托瑞米芬對比他莫昔芬治療乳腺癌安全性的系統評價Δ

蘭 瑛，胡 蝶，何 琴（成都市第三人民醫院西藥科，成都 610031）

托瑞米芬對比他莫昔芬治療乳腺癌安全性的系統評價Δ

蘭 瑛＊，胡 蝶，何 琴（成都市第三人民醫院西藥科，成都 610031）

目的：系統評價托瑞米芬對比他莫昔芬治療乳腺癌的安全性，為臨床提供循證參考。方法：計算機檢索Medline、PubMed、EMBase、Cochrane圖書館、中國期刊全文數據庫、中國生物醫學文獻數據庫、中文科技期刊數據庫和萬方庫數據庫，收集托瑞米芬對比他莫昔芬治療乳腺癌安全性的隨機對照研究（RCT）及隊列研究，提取資料并評價質量后，采用Rev Man 5.0統計軟件進行Meta分析。結果：共納入10項RCT和9項回顧性隊列研究，合計9 182例患者。Meta分析結果顯示，托瑞米芬組患者總體藥品不良反應發生率與他莫昔芬組比較差異無統計學意義[RR＝0.88，95%CI（0.73，1.06），P＝0.18]；按托瑞米芬劑量進行亞組分析顯示，常規劑量和高劑量托瑞米芬組患者與他莫昔芬組比較差異均無統計學意義。托瑞米芬組患者嚴重不良反應發生率與他莫昔芬組比較差異無統計學意義[OR＝0.60，95%CI（0.23，1.52），P＝0.28]。常規劑量托瑞米芬組患者血栓事件發生情況[OR＝0.77，95%CI（0.60，0.98），P＝0.03]、消化系統不良反應發生情況[OR＝0.81，95%CI（0.70，0.94），P＝0.006]、月經不規則的發生率[OR＝0.61，95%CI（0.39，0.94），P＝0.03]、出現發熱伴/不伴寒戰情況[OR＝0.56，95%CI（0.34，0.92），P＝0.02]等方面均優于他莫昔芬組，差異均有統計學意義。高劑量托瑞米芬組患者對比他莫昔芬的各類不良反應發生情況，差異均無統計學意義。結論：相較于他莫昔芬，常規劑量托瑞米芬治療乳腺癌時在消化道不良反應、血栓事件、月經不規則、發熱伴/不伴寒戰等藥品不良反應方面安全性較好。

托瑞米芬；他莫昔芬；乳腺癌；安全性；系統評價

乳腺癌是中國女性發病率最高的癌癥。每年中國乳腺癌新發數量和死亡數量分別占全世界的12.2%和9.6%[1]。乳腺癌的治療仍是以手術、放療、化學藥物治療為主要方式。由于乳腺癌是一種由雌激素驅動的依賴性腫瘤，因此選擇雌激素受體調節劑（SERMs）等內分泌治療藥物已成為乳腺癌綜合治療的重要手段，此類藥物通過改變女性患者體內雌激素與孕激素水平，從而減弱腫瘤誘導性生長。國家食品藥品監督管理總局批準他莫昔芬用于治療女性復發轉移性乳腺癌及用作乳腺癌手術后轉移的輔助治療、預防復發；托瑞米芬用于絕經后婦女雌激素受體陽性或不詳的轉移乳腺癌治療。有研究顯示，二者在乳腺癌治療的有效性上無統計學差異[2]。近年來，有關文獻報道長期使用他莫昔芬可引起子宮內膜癌、肺栓塞、深靜脈血栓、腦卒中、肝臟毒性、視力損害等不良反應[3]。而托瑞米芬作為新一代SERMs在安全性上與他莫昔芬相比缺乏可靠證據。雖然，目前已有多個僅基于隨機對照試驗（RCT）的系統評價對二者的安全性差異進行研究，但納入文獻類型局限，納入文獻數量較少，部分文獻發表時間較早，研究結果存在矛盾，因此本研究采用擴大納入研究類型的方式對托瑞米芬對比他莫昔芬治療乳腺癌的安全性進行系統評價，旨在為臨床提供循證參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型 國內外公開發表的RCT，不論是否采用盲法或分配隱藏均納入研究；國內外公開發表的隊列研究，不論是前瞻性或回顧性均納入研究。語種限定為中文和英文。

1.1.2 研究對象 根據我國乳腺癌診療規范[4]、美國國家綜合癌癥網乳腺癌臨床實踐指南等國內外權威指南[5-6]及病理檢查診斷為乳腺癌且雌激素受體檢測陽性或未知者。兩組患者年齡、性別、國籍、種族、乳腺癌分期均不限。

1.1.3 干預措施 托瑞米芬組：給予托瑞米芬40～60 mg/次（常規劑量組），1日1次，口服或100～120 mg/次（高劑量組），1日2次，口服；他莫昔芬組：給予他莫昔芬10～20 mg/次，1日2次，口服。兩組均進行常規對癥支持治療。治療時間均≥28 d。

