《2017年世界衛生組織乙型肝炎疫苗使用指南》摘譯

汪海燕, 張國良 譯, 楊桂林, 何 清 審校

(深圳市第三人民醫院， 廣東 深圳 518112)

《2017年世界衛生組織乙型肝炎疫苗使用指南》摘譯

汪海燕, 張國良 譯, 楊桂林, 何 清 審校

(深圳市第三人民醫院， 廣東 深圳 518112)

肝炎病毒， 乙型； 肝炎疫苗， 乙型； 世界衛生組織； 診療準則

1 簡介

世界衛生組織(WHO)負責向成員國提供關于衛生政策事項的指導。最近WHO更新了一系列關于疫苗及聯合疫苗使用的文件，以應對具有國際公共衛生影響的疾病。這些文件主要涉及疫苗在大規模免疫方案中的使用，概述了各種疾病和疫苗的基本背景資料，并總結了疫苗在全球范圍內的使用情況。該文件由WHO內部及外部專家共同審閱，同時得到了WHO戰略咨詢專家組認可。

2 背景

人類病毒性肝炎主要由5種病毒引起：HAV、HBV、HCV、HDV和HEV，2015年共導致全球134萬人死亡。上述病毒均能夠引起急性肝炎，而HBV、HCV和HDV常引發慢性肝炎。慢性肝炎可導致肝硬化，并有可能發展為肝細胞癌(HCC)，是最常見的原發性肝癌類型。此外，HEV在免疫力低下的人群中偶爾也會引起慢性肝炎。

3 流行病學

HBV引起的疾病在世界范圍內均有分布。慢性乙型肝炎患者存在較高的病死率，并且有可能傳染給其他人群。2015年，全球約有887 220人死于HBV感染(其中337 454人死于HCC，462 690人死于肝纖維化，87 076人死于急性肝炎)。在慢性HBV患者較多的地方，由HBV引起的HCC發生率也很高。

截至2015年，已經有185個國家將乙型肝炎疫苗加入國家免疫接種計劃，其中97個國家規定了初生嬰兒接種劑量。在無接種初生疫苗或者其他有效干預措施的情況下，HBV的母嬰傳播仍然是兒童成長過程中慢性肝病發生的主要原因。

聯合國2030年可持續發展議程中的目標之一即“戰勝乙型肝炎”。2016年5月，全球衛生部門設定了2020年和2030年的HBV戰略目標為：2020年以前減少新發慢性乙型肝炎病例30%，2030年以前使5歲兒童HBV感染率降低至0.1%。

4 病原體

HBV基因組DNA呈環狀的部分雙螺旋結構，位于核心顆粒內。肝細胞是HBV復制的主要部位。HBV的抗原有3種：HBsAg、HBcAg和HBeAg。HBsAg大量存在于感染者的血液中，是HBV感染以及檢測的主要標志。HBsAg具有抗原性，可誘導機體產生特異保護性的抗-HBs，也是制備疫苗的最主要成分。HBcAg是HBV核心顆粒的唯一結構蛋白，具有強免疫原性，可誘導較強的體液免疫和細胞免疫，刺激機體產生抗-HBc。HBeAg為可溶性蛋白質，傳染性強，游離存在于血液中，在病理上認為是HBV復制和具有強感染性的一項指標。抗-HBe的出現，則是預后良好的指征。

5 傳播和疾病

HBV是通過體液接觸或破損的皮膚黏膜接觸感染，可在圍產期母嬰之間和人與人之間傳播。急性乙型肝炎的潛伏期平均為75 d，(30 d～180 d)。HBV感染引發的肝損傷是由宿主的免疫反應介導的。感染初期可無癥狀，或表現為急性肝炎或無黃疸型肝炎，或導致暴發性肝炎。急性乙型肝炎，是指急性炎癥和肝細胞壞死，慢性乙型肝炎指HBV持續感染(檢測到血液或血清存在HBsAg超過6個月)，伴有或不伴有活動性病毒復制及肝細胞損傷和炎癥的證據。慢性乙型肝炎感染者存在發展成為肝硬化和HCC的高風險。

6 天然獲得性免疫

絕大多數成人HBV感染是自限性的，通常不需要抗病毒治療。從血液中清除可檢測的HBsAg通常需要幾個星期或幾個月。

7 診斷

臨床上很難區分HBV和其他病毒引起的感染，因此病原學的明確診斷是非常必需的。據估計，只有9%的HBV感染是通過血清學確診的。

8 治療

急性乙型肝炎尚無特異性治療。臨床治療上主要為基于癥狀的支持療法，包括充足的營養，按照嘔吐和腹瀉丟失的水分量規定補充。慢性HBV感染抗病毒治療的目的是減少進展性肝臟疾病的發病率和病死率。WHO推薦抗病毒藥物(替諾福韋或恩替卡韋)作為首選的一線治療用藥，避免耐藥的不良影響。慢性HBV感染的治療已被證明能夠預防或延緩肝硬化的進展，降低HCC的發病率，并通過長期的病毒抑制，提高患者生存率，但絕大多無法治愈。

