結直腸癌肝轉移的綜合治療

申震 劉銅軍

·專家筆談·

結直腸癌肝轉移的綜合治療

申震 劉銅軍

結直腸癌； 肝轉移

肝臟是結直腸癌血行轉移最主要的靶器官，結直腸癌肝轉移是結直腸癌治療的重點和難點之一。約有15.0%～25.0%結直腸癌患者在確診時即合并有肝轉移，而另15.0%～25.0%的患者將在結直腸癌原發灶根治術后發生肝轉移，其中絕大多數(80.0%～90.0%)的肝轉移灶無法獲得根治性切除[1]。結直腸癌肝轉移是結直腸癌患者最主要的死亡原因，未經治療的肝轉移患者的中位生存期僅6.9個月，無法切除患者的 5 年生存率接近0，肝轉移灶能完全切除患者的中位生存期為35個月，5年生存率可達30.0%～50.0%。研究表明，有一部分最初肝轉移灶無法切除的患者經治療后可以轉化為可切除[2]。因此，通過多學科合作團隊(MDT)對結直腸癌肝轉移患者進行全面地評估，個性化地制定治療目標，開展相應的綜合治療，可預防結直腸癌肝轉移的發生，提高肝轉移灶手術切除率和 5 年生存率。

結腸癌肝轉移根據不同的分類方法，可分為同時性和異時性、有癥狀和無癥狀、局限于肝臟和肝及肝外全身轉移等，對于局限于肝臟轉移的患者可分為可切除、潛在可切除及永久不可切除。

一、結腸癌肝轉移的常規診斷方法

結直腸癌確診時肝轉移的診斷常規對已確診結直腸癌的患者，除血清CEA、CA19-9檢查、病理分期評估外，應常規進行肝臟超聲或增強CT等影像學檢查，以了解有無肝轉移的發生，對于懷疑肝轉移的患者可加做血清AFP和肝臟MRI檢查。PET-CT檢查不作為常規推薦，可在病情需要時酌情應用。肝轉移灶的經皮針刺活檢僅限于病情需要時應用。結直腸癌手術中必須常規探查肝臟以進一步排除肝轉移的可能，對可疑的肝臟結節可考慮術中活檢。另外，可借助微創方法行腹腔鏡檢查，促進小體積肝表面或腹膜轉移灶的檢出[3]。但對于肝臟實質內病變無明顯價值，且有內臟損傷可能，應用較少。

二、結直腸癌及其肝轉移的相關基因檢測

1.RAS檢測：推薦對所有結直腸癌肝轉移的患者進行KRAS第2、3、4外顯子以及NRAS第2、3、4外顯子的檢測。RAS基因是否突變不僅有一定的預后意義，更是抗EGFR治療有效性的重要生物學標志物[4]。

2.BRAF檢測：建議在 KRAS 基因第 2 外顯子野生型的結直腸癌肝轉移患者中檢測BRAF，作為預后的評估指標[5]。

3.UGT1A1檢測：UGT1A1是伊立替康的藥物代謝酶，其基因的多樣性會影響該酶的活性。非野生型的UGT1A1患者接受伊立替康化療，可能會增加Ⅲ度以上骨髓抑制以及腹瀉的風險。

4.錯配修復基因(MMR)檢測：建議初治年齡<70歲或70歲以上但滿足Bethesda標準的結直腸癌患者進行檢測[6]，以便更精準地制定治療策略。免疫組化檢測 MMR 的蛋白表達(包括 MLH1、MSH2、MSH6、PMS2)，如果存在表達缺失(其中MLH1表達缺失患者應檢測 BRAF 基因狀態并確認其未發生突變)應通過基因測序來確認突變。

三、MDT對于結腸癌肝轉移的意義

為了能夠達到更精確的疾病分期，較少的治療混亂和延誤，更個性化的評估體系，更好的治療銜接，提高生活質量，最佳的臨床和生存獲益，早期的MDT治療模式介入是目前最為有效的手段[7]，成員應包括胃腸外科、肝外科、腫瘤內科、放療科、放射影像科及其他相關專業有一定資質的醫生[8]。對于結腸癌肝轉移的患者，階段性的MDT討論也應貫穿整個的治療過程。MDT根據患者的體力狀況、年齡、器官功能、合并癥等進行評估，針對不同的治療目標，給予患者最合理的檢查和最恰當的綜合治療方案。