1.1.4 結局指標 主要結局指標：總體藥品不良反應發生率、嚴重藥品不良反應發生率；次要結局指標：各類不良反應發生率（如惡心嘔吐、子宮內膜增生、肝功能異常、血脂異常等）。對藥品不良反應、嚴重藥品不良反應的認定按文獻描述或我國《藥品不良反應報告和監測管理辦法》進行認定。

1.1.5 排除標準 ①排除存在混雜因素研究，如聯合使用其他乳腺癌內分泌治療藥物、化療藥物的研究，受其他藥物影響或疾病影響無法判斷安全性或不良反應歸屬的研究，各組間基線存在顯著性差異的研究等；②排除數據無法提取的研究；③排除體外實驗、動物實驗研究等；④排除未明確描述安全性或不良反應的研究。

1.2 檢索策略

計算機檢索Medline、PubMed、EMBase、Cochrane圖書館、中國期刊全文數據庫、中國生物醫學文獻數據庫、中文科技期刊數據庫、萬方數據庫，檢索時限均為各數據庫建庫起至2014年12月。采用主題詞與自由詞相結合的方式，并根據具體數據庫調整，中文檢索詞包括“托瑞米芬”“他莫昔芬”“三苯氧胺”“乳腺癌”；英文檢索詞包括“Toremifene”“Acapodene”“Tamoxifen”“Breast cancer”“Breast tumor”“Breast neoplasms”等。同時，追溯納入文獻及相關綜述的參考文獻，以降低漏檢的可能性。獲得的文獻導入文獻管理軟件Endnote X6進行管理。

1.3 文獻篩選和資料提取

由兩位研究者獨立完成文獻的篩選，對篩選后的文獻進行資料提取，并進行交叉核對，對于任何有差異的資料通過查找研究文獻后討論解決。

1.4 質量評價

RCT根據Cochrane系統評價員手冊5.0.1版的文獻質量評價方法對納入文獻的偏倚風險進行評估，評估內容包括以下6個方面：1）隨機方法是否正確；2）是否做到分配隱藏；3）是否實施盲法；4）結果數據是否完整；5）是否存在選擇性報道偏倚；6）是否存在其他偏倚。

隊列研究的質量評價采用文獻質量評價量表（NOS）評估納入文獻的偏倚風險，包括研究人群選擇（4個條目，4分）、組間可比性（1個條目，2分）、結果測量（3個條目，3分）三個部分，共8個條目，滿分為9分，評價后分數越高則說明研究質量越高。7分及以上為高質量研究，5～7分為中等質量研究，4分及以下為低質量研究。

1.5 統計學方法

采用Rev Man 5.0統計軟件進行Meta分析。計數資料采用相對危險度（RR）或比值比（OR）為效應分析統計量；計量資料采用均數差（MD）為效應分析統計量，區間估計采用95%置信區間（CI）表示。采用χ2檢驗分析各研究間的異質性。若各研究結果間無統計學異質性（P＞0.10，I2≤50%），則采用固定效應模型進行分析；反之，采用隨機效應模型進行Meta分析。此外，若異質性過大（I2≥75%），則只進行描述性分析，必要時采用敏感性分析檢驗結果的穩定性。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 檢索結果

初檢出1 551篇中英文文獻，排除重復文獻，余下1 003篇文獻；進一步根據納入與排除標準，閱讀題目、摘要后篩選出59篇，經過閱讀全文，最終納入19篇（項）研究[7-25]。

2.2 納入研究基本信息

納入的19項研究，合計9 182例患者，其中RCT 10項，回顧性隊列研究9項；托瑞米芬常規劑量組累計3 851例患者，高劑量組累計369例患者；他莫昔芬組累計4 962例患者。樣本量最大的兩個研究分別納入1 847[21]、1 813[15]例患者，樣本量最小的研究納入58例患者[17]；研究時間最長的為5.5年[13，23]，最短的為28 d[7]。

2.3 方法學質量評價結果

對10項RCT進行了方法學質量評價[7-13，15，23，25]，結果見圖1。由圖1可知，1項研究為高質量研究[10]，其余研究均存在不同程度偏倚風險；僅3項研究描述了隨機序列按照計算機隨機等方法產生[10-11，25]，其余研究僅表示為RCT但未詳細描述隨機方法；8項研究為多中心研究，進行了隨機序列分配隱藏[8-11，13，15，23，25]；僅3項研究表示進行了盲法，但均未描述是何種盲法[7，10，12]；1項研究由于失訪率＞20%[15]，認為結果數據可能存在不完整性；1項研究僅報道了各組藥品不良反應發生總例數，未具體描述不良反應類型[7]。

