）、尿素氮（BUN）、微量白蛋白（mAlb）、β2微球蛋白（β2-MG）。采用COBAS INTEGRA 800型全自動生化分析儀（羅氏公司）檢測。

1.4.2 治療前后胱抑素C（Cys-C）、超敏C反應蛋白（hs-CRP）水平 采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）檢測Cys-C、hs-CRP水平（試劑盒由廣州萬孚生物技術(shù)股份有限公司提供）。

1.4.3 治療前后生活質(zhì)量核心量表（QLQ-C30）評分 QLQ-C30評分包括5個功能領(lǐng)域（軀體功能、角色功能、認知功能、情緒功能及社會功能），3個癥狀領(lǐng)域（疲乏、疼痛及惡心嘔吐），1個總體健康狀況/生命質(zhì)量領(lǐng)域（整體生活質(zhì)量量表）及6個單一條目（呼吸困難、食欲喪失、失眠、便秘、腹瀉及經(jīng)濟困難）。QLQ-C30評分越高表示生活質(zhì)量越好。

1.4.4 不良反應 觀察兩組患者治療期間的不良反應發(fā)生情況。

1.5 療效判定標準

臨床控制：臨床癥狀體征完全消失，Scr和BUN恢復正常；顯效：臨床癥狀體征基本消失，Scr和BUN基本恢復正常，且mAlb較治療前降低＞50%；有效：臨床癥狀體征明顯改善，Scr和BUN有所改善但未恢復正常，且mAlb較治療前降低＞25%；無效：未達上述標準。總有效率＝（臨床控制例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%[5]。

1.6 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 20.0統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進行分析。計量資料以s表示，采用t檢驗；計數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較

觀察組患者總有效率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），詳見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較（例）Tab 1 Comparison of clinical efficacy between 2 groups（case）

2.2 兩組患者治療前后腎功能指標比較

治療前，兩組患者腎功能比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者腎功能指標均顯著優(yōu)于同組治療前，且觀察組顯著優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），詳見表2。

表2 兩組患者治療前后腎功能指標比較（s）Tab 2 Comparison of renal function indexes between 2 groups before and after treatment（s）

表2 兩組患者治療前后腎功能指標比較（s）Tab 2 Comparison of renal function indexes between 2 groups before and after treatment（s）

注：與治療前比較，＊P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05；vs.control group，#P＜0.05

組別對照組觀察組治療后397.56±44.38＊340.89±28.04＊#n 100 100 Scr，mmol/L治療前81.16±18.9281.59±19.04治療后78.35±14.35＊73.10±10.74＊#BUN，mmol/L治療前5.68±1.165.61±1.12治療后5.20±1.00＊4.76±0.81＊#mAlb，mg/24 h治療前104.71±21.77104.23±21.62治療后68.84±14.2＊54.92±9.50＊#β2-MG，μg/L治療前542.46±73.70547.20±75.27

2.3 兩組患者治療前后Cys-C、hs-CRP水平比較

治療前，兩組患者Cys-C、hs-CRP水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者Cys-C、hs-CRP水平均顯著低于同組治療前，且觀察組顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），詳見表3。

表3 兩組患者治療前后Cys-C、hs-CRP水平比較（s）Tab 3 Comparison of Cys-C and hs-CRP levels between 2 groups before and after treatment（s）

表3 兩組患者治療前后Cys-C、hs-CRP水平比較（s）Tab 3 Comparison of Cys-C and hs-CRP levels between 2 groups before and after treatment（s）

注：與治療前比較，＊P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05；vs.control group，#P＜0.05

治療后19.78±5.80＊16.04±4.18＊#組別對照組觀察組n 100 100 Cys-C，mg/L治療前1.88±0.701.92±0.73治療后1.64±0.53＊1.20±0.29＊#hs-CRP，mg/L治療前22.69±6.5822.52±6.50