四、同時性肝轉移的手術治療

結腸癌肝和肝外全身轉移對于肝臟和肝外轉移的晚期結腸癌患者，緩解癥狀、提高生活質量才是主要的，只要其身體狀態允許，全身系統化療是其主要治療方法[3]。對于合并梗阻、出血、穿孔等并發癥的患者，需行緊急手術解除患者癥狀。隨著內鏡技術的發展，對于左半結腸梗阻者，可通過內鏡下支架置入術解除梗阻癥狀。對于無癥狀的全身轉移的肝轉移癌，是否行原發病灶的切除尚存在爭議。目前，美國、歐洲以及我國的指南均不推薦常規切除。但隨著手術、化療及靶向治療等綜合治療策略的應用，腸癌肝轉移患者中位生存期可達30個月，故使學者們對腸癌全身轉移的治療產生了新的認識。

以前，肝轉移灶切除的時間有不同的策略，一種是在原發灶切除后2～3個月行轉移灶切除；另一種是肝轉移灶及原發灶同時切除。隨著手術、麻醉、重癥監護和化療的進步，同時切除可避免二次手術的損傷，減輕經濟負擔及患者壓力，漸成為一種趨勢。現在又出現了先切除肝臟腫瘤后切除原發瘤的“肝先”手術，這種方法可減少原發灶切除后轉移灶進展而失去手術機會的發生[9]。因此，同期還是分期，腸先還是肝先，可以靈活掌握，根據患者的一般情況及有無緊急處理的事項決定手術的順序。在條件允許情況下，可采用同期切除，若腸道并發癥已出現或即將出現可采用先腸后肝。

在肝轉移灶小且多位于周邊或局限于半肝，肝切除量低于50.0%，肝門部淋巴結、腹腔或其他遠處轉移均可手術切除的患者，建議一期同步切除。術前評估不能滿足一期同步切除的患者，可以先手術切除結直腸癌原發病灶，二期分階段切除肝轉移灶，時機選擇在結直腸癌根治術后4～6周；若在肝轉移灶手術前進行全身治療，肝轉移灶的切除可延至原發灶切除后3個月內進行。

肝轉移灶手術方式的選擇：(1)肝轉移灶切除后至少保留3根肝靜脈中的1根且殘肝容積≥50.0%(同時性肝切除)或≥30.0%(異時性肝切除)。轉移灶的手術切除應符合R0原則，切緣至少>1 mm[10]。(2)如是局限于左半或右半肝的較大肝轉移灶且無肝硬化者，可行規則的半肝切除。(3)肝轉移手術時采用術中超聲檢查，有助于發現術前影像學檢查未能診斷的肝轉移病灶。(4)應用門靜脈選擇性的栓塞(PVE)或結扎(PVL)可以使肝轉移灶切除術后預期剩余肝臟代償性增大，增加手術切除的可能。此方法被用于預計手術切除后剩余肝臟體積不足 30.0%的肝轉移患者。對于那些剩余肝臟體積在 30.0%～40.0%，并且接受了強烈化療而有肝實質損傷的患者，同樣也可從中得益[11]。(5)聯合肝臟分隔和門靜脈結扎的二步肝切除術是一種新的手術方式，雖可使殘留肝臟的體積在較短時間內明顯增大而獲得更多Ⅱ期肝切除的機會，但此手術復雜，并發癥及死亡率均明顯高于傳統肝切除[12]。因此，僅建議在嚴格選擇的患者中由經驗豐富的肝臟外科醫師實施手術，不作為常規推薦。

肝轉移灶切除術后復發和肝外轉移灶的切除，在全身狀況和肝臟條件允許的情況下，對于可切除的肝轉移灶術后的復發病灶，可進行二次、三次甚至多次的肝轉移灶切除。文獻報道顯示其手術并發癥和死亡率并不高于第一次肝轉移灶的切除，而且可獲得相同的術后生存率[13]。

五、非手術治療

1.射頻消融：目前，隨著射頻消融技術的發展，肝消融術可以代替肝切除術來治療肝轉移灶。盡管射頻消融聯合肝切除術不是R0切除 ，但總生存期在單純肝切除術和合并射頻組相似。證明射頻消融在治療中的作用。但消融治療有較高的局部復發率，因此建議消融治療作為手術治療的輔助方法。應選擇肝轉移灶最大直徑<3 cm且一次消融最多5枚[14]。肝轉移灶的解剖位置是制約射頻消融應用的另一個方面，腫瘤鄰近大血管使瘤內溫度下降過快，從而使肝轉移灶不能完全消融；同時，應注意肝外熱損傷和針道轉移。

