原發性膽汁性膽管炎：機遇與挑戰

王綺夏， 馬 雄

(上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院 消化內科， 上海市消化疾病研究所， 上海 200001)

述評

原發性膽汁性膽管炎：機遇與挑戰

王綺夏， 馬 雄

(上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院 消化內科， 上海市消化疾病研究所， 上海 200001)

原發性膽汁性膽管炎是一種累及肝小葉間膽管的自身免疫性肝病，可進展為肝硬化、肝功能衰竭。早期診斷和治療可顯著改善患者預后，提高生活質量。將2017年歐洲肝病學會《原發性膽汁性膽管炎臨床實踐指南》與實際臨床經驗相結合，重點評述我國原發性膽汁性膽管炎研究取得的進展和遇到的難點問題。

膽管炎， 膽汁性； 診斷； 治療； 述評

原發性膽汁性膽管炎(primary biliary cholangitis,PBC)原稱原發性膽汁性肝硬化，是一種重要但并不常見的自身免疫性肝病[1]。臨床上具有多種特點，包括膽汁淤積表現、血清抗線粒體抗體(AMA)或特異性抗核抗體(ANA)陽性，肝組織學表現為慢性非化膿性、肉芽腫性、淋巴細胞性小膽管性膽管炎[2]。2017年，歐洲肝病學會(EASL)更新了關于PBC的臨床實踐指南[3]。

PBC的診斷可基于成人患者ALP升高和AMA陽性(>1∶40)等指標，但需排除系統性或遺傳性疾病的可能性。AMA陰性PBC患者的診斷可參考特異性ANA熒光類型(核點型或核周型)或ELISA檢測結果(抗sp100和抗gp210抗體)陽性等指標，但這種情況更需與其他膽汁淤積性肝病進行鑒別診斷。對于肝活組織檢查，EASL似乎更為保守，不推薦在PBC患者中常規進行肝活組織檢查，除非PBC特異性抗體缺如、疑似合并自身免疫性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎或其他系統性/肝外伴發疾病等情況。僅AMA陽性不足以診斷PBC，建議患者每年接受血清生化檢查。最近一項研究[4]顯示，在5年的隨訪期內，6例AMA陽性但ALP正常的患者中僅1例出現PBC。但筆者認為，此類患者接受肝活組織檢查也不失為一種可行的選擇，部分患者存在膽管炎表現，有助于明確診斷和及早治療。

PBC的治療目標是防止出現終末期肝病并發癥以及處理如瘙癢和乏力等疾病相關癥狀。相對而言，該目標實屬較低，亟待廣大醫務工作者在今后的臨床實踐中能夠更大程度地改善PBC患者的預后和生活質量。熊去氧膽酸(UDCA)仍是目前最主要的PBC治療藥物。對UDCA應答不佳和肝硬化是PBC出現并發癥的最主要危險因素。對UDCA應答不佳更易在年輕(<45歲)、組織學分期為進展期的部分患者中出現。血清膽紅素和ALP水平可作為PBC預后評估的替代標志物。PBC早期患者如滿足UDCA治療1年后血清ALP<1.5倍正常值上限且膽紅素水平正常(巴黎Ⅱ標準)，其生存期與健康對照人群并無顯著差別。因此，早診早治仍是解決PBC的關鍵所在。近年來，肝瞬時彈性成像檢測和連續性危險系數評分系統(GLOBE和UK-PBC)已廣泛開展，特別是對PBC進展期患者進行評估，可能有助于進一步分層管理[5-6]。筆者課題組最新研究[7-8]表明，GLOBE和UK-PBC評分系統在我國患者中也有較高的預后預測價值(受試者工作特征曲線下面積>90%)，且針對抗gp210抗體陽性PBC患者的預測性更高。

口服UDCA(13～15 mg·kg-1·d-1)是所有PBC患者的一線治療選擇，且UDCA治療往往是終身性的。一項Ⅲ期臨床試驗[3,9]表明，奧貝膽酸(OCA)對UDCA應答不佳的PBC患者有一定療效，可考慮在UDCA應答不佳患者中與UDCA聯合使用，而在UDCA不耐受的患者中單獨使用。但目前OCA價格昂貴，藥物經濟學分析認為OCA在費用-療效比方面并不樂觀，尚有待進一步優化提高[10]。目前，有關布地奈德和苯扎貝特的Ⅲ期臨床試驗結果尚未發布，因此，2017年版EASL指南未能對這2種藥物的使用作出推薦建議。但從臨床經驗上看，貝特類藥物在緩解膽汁淤積方面有一定療效；且相較于OCA，價格方面有非常明顯的優勢。