9 疫苗

1982年，安全有效的乙型肝炎疫苗開始應用于臨床。1986年，重組乙型肝炎疫苗逐步發展，其中重組酵母疫苗的使用最為廣泛。糖基化的前S1/S2/S疫苗，在哺乳動物細胞中產生，已在以色列和一些東亞國家應用。目前，市場上所有乙型肝炎疫苗接種時均需要佐劑。嬰兒接種乙型肝炎疫苗時可與其他接種疫苗組合，包括白喉破傷風百日咳(DTP)、B型流感嗜血桿菌(Hib)和滅活的脊髓灰質炎(IPV)疫苗。此外，乙型肝炎和甲型肝炎聯合疫苗也是可行的。

10 管理、接種表和存儲

乙型肝炎疫苗通過肌肉注射給藥。對于兒童、青少年和成年人，推薦3次劑量乙型肝炎疫苗接種，在接種第1劑至少1個月后接種第2劑，6個月后可接種第3劑。在特殊情況下(如旅行)，3次劑量的注射可以在0、7和21 d完成，在首次接種12個月后可注射第4劑。無論在何種年齡組中，當疫苗接種計劃中斷時，無需重新接種。乙型肝炎疫苗應在2～8 ℃運輸和儲存，以保持效力。

11 疫苗的免疫原性和有效性

乙型肝炎疫苗的保護效果取決于完成疫苗接種后HBsAg IgG抗體的產生。經驗表明，延緩初生嬰兒的乙型肝炎疫苗接種時間可能使HBV慢性感染母親所生嬰兒的患病風險增加。免疫接種乙型肝炎疫苗預防HBV感染是非常有效的，可顯著降低HCC的發生率、肝衰竭以及慢性肝疾病的病死率(92%)。衛生保健工作者和其他健康的成年人可通過接種乙型肝炎疫苗，有效預防HBV感染。

12 保護期

有研究表明，常規接種乙型肝炎疫苗后(1個月后接種第2劑，6個月后接種第3劑)，未感染HBV的期限可長達50年。不過仍然需要更多的長期研究，探索乙型肝炎疫苗的終身保障及在不同人群中的免疫保護期，特別是對于HIV感染/HIV暴露的嬰兒。

13 安全性

全球疫苗安全咨詢委員會證實了乙型肝炎疫苗卓越的安全性。少部分人可能輕微的不良反應，如局部疼痛、肌肉疼痛和發熱，多發生在24 h內。兒童比成人更常見輕微的疫苗接種反應。

14 共同使用

尚無證據表明乙型肝炎疫苗會干擾其他疫苗的免疫反應，反之亦然。出生時的首劑乙型肝炎疫苗可與卡介苗和(或)口服脊髓灰質炎疫苗共同使用，最好在出生24 h內接種。出生后接種的乙型肝炎疫苗只能是單價型乙型肝炎疫苗。乙型肝炎疫苗(單價或多價)和其他疫苗同時使用時應在不同部位注射。

15 特殊群體的疫苗接種

15.1 醫護人員和其他有職業暴露的群體預防 醫護人員(包括實習生)和其他可暴露于感染性血液、體液或被血液污染的環境的工作人員，HBV感染是常見的職業風險。乙型肝炎疫苗能夠為醫護人員提供有效的防護，宜早期，特別是職業暴露之前接種。醫護人員的傷口接觸有HBV污染的標本后應立即沖洗、消毒，盡快注射乙型肝炎高效價免疫球蛋白(HBIG)進行被動免疫預防，同時防止患者通過接觸被污染的環境或醫護人員而被感染。

15.2 糖尿病患者 基于美國報道的乙型肝炎病例，糖尿病人群的急性HBV感染發生風險升高了2倍。缺少標準的感染控制預防措施和無法阻止公用手指采血裝置，已經使得糖尿病患者具有高風險被血源性病原體如HBV感染。血糖檢測中可導致HBV傳播的失誤包括單人使用的手指采血器經多人使用，多人使用的血糖檢測器的清潔、消毒不充分。

15.3 出生體質量<2000 g的嬰兒 沒有任何關于低出生體質量嬰兒接種HBV疫苗相關不良事件的報道。一些低出生體質量新生兒可能與足月兒和正常體質量嬰兒不同，對出生劑量的乙型肝炎疫苗無反應。實際月齡1個月時，無論出生時的體質量或胎齡如何，低出生體質量的嬰兒都很可能對3劑乙型肝炎疫苗有免疫反應。