2.微波消融：微波消融較之射頻消融有一定優勢，如微波的傳導不受組織干燥炭化的限制，使腫瘤內部在較短的時間內就可產生較高的溫度和更大的消融帶，腫瘤細胞的壞死更徹底。與單純化療比較，結合微波消融治療經過選擇的不可切除的結直腸癌肝轉移患者可以更有效地提高生存率[15]。

3.冷凍治療：盡管冷凍治療嚴格挑選的不可切除的結直腸癌肝轉移患者在一定程度上提高了生存率[16]，但是較高的局部復發率和并發癥發生率(可達35.0%，包括ARDS和DIC等)限制了該技術的應用。

4.放射治療：對于無法手術切除的肝轉移灶，若全身化療、肝動脈灌注化療或射頻消融無效，可考慮放射治療，但不作常規推薦。

5.其他治療：包括無水酒精瘤內注射、選擇性內放射和中醫中藥治療等，但其療效并不優于上述各項治療，僅能作為綜合治療的一部分，單獨使用可能會失去其治療意義。

六、可切除病例新輔助化療

對可切除的病例，可在術前采用新輔助化療。術前新輔助化療具有以下優點：(1)可清除微小轉移灶；(2)可以觀察癌灶對化療是否敏感；(3)縮小肝轉移灶的大小利于手術切除。在原發灶無出血、梗阻癥狀或無穿孔時，除肝轉移灶在技術上切除容易且不存在不良預后因素的患者外，均建議應用新輔助治療[17-18]，尤其是肝轉移灶體積較大、轉移灶數量較多、同時性肝轉移或原發灶淋巴結可疑存在轉移的患者。

全身化療的方案包括 FOLFOX、FOLFIRI、CapeOX或FOLFOXIRI，也可聯合分子靶向治療，但其效果仍有爭議，且貝伐珠單抗可能會帶來肝臟手術中更多的出血和手術后更多的傷口問題，故建議手術時機應選擇在最后一次使用貝伐珠單抗后6～8周；西妥昔單抗的治療只在RAS基因野生型的患者中應用。同時也可以考慮聯合肝動脈灌注化療[19]。為減少化療對肝臟手術的不利影響，新輔助化療原則上不超過6個周期，一般建議2～3個月內完成并進行手術。

七、最初不能切除轉移灶轉化治療

結腸癌同時肝轉移患者肝轉移病灶的范圍和分布也可使肝臟轉移無法切除，化療可縮小肝轉移灶，提高切除的可行性，即使病灶由不可切除轉化為可切除。轉化治療后手術切除，可使患者明顯受益[20]。

八、結腸癌術后肝轉移

結腸癌術后出現肝轉移的治療重點在轉移性病變。55.0%～60.0%出現肝轉移復發，主要在術后最初2年。即使肝轉移灶可完全切除，但60.0%～70.0%仍可復發。診斷結直腸癌根治術后發生肝轉移應當有兩項以上的影像學檢查依據，包括肝臟超聲、增強CT及MRI等，必要時可結合PET-CT掃描以確定病變的范圍和有無肝外轉移，從而避免不必要的手術治療[21]。根據肝轉移灶的大小、數目、部位及有無肝外轉移等，采用手術、化療、介入等多種治療方案相聯合，治療方案與同時性肝轉移肝轉移灶的處理類似。有研究發現，再次手術的結果同第一次手術相當。同第一次手術比較，再次手術或第3次手術對外科手術技巧的要求更高。

九、總結

結腸癌同時肝轉移治療方法的選擇受多種因素的影響。隨著臨床藥物及基因檢測手段的進步，其治療進展迅速，適應證的把握調整頻繁，需要外科、腫瘤科、病理科、影像等多學科的介入。因此，組建現代MDT使患者得到最優化的治療就顯得非常重要。

[1] Arru M，Aldrighetti L，Castoldi R，et al.Analysis of prognostic factors influencing longterm survival after hepatic resection for metastatic colorectal cancer[J].World J Surg，2008，32(1)：93-103.

[2] Sharma S，Camci C，Jabbour N.Management of hepatic metastasis from colorectal cancers：an update[J].J Hepatobiliary Pancreat Surg，2008，15(6)：570-580.

[3] Coburn N，Seevaratnam R，Paszat L，et al.Optimal management of gastric cancer：results from an international RAND/UCLA expert panel[J].Ann Surg，2014，259(1)：102-108.