對于妊娠期PBC患者這部分特殊人群而言，非肝硬化者一般可很好地耐受妊娠[3]。雖然支持的證據有限，但推薦在妊娠期可持續使用UDCA，對哺乳影響不大。但PBC相關肝硬化患者出現母嬰并發癥的風險較高，需進行個體化處理。

約10%的PBC患者可能出現自身免疫性肝炎表現，建議在可疑患者[如轉氨酶水平和(或)IgG水平較高]中行肝活組織檢查。伴有典型自身免疫性肝炎特征的PBC患者在UDCA基礎上加用免疫抑制劑可能有益[11-12]。存在有重度界面性肝炎時，應加用免疫抑制治療；對中度界面性肝炎也可考慮免疫抑制治療，同時需充分告知患者免疫抑制治療的相關副作用[3]。此外，PBC的研究中尚有一些不確定領域，如血清IgG和轉氨酶水平到底應該定在何種閾值以決定是否需要肝活組織檢查或加用免疫抑制劑。

關于癥狀處理需采取分步處理途徑[3]。嚴重瘙癢可能提示快速膽管消失型PBC的可能，預后相對較差?？紒硐┌酚捎诎踩暂^好，可作為瘙癢對癥的一線用藥，并注意需與其他藥物特別是UDCA間隔4 h服用。利福平作為瘙癢治療的二線藥物，常用劑量為150～300 mg/d，在用藥初期或加量后(6周和12周)嚴密檢測肝功能，如出現藥物毒性應及時停藥。其他癥狀或伴發情況如乏力、骨質疏松、高脂血癥、脂溶性維生素吸收不良、肝硬化并發癥的處理等不在此贅述。

應在出現肝硬化并發癥、病情嚴重(如血清TBil>50 μmol/L或應用MELD>15分)或應用藥物無效的嚴重瘙癢患者中適時進行肝移植評估。值得一提的是，一般認為血清膽紅素水平持續性高于100 μmol/L是PBC患者的不良事件之一，雖然2017年版EASL指南調低了膽紅素閾值，但筆者認為需結合當地器官獲得的難易程度綜合判斷，不宜生硬照搬。

我國PBC的臨床和基礎研究剛剛起步，雖然近10年來取得了長足進步，但仍有很多方面亟待提高或填補空白。目前我國尚缺乏PBC相關的流行病學資料，臨床上依然存在漏診誤治的情況，嚴重影響了患者的生存期和生活質量。2015年，由中華醫學會肝病學分會、消化病學分會和感染病學分會聯合推出《原發性膽汁性肝硬化(又名原發性膽汁性膽管炎)診斷和治療共識》[13]，是我國肝病學界的里程碑事件之一。但該共識也存在我國PBC相關依據較少或缺乏的問題，因此推薦證據級別較低，尚需全國肝病學、消化病學領域的各位同仁共同努力，在提高我國PBC診療水平的基礎上修訂完善各條推薦意見。此外，亟需開展全國性的多中心合作研究，特別是隨機對照前瞻性研究，以闡明我國PBC的臨床病理特點和遺傳易感背景，優化診斷標準和治療方案，為最終提出我國PBC診療指南提供堅實基礎。

[1] BEUERS U, GERSHWIN ME, GISH RG, et al. Changing nomenclature for PBC: from cirrhosis to cholangitis[J]. J Hepatol, 2015, 13(11): 1867-1869.

[2] SHUAI Z, WANG J, BADAMAGUNTA M, et al. The fingerprint of antimitochondrial antibodies and the etiology of primary biliary cholangitis[J]. Hepatology, 2017, 65(5): 1670-1682.

[3] European Association for the Study of the Liver. EASL clinical practice guidelines: the diagnosis and management of patients with primary biliary cholangitis[J]. J Hepatol, 2017, 67(1): 145-172.

[4] DAHLQVIST G, GAOUAR F, CARRAT F, et al. Large-scale characterization study of patients with antimitochondrial antibodies but nonestablished primary biliary cholangitis[J]. Hepatology, 2017, 65(1): 152-163.