15.4 慢性腎衰竭的患者 慢性腎衰竭的患者由于需要血液透析，因此有感染HBV的特殊風險。在某些情況下，慢性肝衰竭患者應接受的疫苗劑量是標準劑量的3倍，或每次接種的疫苗包含更多的HBsAg(如普通成人劑量的2倍)，或者2種情況均有。老年人的免疫反應可受到影響。腎功能不全的成年患者的重組乙型肝炎疫苗中包含了更有效的佐劑。對于透析前和透析患者，疫苗佐劑作為增加劑量的安全性和免疫原性是可以接受的。

15.5 HIV陽性和其他免疫缺陷的患者 由于高效抗逆轉錄病毒治療的引入，HIV/HBV共感染可增加HBV感染出現嚴重后果的可能性。危險因素包括病毒載量、CD4+T淋巴細胞的細胞數、性別、年齡、類型和高效抗逆轉錄病毒治療的持續時間，并且由艾滋病誘發的疾病類型可影響患者對HBV疫苗的反應。

15.6 旅行者 對大多數旅行者來說，感染乙型肝炎的風險不會增加。如果沒有時間接受完整的標準疫苗接種，可在0、7、21 d時接受3倍劑量的乙型肝炎疫苗，在這種情況下，推薦在首劑量后12個月時再進行第4次接種。

15.7 懷孕的女性 懷孕和哺乳均不是乙型肝炎疫苗接種的禁忌證。

16 出生劑量疫苗的挑戰和策略

一般來說，由國家免疫項目提供的普通出生劑量政策并不能與在嬰兒晚期實施3倍劑量乙型肝炎疫苗相匹配，并且在已經有出生劑量的國家中，不同國家的覆蓋率差異非常大。為確保所有的嬰幼兒接受及時的出生劑量的乙型肝炎疫苗，需要專門的政策措施。目前已確定實施出生劑量的障礙和可能的解決辦法。

17 追加疫苗

為未接受疫苗的年長群體進行限時追加策略可加速人群免疫發展，并降低急性乙型肝炎和由慢性HBV感染導致的后續并發癥的風險。可能需要追加疫苗的人群包括特殊年齡段的人群(如尚未開始性行為的青少年)和有獲得HBV感染危險因素的人群(如囚犯、移植受體、使用注射性毒品者、性工作者和與HBV攜帶者共同生活者)。

18 疫苗接種前后的檢測

常規疫苗接種后的常規免疫學檢查是不必要的，但是推薦應用于高風險的人群。

19 接觸后預防和被動免疫接種

在高風險的暴露下暫時免疫可通過立即使用HBIG獲得。對于以下人群，乙型肝炎疫苗聯合使用HBIG進行預防可以提供額外的獲益：(1)母親是HBsAg陽性的新生嬰兒，尤其HBeAg陽性者；(2)皮膚或黏膜暴露于HBsAg陽性血液中或體液中者；(3)未接受免疫接種者與HBsAg陽性者發生性接觸；(4)肝移植后需要預防HBV感染復發的患者。

20 WHO建議

WHO認為HCC及其他HBV相關疾病是全球性公共衛生的重要問題，再次建議乙型肝炎疫苗應被納入國家免疫計劃。全面消除HBV傳播的的方法是在預防青少年和成人感染同時，必須解決圍產期和兒童期的感染問題。

全世界所有兒童都應接種乙型肝炎疫苗。國家免疫計劃的標準規定所有兒童應至少接種3個劑量的乙型肝炎疫苗。尤為重要的是，所有國家免疫計劃都應包括對初生嬰兒的單價乙型肝炎疫苗接種。

20.1 乙型肝炎疫苗的初生嬰兒劑量 由于圍產期或產后早期傳播是慢性HBV感染最重要的來源，所有的嬰兒(包括低出生體質量、早產嬰兒)應該在出生后盡快接種第1劑乙型肝炎疫苗，最好在24 h內。如果不能實現在24 h內接種，24 h后再接種也有一定的效果。雖然在7 d之后有效性逐漸下降，仍然可以防止HBV感染，因此是有益的。

20.2 疫苗接種時間表 在出生劑量接種完成后，應繼續接種第2劑或第3劑以完成初級接種程序。下列選項都被認為是合適的：(1)接種3劑乙型肝炎疫苗，第1劑在出生后24 h內，第2劑和第3劑的接種時間與白喉、百日咳、破傷風疫苗第1和第3劑量相同；或(2)接種4劑乙型肝炎疫苗，第1劑單價疫苗接種完成后繼續接種3劑，額外的劑量不會造成任何傷害。每一劑應至少間隔4周。