2.4 兩組患者治療前后QOL-C30評分比較

治療前，兩組患者QOL-C30評分比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者QOL-C30評分均顯著高于同組治療前，且觀察組高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），詳見表4。

2.5 不良反應

兩組患者不良反應發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），詳見表5。

3 討論

糖尿病腎病好發(fā)于糖尿病病程＞10年的老年人群，其誘發(fā)尿毒癥患者人數(shù)約占我國終末期腎衰竭患者總數(shù)的40%～50%[6]。目前，有關(guān)糖尿病腎病發(fā)病機制還未完全闡明，大部分學者認為其發(fā)生發(fā)展與腎臟血流動力學指標異常、腎素-血管緊張素系統(tǒng)功能紊亂有關(guān)[7]。已有研究顯示，糖尿病腎病患者以腎小球系膜細胞和基底膜增厚、細胞外基質(zhì)增多及腎小球硬化為主要病理特征；而由此導致的腎小球高濾過、高灌注狀態(tài)及濾過屏障功能改變是最終導致蛋白尿的主要原因；而微量蛋白尿已被證實為腎臟和心血管疾病發(fā)生的重要獨立危險因素之一[8-9]。故臨床治療糖尿病腎病的關(guān)鍵在于降低尿白蛋白水平，改善腎小球微循環(huán)狀態(tài)。

表4 兩組患者治療前后QOL-C30評分比較（s，分）Tab 4 Comparison of QOL-C30 scores between 2 groups before and after treatment（s，score）

表4 兩組患者治療前后QOL-C30評分比較（s，分）Tab 4 Comparison of QOL-C30 scores between 2 groups before and after treatment（s，score）

注：與治療前比較，＊P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05；vs.control group，#P＜0.05

治療后67.46±10.44＊80.33±14.31＊#組別對照組觀察組n 100 100治療前51.76±7.62 52.12±7.69

表5 兩組患者不良反應發(fā)生率比較（例）Tab 5 Comparison of the incidence of adverse reactions between 2 groups before and after treatment（case）

貝那普利在保護腎臟形態(tài)學結(jié)構(gòu)方面作用已被廣泛證實：可有效擴張腎小球小動脈，降低腎小球內(nèi)壓，控制尿蛋白排泄；改善腎小球血流動力學和基底膜功能，降低系膜細胞蛋白質(zhì)流動水平，進而發(fā)揮保護腎臟的作用；此外，ACEI類藥物在減少細胞外基質(zhì)合成，促進轉(zhuǎn)化生長因子-β分泌及抑制系膜細胞增殖方面的作用亦被證實[10]。但也有研究證實，單純采用ACEI類藥物治療糖尿病腎病效果欠佳，尿蛋白降低水平難以滿足臨床治療需要[11]。

羥苯磺酸鈣為一種高效改善微循環(huán)的藥物，主要活性成分為葛根黃酮。已有研究顯示，羥苯磺酸鈣的主要機制為：通過抑制血小板聚集，有效降低血液黏稠度，改善微循環(huán)異常及血流動力學狀態(tài)；抑制腎上腺素β受體活性，干擾腎素-血管緊張素系統(tǒng)功能，調(diào)節(jié)血漿兒茶酚胺代謝水平，顯著改善血管順應性；清除腎臟組織內(nèi)存在的過量氧自由基，改善腎臟組織糖代謝紊亂現(xiàn)象；下調(diào)蛋白激酶C和轉(zhuǎn)化生長因子-β活性，抑制腎小球系膜細胞增生；降低腎小球周圍毛細血管脆性和通透性，延緩或逆轉(zhuǎn)腎小球硬化進程[12-13]。

本研究結(jié)果顯示，觀察組患者總有效率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義；治療后，兩組患者腎功能指標均顯著優(yōu)于同組治療前，且觀察組優(yōu)于對照組，QOLC30評分顯著高于同組治療前，且觀察組高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義。這提示，貝那普利聯(lián)合羥苯磺酸鈣輔助胰島素治療老年早期糖尿病腎病療效顯著，可改善臨床癥狀，降低尿蛋白水平，提高生活質(zhì)量。