[5] CARBONE M, SHARP SJ, FLACK S, et al. The UK-PBC risk scores: derivation and validation of a scoring system for long-term prediction of end-stage liver disease in primary biliary cholangitis[J]. Hepatology, 2016, 63(3): 930-950.

[6] LAMMERS WJ, HIRSCHFIELD GM, CORPECHOT C, et al. Development and validation of a scoring system to predict outcomes of patients with primary biliary cirrhosis receiving ursodeoxycholic acid therapy[J]. Gastroenterology, 2015, 149(7): 1804-1812.

[7] YANG F, YANG Y, WANG Q, et al. The risk predictive values of UK-PBC and GLOBE scoring system in Chinese patients with primary biliary cholangitis: the additional effect of anti-gp210[J]. Aliment Pharmacol Ther, 2017, 45(5): 733-743.

[8] YANG F, YANG Y, TANG R, et al. Editorial: scoring systems in primary biliary cholangitis - time to make a move. Authors′ reply[J]. Aliment Pharmacol Ther, 2017, 45(8): 1164-1165.

[9] NEVENS F, ANDREONE P, MAZZELLA G, et al. A placebo-controlled trial of obeticholic acid in primary biliary cholangitis[J]. N Engl J Med, 2016, 375(7): 631-643.

[10] SAMUR S, KLEBANOFF M, BANKEN R, et al. Long-term clinical impact and cost-effectiveness of obeticholic acid for the treatment of primary biliary cholangitis[J]. Hepatology, 2017, 65(3): 920-928.

[11] WANG Q, YANG F, MIAO Q, et al. The clinical phenotypes of autoimmune hepatitis: a comprehensive review[J]. J Autoimmun, 2016, 66: 98-107.

[12] YANG F, WANG Q, WANG Z, et al. The natural history and prognosis of primary biliary cirrhosis with clinical features of autoimmune hepatitis[J]. Clin Rev Allergy Immunol, 2016, 50(1): 114-123.

[13] Chinese Society of Hepatology, Chinese Medical Association; Chinese Society of Gastroenterology, Chinese Medical Association; Chinese Society of Infectious Diseases, Chinese Medical Association. Consensus on the diagnosis and management of primary biliary cirrhosis(cholangitis) (2015)[J]. J Clin Hepatol, 2015, 31(12): 1980-1988. (in Chinese)

中華醫學會肝病學分會， 中華醫學會消化病學分會， 中華醫學會感染病學分會. 原發性膽汁性肝硬化(又名原發性膽汁性膽管炎)診斷和治療共識(2015)[J]. 臨床肝膽病雜志, 2015, 31(12): 1980-1988.

引證本文：WANG QX, MA X. Primary biliary cholangitis: opportunities and challenges[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(11): 2049-2051. (in Chinese)

王綺夏， 馬雄. 原發性膽汁性膽管炎：機遇與挑戰[J]. 臨床肝膽病雜志, 2017, 33(11): 2049-2051.

(本文編輯：邢翔宇)

Primarybiliarycholangitis:opportunitiesandchallenges

WANGQixia,MAXiong.

(DepartmentofGastroenterology,RenjiHospital,ShanghaiJiaoTongUniversitySchoolofMedicine,ShanghaiInstituteofDigestiveDisease,Shanghai200001,China)

Primary biliary cholangitis (PBC) is an autoimmune liver disease mainly involving the interlobular bile ducts and can progress to liver cirrhosis and liver failure. Early diagnosis and management can significantly improve the prognosis of such patients and their quality of life. This article focuses on the achievements of PBC research and related difficult issues in China, with reference to the clinical practice guidelines for PBC by European Association for the Study of the Liver in 2017 and experience in clinical practice.

cholangitis, biliary; diagnosis; therapy; editorial

R575.22

A

1001-5256(2017)11-2049-03

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.11.001

2017-10-11；

2017-10-11。

國家杰出青年科學基金(81325002)；國家自然科學基金國際合作與交流項目(81620108002)；國家自然科學基金面上項目(81570511，81770564)；上海市衛生計生系統“優秀青年醫學人才培養計劃”(2017YQ037)

王綺夏(1984-)，女，副研究員，主要從事自身免疫性肝病的臨床與基礎研究。

馬雄，電子信箱：maxiongmd@163.com。