20.3 強化接種 在HBV中低流行的國家，未接種疫苗的個體可能患有急性和慢性HBV感染，其中許多可能是在出生疫苗及兒童疫苗普及之前的群體。對于強化疫苗，應優先考慮較年輕的年齡組，因為慢性感染的風險在這些群體中發生率最高。強化疫苗對于HBV的預防具有時效性，應根據現有的資源進行優先考慮。

20.4 與其他疫苗的互換性及共同接種 乙型肝炎疫苗可交替用于免疫計劃中。乙型肝炎疫苗和其他疫苗可在不同的解剖部位注射。在嬰兒出生時乙型肝炎疫苗可以與髓灰質炎疫苗和卡介苗同時使用。

21 特殊群體接種

建議具有HBV感染高風險的人群接種HBV疫苗。該人群包括需要經常輸血或血液制品的患者、血液透析患者、糖尿病患者、器官移植接受者，以及慢性肝病患者例如丙型肝炎者，HIV感染者，收押于監獄者，長期注射吸毒者、與慢性HBV感染者有接觸的家庭成員和性接觸者，男-男性關系者，有多個性伴侶者以及衛生保健工作者和其他可能會接觸到血液、血液制品或體液的工作者。

出生體質量<2000 g的嬰兒：可以給體質量低的新生兒、早產兒接種乙型肝炎疫苗初生劑量。該劑量不作為三劑量之一；三劑量的接種標準仍根據國家的疫苗接種時間表。HIV陽性和免疫低下者：為了獲得最佳的免疫應答，應在HIV傳播過程中盡可能早地接種乙型肝炎疫苗。免疫力低下的患者，包括慢性腎衰竭患者、慢性肝病患者、腹腔疾病患者、糖尿病患者，疫苗接種后的免疫反應往往會降低。對于免疫力低下的成人，可以在注射乙型肝炎疫苗同時使用磷酸鋁和單磷酸類脂。乙型肝炎疫苗可以安全地用于孕婦和哺乳期婦女。對于衛生保健工作者、其他職業暴露者和沒有接種乙型肝炎疫苗的衛生健康工作者都應該接種乙型肝炎疫苗。旅客按國家計劃管理接種乙型肝炎疫苗。

22 禁忌證

對酵母過敏的人群不可接種在酵母中生產的乙型肝炎疫苗。

23 預防接種前和接種后試驗

常規接種前或接種后試驗不推薦。下列人群應考慮接種后試驗：(1)接觸HBV感染者體液或血液的職業暴露風險人群，如保健工作者；(2)HBsAg陽性母親出生的嬰兒；(3)慢性血液透析患者；(4)HIV陽性和其他免疫功能低下者；(5)性伴侶或者與HBsAg陽性患者共享注射器者。在接種最后1劑疫苗后1～2個月內進行檢測。

24 監測

乙型肝炎疫苗嬰兒出生劑量的及時接種(出生后24 h內)時間應是所有計劃免疫方案的監測指標，應加強報告和監測系統，提高出生劑量數據的質量。為了準確監測出生后24 h內的給予劑量，這些劑量應記錄為乙型肝炎疫苗的“及時出生劑量”，以區別于以后的接種劑量(“晚期出生劑量”)。

乙型肝炎疫苗免疫效果衡量指標的使用對于監測全球乙型肝炎控制目標的進展至關重要。目標人群中HBsAg流行率的血清學調查將作為衡量疫苗接種影響和核查乙型肝炎控制目標實現的主要工具。

[本文首次發表于WHO, 2017, 92: 369-392]

引證本文：WANG HY, ZHANG GL, YANG GL, et al. An excerpt of WHO guidelines for hepatitis B virus vaccine (2017)[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(11): 2058-2061. (in Chinese)

汪海燕, 張國良, 楊桂林, 等. 《2017年世界衛生組織乙型肝炎疫苗使用指南》摘譯[J]. 臨床肝膽病雜志, 2017, 33(11): 2058-2061.

(本文編輯：王 瑩)

AnexcerptofWHOguidelinesforhepatitisBvirusvaccine(2017)

WANGHaiyan,ZHANGGuoliang,YANGGuilin,etal.

(TheThirdPeople′sHospitalofShenzhen,Shenzhen,Guangdong518112,China)

hepatitis B virus; hepatitis B vaccines; World Health Organization; practice guideline

R512.62

B

1001-5256(2017)11-2058-04

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.11.003

2017-09-13；

2017-09-13。

汪海燕(1986-)，女，助理研究員，博士，主要從事肝癌發病機制及分子標記物研究。

楊桂林，電子信箱：gl.yang@163.com；何清，電子信箱：heqingjoe@163.com。