Cys-C是一種堿性非糖化低分子蛋白，已有研究顯示，糖尿病腎病患者的尿液水平與腎小球濾過率呈正相關(guān)；且糖尿病腎病患者存在的腎性高血壓狀態(tài)可誘發(fā)腎小球毛細血管內(nèi)皮損傷及繼發(fā)血管壁炎癥反應，進一步導致患者血清hs-CRP顯著上升[14]。治療后，兩組患者Cys-C、hs-CRP水平均顯著低于同組治療前，且觀察組低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義。這提示，貝那普利聯(lián)合羥苯磺酸鈣輔助胰島素治療老年早期糖尿病腎病可有效降低腎功能損傷，這可能是該方案具有更佳臨床療效的機制之一。安全性方面，兩組患者不良反應發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義。這提示，貝那普利聯(lián)合羥苯磺酸鈣輔助胰島素不會增加不良反應的發(fā)生。

綜上所述，貝那普利聯(lián)合羥苯磺酸鈣輔助胰島素治療老年早期糖尿病腎病的療效顯著，可有效改善臨床癥狀，促進腎功能恢復，提高生活質(zhì)量，且不會增加不良反應的發(fā)生。由于本研究受納入樣本量小、隨訪時間短、單一中心等因素制約，故此結(jié)論有待大樣本、多中心研究進一步證實。

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（編輯：陳 宏）

Clinical Observation of Benazepril Combined with Dobesilate Calcium Assisted with Insulin in the Treatment of Elderly Patients with Early Diabetic Nephropathy

CHEN Pan，BAI Xue（Dept.of Endocrinology，the Affiliated Hospital of Southwest Medical University，Sichuan Luzhou 646000，China）

OBJECTIVE：To observe the efficacy and safety of benazepril combined with dobesilate calcium assisted with insu-lin in the treatment of elderly patients with early diabetic nephropathy.METHODS：200 elderly patients with early diabetic nephropathy were randomly divided into control group（100 cases）and observation group（100 cases）.All patients received insulin pump continuous subcutaneous injection of Recombinant human insulin injection 0.4-0.6 unit/（kg·d）before going to bed，pumped the total amount of 50%，the other amount was equally distributed before the meals，ensuring fasting blood glucose 4.4-6.1 mmol/L and 2 h postprandial blood glucose 4.4-8.0 mmol/L.Based on it，control group was orally given Benazepril hydrochloride tablet 10 mg，once a day；observation group was additionally given Dobesilate calcium granule 0.5 g，orally，3 times a day.2 groups were treated for 8 weeks.Clinical efficacy，renal function，cystatin（Cys）-C，high sensitivity C-reactive protein（hs-CRP），QLQ-C30 score before and after treatment，and the incidence of adverse reactions in 2 groups were observed.RESULTS：The total effective rate in observation group was significantly higher than control group，with statistical significance（P＜0.05）.After treatment，the renal function indexes，Cys-C and hs-CRP level in 2 groups were significantly better than before，and observation group was better than control group；QOL-C30 score was significantly higher than before，and observation group was higher than control group，with statistical significances（P＜0.05）.And there was no significant difference in the incidence of adverse reactions（P＞0.05）.CONCLUSIONS：Benazepril combined with dobesilate calcium assisted with insulin show obvious efficacy in the treatment of elderly patients with early diabetic nephropathy，which can effectively improve clinical symptoms，promote renal function recovery，improve the quality of life，and do not increase the incidence of adverse reactions.

Benazepril；Dobesilate calcium；Insulin；Diabetic nephropathy；Efficacy；Safety

R587.1

A

1001-0408（2017）03-0347-04

2016-06-07

2016-11-22）

＊主治醫(yī)師，碩士。研究方向：糖尿病腎臟病變。電話：0830-3165361。E-mail：4891536@qq.com

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.03.18