高含量羧甲淀粉鈉的研發

李杰

(安徽山河藥用輔料股份有限公司， 安徽 淮南 232007)

高含量羧甲淀粉鈉的研發

李杰

(安徽山河藥用輔料股份有限公司， 安徽 淮南 232007)

藥用輔料在藥劑領域占有比較重要的地位，無論對新藥、新制劑還是新品種都起著至關重要的作用。加強國內藥用輔料的研究開發，對于制劑技術的提高與發展將會有很大的促進作用，新輔料推廣應用是提高整個醫藥工業水平的基礎，是我國藥品制劑與國際市場接軌的前題。

羧甲淀粉鈉；產品

1 產品介紹

羧甲淀粉鈉系淀粉的衍生物，用量一般為2%-8%，具有極好的可壓性和流動性，便于全粉末或膠囊粉末灌裝。本品崩解性能好，可吸水快速膨脹，片劑加入本品可迅速吸水崩解，大大縮短了崩解時限，尤其適用于制備水不溶性藥物。本品主要用做片劑、膠囊劑、顆粒劑、丸劑的崩解劑及液體制劑的助懸劑，可內加，外加或內外加。本品粘度適中，可用冷水制漿，既可提高片劑硬度，又不影響崩解度，提高了藥物的溶出度和生物利用度。它具有良好的吸水膨脹性和可壓性，可改善片劑的成型性，增加片劑的硬度而不影響其崩解性。

目前羧甲淀粉鈉作為崩解劑，在固體制劑生產中已經得到非常廣泛的應用，國內該產品生產廠家很多，但質量控制指標不夠精細，其崩解性能差異也較大。淀粉經過適度交聯反應后，在適宜的堿性條件下與氯乙酸進行醚化反應，控制其鈉含量、黏度，可以得到性能優良的產品。近年來，CMS鈉含量在2.0-2.4之間的研究水平、生產技術和產品質量已基本成熟，但高含量(鈉含量＞2.8)的羧甲淀粉鈉工業化生產在國內還基本處于空白狀態，質量穩定性與國外產品有較大的差距。

用本技術制得羧甲淀粉鈉的鈉含量大于2.9，有很強的吸水膨脹性，促進藥物的溶出速度，大大提高了藥物的生物利用度，應用于制劑后崩解速度快，溶出曲線相似性好。同時具有更好的流動性，在直接壓片工藝中，保證壓片過程中片重差異，也有利于崩解劑與顆粒的混勻。在硬膠囊劑的生產中，作為填充劑，因其良好的流動性更有利于膠囊劑的灌裝，同時保證膠囊劑的快速崩解和溶出。

2 產品的技術方案

(1)交聯反應：根據原料配比，將投料所需的質量分數為95%的乙醇抽入反應釜內，打開攪拌后，先將規定量片堿固體氫氧化鈉投入反應釜內，升溫至45℃，投入玉米淀粉，加交聯劑環氧氯丙烷，反應30分鐘；(2)醚化反應：交聯反應結束后，投入氯乙酸，攪拌10分鐘，再抽入質量分數為95%的乙醇，片堿，升溫至55-60℃，保溫反應120分鐘；(3)中和反應：醚化結束后，降溫至40℃以下投入鹽酸進行中和，將PH調到6.5-7.2后攪拌30分鐘，加入75%乙醇至反應釜中，攪拌60分鐘后即可下料；(4)離心：啟動離心機運行正常后，打開反應釜底閥門放料液于離心機中甩濾，進料轉速控制在500-600轉/分，進料到指定位置后停止進料，點動脫水按鈕，脫水轉速在800 1000轉/分，脫水運行20分鐘后開始卸料，卸料轉速在120-150轉/分，啟動上料機，將物料送入干燥設備內；(5)烘干： 烘料人員應關閉所有開口，合上電源開關，點動啟動按鈕；打開熱源開關，加熱，氣壓控制在0.4MPa以下；待干燥室溫度達到75℃開始，打開循環水，啟動真空泵回收乙醇和水蒸氣，并開始計時干燥150分鐘，在計時干燥的過程中溫度控制在100℃至120℃；(6)粉篩包裝：粉碎后的物料過100目加厚振動篩分篩，送包裝間待包裝。

3 產品的關鍵技術

(1)乙醇溶劑的極性大，反應中小分子容易滲透到淀粉顆粒內部，有利于反應進行。所以我們在反應過程中采用的是95%的乙醇溶劑，因為羧甲淀粉鈉可溶于水而不溶于醇類有機溶劑，在高于95%的溶劑中難以醚化反應。當加入的溶劑較少時，反應物濃度較高，不利于反應的充分進行，但當溶劑較多，溶液濃度較低時，有利于副反應的進行，進而也不利于反應進行。

(2)醚化溫度對反應有著很大的影響，當溫度低時反應較慢，取代度較低，隨后溫度升高，取代度明顯增加，但是溫度的升高可能導致淀粉的糊化，玉米淀粉的糊化溫度為77℃，土豆淀粉的糊化溫度為65℃，此反應的原料是土豆淀粉，當達到70℃以上時，已經達到了淀粉的糊化溫度，會導致羧甲淀粉鈉崩解性能降低，所以選擇55-60℃時，是最佳溫度，所以我們采用最佳溫度55-60℃。

(3)醚化過程中，氯乙酸用量對含量的影響也很大，隨著氯乙酸量的增多，取代度也隨之增加，是因為酸用量大時，酸分子易于淀粉分子接近，使醚化進行比較完全；通過反復實驗，我們發現當達到0.1mol時達到最大值，隨后增加氯乙酸的量取代度降低，原因是副反應的程度增大，不利于正反應的進行。

4 主要技術創新點

通過調整反應原料與介質、溶劑與水的比例、醚化反應溫度和時間、氯乙酸用量、預處理溫度和時間等工藝參數，研制出了最佳工藝。

(1)縮短了反應周期，提高了勞動效率。在醚化反應過程，傳統工藝需要360分鐘，而我公司通過反復實驗調整出最佳工藝只用了120分鐘，比傳統工藝縮短了240分鐘。

(2)節約了能源。在醚化反應中，傳統工藝的保溫溫度為65±2℃，新工藝的保溫溫度為55-60℃，同時醚化反應時間的縮短也節約了大量的能源。

(3)提高了產品的質量性能，大大縮短了崩解時限，促進了藥物溶出，提高了藥物生物利用度，同時克服一般羧甲淀粉鈉對藥物的包粘效應，比普通羧甲淀粉鈉的用量節省了1/2至2/3。

5 產品的經濟社會效益

高含量羧甲淀粉鈉具有生產周期短，成本低，產品純度高、性能好等優點，在生產成本、節能降耗、環境保護方面，有明顯的技術優勢。本產品的所用主要原料之一為農產品加工而成的玉米淀粉，推廣國內羧甲淀粉鈉的應用能夠促進農業的發展。