[4] Sorich MJ，Wiese MD，Rowland A，et al.Extended RAS mutations and anti-EGFR monoclonal antibody survival benefit in metastatic colorectal cancer：a Meta-analysis of randomized，controlled trials[J].Ann Oncol，2015，26(1)：13-21.

[5] Maughan TS，Adams RA，Smith CG，et al.Addition of cetuximab to oxaliplatin-based first-line combination chemotherapy for treatment of advanced colorectal cancer：results of the randomised phase 3 MRC COIN trial[J].Lancet，2011，377(9783)：2103-2114.

[6] Moreira L，Balaguer F，Lindor N，et al.Identification of Lynch syndrome among patients with colorectal cancer[J].JAMA，2012，308(15)：1555-1565.

[7] Fennell ML，Das IP，Clauser S，et al.The organization of multidisciplinary care teams：Modeling internal and external influences on cancer care quality[J].J Natl Cancer Inst Monogr，2010，2010(40)：72-80.

[8] Wright FC，De Vito C，Langer B et al.Multidisciplinary cancer conferences：a systematic review and development of practice standards[J].Eur J Cancer，2007，43(6)：1002-1010.

[9] SchmolH J，Van gutsem E，Stein A，et al.ESMO consensus guidelines for management of patients with colon and rectal cancer.A personalized approach to clinical decision making[J].Ann Oncol，2012，23(10)：2479-2516.

[10]Ayez N，Lalmahomed ZS，Eggermont AM，et al.Outcome of microscopic incomplete resection(R1)of colorectal liver metastases in the era of neoadjuvant chemotherapy[J].Ann Surg Oncol，2012，19(5)：1618-1627.

[11]Yamashita S，Hasegawa K，Takahashi M，et al.One-stage hepatectomy following portal vein embolization for colorectal liver metastasis[J].World J Surg，2013，37(3)：622-628.

[12]Ratti F，Schadde E，Masetti M，et al.Strategies to increase the resectability of patients with colorectal liver metastases：a multi-center case-match analysis of ALPPS and conventional two-stage hepatectomy[J].Ann Surg Oncol，2015，22(6)：1933-1942.

[13]Adam R，Hoti E，Bredt LC.Evolution of neoadjuvant therapy for extended hepatic metastases-have we reached our [non-resectable] limit[J].J Surg Oncol，2010，102(8)：922-931.

[14]Timmerman RD，Bizekis CS，Pass HI，et al.Local surgical，ablative，and radiation treatment of metastases[J].CACancer J Clin，2009，59(3)：145-170.

[15]Shono Y，Tabuse K，Tsuji T，et al.Microwave coagulation therapy for unresectable colorectal metastatic liver tumor[J].Gan To Kagaku Ryoho，2002，29(6)：856-859.

[16]Seifert JK，Junginger T.Cryotherapy for liver tumors：current status，perspectives，clinical results，and review of literature[J].Technol Cancer Res Treat，2004，3(2)：151-163.

[17]Reddy SK，Barbas AS，Clary BM.Synchronous colorectal liver metastases：is it time to reconsider traditional paradigms of management[J].Ann Surg Oncol，2009，16(9)：2395-2410.

[18]Poultsides GA，Servais EL，Saltz LB，et al.Outcome of primary tumor in patients with synchronous stage IV colorectal cancer receiving combination chemotherapy without surgery as initial treatment[J].J Clin Oncol，2009，27(20)：3379-3384.

[19]Kemeny N，Eid A，Stockman J，et al.Hepatic arterial infusion of floxuridine and dexamethasone plus high-dose mitomycin C for patients with unresectable hepatic metastases from colorectal carcinoma[J].J Surg Oncol，2005，91(2)：97-101.

[20]Lam Vw，spiro C，Laurence JM，et al.A systematic review of clinical response and survival outcomes of downsizing systemic chemotherapy and rescue liver surgery in patients with initially unresectable colorectal liver metastases[J].Ann Surg Oncol，2012，19(4)：1292-1301.

[21]Pelosi E，Deandreis D.The role of 18F-fluoro-deoxy-glucose positron emission tomography(FDG-PET)in the management of patients with colorectal cancer[J].Eur J Surg Oncol，2007，33(1)：1-6.

(本文編輯：彭波)

10.3969/j.issn.1005-6483.2017.04.007

130033 長春，吉林大學中日聯誼醫院胃腸結直腸肛門外科

劉銅軍，Email：tongjunliu@163.com

2017-02-08)