圖1 納入隨機對照試驗的偏倚風險評價Fig 1 The risk evaluation of bias of included RCT

9項回顧性隊列研究根據NOS文獻質量評價量表進行方法學質量評價[14，16-22，24]。9項研究均未實施盲法，1項研究觀察終止時失訪率超過40%[16]，1項研究療程描述不清[24]；1項研究評為8分[16]，1項研究為7分[24]，其余7項研究評為9分[14，17-22]，均為高質量隊列研究。

3 Meta分析結果

3.1 總體藥品不良反應發生率

4項研究報道了總體藥品不良反應發生率[7，10，19，24]。各研究間無統計學異質性（P＝0.39，I2＝1%），采用固定效應模型進行分析，詳見圖2。Meta分析結果顯示，托瑞米芬組患者總體藥品不良反應發生率與他莫昔芬組比較差異無統計學意義[RR＝0.88，95%CI（0.73，1.06），P＝0.18]。按托瑞米芬劑量進行亞組分析顯示，常規劑量托瑞米芬組患者與他莫昔芬組比較差異無統計學差異[RR＝0.86，95%CI（0.71，1.03），P＝0.11]；高劑量托瑞米芬組患者與他莫昔芬組比較，差異亦無統計學差異[RR＝1.60，95%CI（0.59，4.35），P＝0.36]。

圖2 兩組患者總體藥品不良反應發生率的Meta分析森林圖Fig 2 Forest plot of Meta-analysis of the incidence of overall adverse reactions in 2 groups

3.2 嚴重藥品不良反應發生率

2項研究報道了各組患者嚴重藥品不良反應發生率[10，19]。托瑞米芬組劑量均為常規劑量。各研究間無統計學異質性（P＝0.94，I2＝0），采用固定效應模型進行分析，詳見圖3。Meta分析結果顯示，托瑞米芬組患者嚴重不良反應發生率與他莫昔芬組比較差異無統計學意義[OR＝0.60，95%CI（0.23，1.52），P＝0.28]。

圖3 兩組患者嚴重藥品不良反應發生率的Meta分析森林圖Fig 3 Forest plot of Meta-analysis of the incidence of serious adverse reactions in 2 groups

3.3 各類不良反應發生情況

3.3.1 常規劑量托瑞米芬對比他莫昔芬 各類不良反應中，兩組發生率均＞10%的不良反應為抑郁、脂肪肝、惡心嘔吐、腹瀉、子宮內膜增生、子宮內膜息肉、陰道分泌物異常、白帶增加、陰道干燥、絕經期癥狀、皮膚瘙癢、骨痛、發熱/潮熱、盜汗、肝功能損害等。把不良反應按照一定的事件和系統進行加下分類。

8項研究報道了血栓事件發生情況[8-13，15，21]，各研究之間無統計學異質性（P＞0.10，I2＝0%），采用固定效應模型進行分析。Meta分析結果顯示，常規劑量托瑞米芬組患者血栓事件發生情況顯著少于他莫昔芬組，差異有統計學意義[OR＝0.77，95%CI（0.60，0.98），P＝0.03]。

共計11項研究報道了消化系統不良反應發生情況[8-12，14，18-19，21-23]，各研究之間無統計學異質性（P＞0.10，I2＜20%），采用固定效應模型進行分析。Meta分析結果顯示，常規劑量托瑞米芬組患者消化系統不良反應發生情況顯著少于他莫昔芬組，差異有統計學意義[OR＝0.81，95%CI（0.70，0.94），P＝0.006]。

在神經系統、心臟、眼科、皮膚、骨骼關節、新發腫瘤、一般不良反應等不良反應發生率，以及引起實驗室指標（轉氨酶、堿性磷酸酶、膽紅素、血脂指標等）改變等方面，兩組比較差異均無統計學意義（P＞0.05）；但在出現發熱伴/不伴寒戰的事件方面，常規劑量托瑞米芬組患者顯著低于他莫昔芬組，差異有統計學意義[OR＝0.56，95%CI（0.34，0.92），P＝0.02]。各類婦科不良反應中，在月經不規則的發生率方面常規劑量托瑞米芬組患者顯著低于他莫昔芬組，差異有統計學意義[OR＝0.61，95%CI（0.39，0.94），P＝0.03]；其余各類婦科不良反應發生率二者差異均無統計學意義（P＞0.05）。

3.3.2 高劑量托瑞米芬對比他莫昔芬 僅2項研究報道了高劑量托瑞米芬與他莫昔芬的對比研究[8-9]。各類不良反應中，兩組發生率均＞5%的不良反應為頭暈、白內障、眼干、惡心、陰道分泌物異常、潮熱、水腫等，且兩組在上述各不良反應發生情況方面差異均無統計學意義（P＞0.05）。

