《2017年美國推進轉化科學中心罕見疾病臨床研究網絡卟啉病聯合會：急性肝卟啉病的評估和長期管理建議》摘譯

陳 洋 譯， 李曉青 審校

(中國醫學科學院， 北京協和醫學院， 北京協和醫院 消化內科， 北京 100730)

《2017年美國推進轉化科學中心罕見疾病臨床研究網絡卟啉病聯合會：急性肝卟啉病的評估和長期管理建議》摘譯

陳 洋 譯， 李曉青 審校

(中國醫學科學院， 北京協和醫學院， 北京協和醫院 消化內科， 北京 100730)

卟啉病, 肝； 疾病管理； 美國； 診療準則

急性肝卟啉病(acute hepatic porphyrias，AHP)共包含4種遺傳性疾病，均為血紅素生物合成途徑中某種特殊酶的活性缺陷所導致。臨床表現為急性神經、內臟癥狀，可偶爾或反復發作，嚴重時危及生命。由于AHP的臨床特點與其他常見疾病類似，故常導致漏診或誤診。AHP分為4個臨床亞型：偶爾或反復急性發作的有癥狀患者、卟啉前體高排泄而無癥狀者、無癥狀且無卟啉前體增高的潛在無癥狀患者。鑒于各臨床亞型的異質性以及管理不規范時發病的潛在風險不同，需要全面的臨床指南來指導其初始評估、隨診和長期管理，且目前尚無監測疾病進展和治療反應的相關指南。美國國立衛生院卟啉病臨床研究協作組由治療卟啉病的知名中心組成，基于文獻、不斷的自然病程研究和豐富的臨床經驗制定了相關建議。初始評估需包括：生化檢測確診疾病、基因檢測確定具體AHP類型、全面的病史采集和體格檢查。需建議新診斷患者避免已知的誘發因素。根據臨床亞型確定隨訪頻率，對反復發作和有并發癥的患者需密切監測和調整治療，必要時轉診至?？漆t生。每年的評估包括生化檢測和長期并發癥監測。這些指南提供了AHP患者的監測框架，可較好地控制疾病。

AHP屬于先天性的血紅素合成異常，包括急性間歇性卟啉病(AIP)、遺傳性糞卟啉病(HCP)、混合型卟啉病(VP)和罕見的常染色體隱性遺傳5-氨基乙酰丙酸脫水酶缺乏卟啉病(ADP)，主要累及神經系統，均可出現臨床上難以鑒別的急性神經癥狀，還可能存在多系統受累，包括皮膚、肝臟、腎臟。同時各類型間也具有異質性，其中HCP和VP患者日曬部位表現為慢性發皰性皮膚病變。上述類型的聯合發病率約為5/10萬。AIP、HCP和VP的外顯率較低，超過90%的攜帶致病突變的雜合子可能終生沒有癥狀。由于癥狀缺乏特異性，AHP往往被誤診為其他常見疾病，因此未得到充分治療。目前存在針對急性發作的診治建議，但缺乏長期管理指南。

在此提出針對AIP、HCP和VP的最佳隨訪管理指南，共4個類型：(1)潛在無癥狀且無生化活性的基因突變攜帶者，卟啉前體、δ-氨基-γ-酮戊酸(ALA)和膽色素原(PBG)水平正常；(2)無癥狀高排泄者(ASHE)，無急性發作病史，但存在生化活性，尿ALA升高，PBG>4倍正常值上限；(3)偶爾急性發作的患者(<4次/年)；(4)反復發作的患者(>4次/年)。大多數有癥狀的AHP患者屬于偶爾發作的類型，3%～5%的患者呈反復發作。盡管研究表明無癥狀潛在的患者發病率可能比預計的更高，但尚不明確。ASHE約占AHP患者的10%。

1 病理生理學

所有類型的AHP均表現為代表性酶的缺陷，致使患者容易在特定誘發因素下出現具有神經毒性的卟啉前體異常高水平蓄積而發病。ALA和PBG可以導致急性神經癥狀發作，誘因包括藥物、壓力、禁食、飲酒、吸煙和激素。這些誘因顯著增加了對肝血紅素的需求，通過負反饋機制，降低的肝游離血紅素誘導一種限速酶——ALA合成酶(ALAS1)合成，是血紅素生物合成途徑的第一個關鍵酶。由于在常染色體顯性AHP中存在有一半正常的酶活性，ALAS1的明顯誘導將造成ALA和PBG的生成增加和蓄積。尿PBG在AIP、VP和HCP中較ALA升高更明顯。由于ADP中存在嚴重的ALA脫水酶缺陷，ALA顯著增高，尿PBG和卟啉水平正?；蜉p度升高。由于ADP非常罕見，在此不做詳述。

2 初始評估

確診AHP患者的初始評估包括詳細的病史采集、體格檢查、外周運動、感覺和顱神經異常的評估，以設定將來評估的基線。在HCP和VP患者中，慢性表皮大皰、粟粒疹、色素沉著和結痂可能出現在日曬部位，尤其是手背和面部，但發作間期的檢查結果可能是正常的。

2.1 生化檢測 對于先前診斷的患者，關鍵在于獲取之前明確診斷的臨床記錄，否則需要重新診斷檢測，包括次尿PBG、ALA和卟啉的定量檢測，結果需要采用尿肌酐進行正?；?。不必要采集24 h尿。HCP和VP發作時，尿PBG和ALA升高可能沒有AIP顯著，并且發作間期大部分患者的指標可能正常。有癥狀患者的尿PBG正常可除外3種常見的AHP。非常稀釋的次尿標本，如果未經肌酐進行正常化校正可能導致假陰性。即使冷藏、冷凍或避光樣品檢測的短暫延遲，也不太可能造成假陰性結果。尿液或血漿卟啉分析能夠鑒別特定的AHP類型，但最終明確依賴于基因突變檢測。