4 討論

托瑞米芬組患者總體藥品不良反應發生率、嚴重不良反應發生率與他莫昔芬組比較差異無統計學意義；常規劑量托瑞米芬組患者血栓事件發生情況、消化系統不良反應發生情況、月經不規則的發生率、出現發熱伴/不伴寒戰情況等方面均優于他莫昔芬組，差異有統計學意義。高劑量托瑞米芬組患者對比他莫昔芬組的各類不良反應發生情況，差異均無統計學意義（P＞0.05）。本研究對于臨床關注較多的該類藥品可引起子宮內膜癌、肺栓塞、深靜脈血栓、腦卒中、肝臟毒性、視力損害等，并未發現托瑞米芬組患者與他莫昔芬組在上述不良反發生率上存在顯著性差異。

本研究可能存在的一定局限性：（1）對于托瑞米芬目前較多應用于亞洲國家，特別是日本，但由于語言的限制，未納入以日文發表的大量研究，因此結果可能存在發表偏倚風險。（2）本研究顯示，托瑞米芬與他莫昔芬在引起月經不規則、發熱伴/不伴寒戰等不良反應存在顯著性差異，各項下均只納入了1篇樣本量較大的研究。在血栓事件及消化系統不良反應中，各亞組藥品不良反應（即各個分散的藥品不良反應）上二者均無顯著性差異，但總合并效應量存在顯著性差異，可能由于單項不良反應項下納入研究較少，樣本量較小，在合并分析后，樣本量擴大使檢驗效能增加引起。因此，筆者認為本研究結果可靠性仍需進一步考證。（3）本研究納入的患者中僅1名為男性乳腺癌患者，對于雌激素受體調節劑治療乳腺癌的安全性問題偏重于對女性的研究（比如婦科不良反應），對男性患者存在的特殊的安全性風險（比如生殖方面）還未見報道，也提示今后可對該領域進一步開展深入研究。

綜上所述，相較于他莫昔芬，常規劑量托瑞米芬在治療乳腺癌時在消化道不良反應、血栓事件、月經不規則、發熱伴/不伴寒戰等藥品不良反應方面安全性較好，其余方面二者安全性相當；且高劑量托瑞米芬與他莫昔芬的安全性相當。由于納入文獻數量有限，結果仍需大量研究進行證明。

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Safety of Toremifene versus Tamoxifen in the Treatment of Breast Cancer：ASystematic Review

LAN Ying，HU Die，HE Qin（Dept.of Western Medicine Pharmacy，the Third People’s Hospital of Chengdu，Chengdu 610031，China）

OBJECTIVE：To systematically review the safety of toremifene versus tamoxifen in the treatment of breast cancer，and provide evidence-based reference for clinic.METHODS：Retrieved from Medline，PubMed，EMBase，Cochrane Library，CJFD，CBM，VIP and Wanfang Database，randomized controlled trails（RCT）and cohort study about toremifene versus tamoxifen in the treatment of breast cancer were collected.Meta-analysis was performed by using Rev Man 5.0 software after data extraction and quality evaluation.RESULTS：Totally 10 RCTs and 9 retrospective cohort studies were enrolled，involving 9 182 patients.Results of Metaanalysis showed，compared with tamoxifen group，there was no significant difference in the incidence of overall adverse reactions in toremifene group[RR＝0.88，95%CI（0.73，1.06），P＝0.18]；the subgroup analysis based on the dose of toremifene showed，compared with tamoxifen group，there were no significant differences in conventional dose group and high-dose group.Compared with tamoxifen group，there was no significant difference in the incidence of serious adverse reactions in toremifene group[OR＝0.60，95%CI（0.23，1.52），P＝0.28].The incidences of thrombotic events[OR＝0.77，95%CI（0.60，0.98），P＝0.03]，adverse reactions in the digestive system[OR＝0.81，95%CI（0.70，0.94），P＝0.006]，irregular menstruation[OR＝0.61，95%CI（0.39，0.94），P＝0.03]and fever with or without chills[OR＝0.56，95%CI（0.34，0.92），P＝0.02]in toremifene conventional dose group were superior to tamoxifen group，with statistical significance.Compared with tamoxifen group，there were no significant difference in the incidence of various types of adverse reactions in toremifene high-dose group.CONCLUSIONS：Compared with tamoxifen，conventional dose of toremifene shows better safety in terms of adverse reactions in the digestive system，thrombotic events，irregular menstruation，fever with or without chills and other adverse reactions in the treatment of breast cancer.

Toremifene；Tamoxifen；Breast cancer；Safety；Systematic review

R737.9

A

1001-0408（2017）03-0360-05

2016-01-30

2016-09-11）

（編輯：劉 柳）

四川省預防醫學會藥物應用安全科研（孵化）項目（No.川預學〔2013〕70號）

＊主管藥師。研究方向：臨床藥學。電話：028-61318605。E-mail：lanying0212@126.com

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.03.21