2.2 基因檢測 經生化檢測診斷AHP后，需通過基因測序明確具體突變，從而確定AHP類型。如果生化檢測提示某類AHP，需要行相應致病基因測序。如果生化結果不能明確具體類型，則需要對導致AIP、VP和HCP的基因突變進行檢測。對于高危家庭成員，可以通過檢測是否攜帶發病患者特定的基因突變來識別?；驒z測不作為一線檢測，因為總體而言，除了斯堪的納維亞AIP和南非VP的始祖突變，此類疾病并沒有常見的基因突變。此外，盡管一些突變與AIP反復發作相關，但沒有預測疾病嚴重程度和預后的基因表型相關性?；驒z測需要在有經驗的實驗室中進行，善于從偶然遺傳多態性中鑒別出致病突變。

2.3 其他基線評估

2.3.1 實驗室檢查 血常規和鐵蛋白作為基線檢查，并至少每年檢查1次。缺鐵并非由AHP導致，但在年輕女性中很常見，可造成慢性癥狀并需要治療。低鈉發生在25%～60%的有癥狀病例中，尤其是發作期，恢復后可緩解。

2.3.2 腎臟評估 代謝檢測需要包含腎小球濾過率基線評估。AHP有發生腎病的風險，尤其是慢性小管間質性腎炎或局灶皮質萎縮。近期研究表明人類肽轉運蛋白2基因突變與卟啉相關腎病有關。

潛在患者似乎沒有罹患慢性腎病的風險。ASHE的腎病風險尚不清楚。由兒茶酚胺產生增加導致的心動過速和高血壓通常在急性發作期過后緩解。但是有些患者會發展為慢性高血壓，需要進一步監測和治療，從而防止腎損傷。慢性高血壓是AHP的并發癥還是合并癥尚不清楚。如果出現一線治療無法控制的高血壓或腎功能不全，需轉診至腎內科治療。

2.3.3 肝臟評估 所有患者都需要進行肝功能基線評估。血清轉氨酶升高見于13%的急性發作期患者和一些臨床無癥狀的患者。持續轉氨酶異常的患者需要評估其他肝病原因。肝活組織檢查可以幫助診斷共存疾病，如非酒精性脂肪性肝炎。

2.3.4 神經評估 AHP的主要癥狀體征是由于卟啉代謝產物作用于神經系統所致。急性發作可伴有軸索運動神經病和癱瘓。發作間期請神經科會診通常很有價值，以便更好地評估陽性神經系統發現或無法解釋的癥狀，以鑒別其他癥狀體征類似的神經系統疾病。反復頻繁發作的患者可出現慢性神經性疼痛，但目前仍缺少相關研究，其患病率和病因尚不清楚。神經傳導和肌電圖研究可能發現慢性神經病變，可能是持續疼痛、感覺喪失或肌肉無力所致，未來需要在偶發和反復發作的患者及ASHE中進行前瞻性研究。

3 管理

3.1 辨識、咨詢和監測惡化因素 AHP患者管理的重要部分是識別和避免誘發或加重急性發作的因素。需建議患者避免可能的誘因，在使用新藥物前查詢公共藥物數據庫(http://www.porphyriafoundation.com/drug-database或http://www.drugsporphyria.org)。

潛在攜帶者不易出現急性發作，但也建議應避免誘發因素。患者需維持均衡飲食，避免長時間禁食或節食。對于部分患者，在急性發作早期給予碳水化合物可能獲益，但缺乏臨床證據支持。此外，維持高碳水化合物飲食不能預防發作，故并不推薦。計劃減重的患者需要在營養學專家指導下緩慢進行，過分節食和減肥手術會誘發發作。

反復發作癥狀嚴重的患者需要戒煙戒酒。ASHE和潛在的患者可適度飲酒而不誘發癥狀。有皮膚損傷的HCP和VP患者需要避免日曬，穿著防護服。建議所有AHP患者佩戴醫學提醒手環。

此外，所有的雜合子無論是有癥狀者、ASHE還是潛在的患者都應該接受遺傳咨詢。一般而言可以很好的耐受妊娠。此外，遺傳家族突變的嬰兒即使出現癥狀也可以接受治療，且預后良好。

3.2 麻醉和手術的管理 準備進行手術的患者需要告知醫生其所患疾病，并有足夠的時間進行評估和計劃。麻醉師和外科醫生術前評估需要了解患者目前用藥，準備對AHP安全麻醉藥品。對于頻繁發作的患者可預防性輸注高鐵血紅素，防止術前及術后發作，但缺乏明確的指南。對于手術禁食的AHP和潛在患者可常規靜脈輸注含葡萄糖的液體。重癥患者可導致代謝壓力，影響營養攝入，也可考慮使用上述策略。

3.3 反復發作的預防

3.3.1 高鐵血紅素 使用高鐵血紅素預防反復發作，甚至可持續使用至已知誘因去除后。每年發作4次及以上的患者可考慮預防性輸注或按需輸注。這些患者的管理需高度的個體化。為防止反復發作，預防性輸注可以每月、每兩月或者每周1次。由于血紅素通過血紅素氧化酶快速代謝，其對ALAS1的影響持續不超過1周，故更低頻率的使用可能無效。反復預防性輸注高鐵血紅素6～12個月后需重新評估是否繼續該治療，可先中斷，必要時重新開始，與減少劑量或用藥頻率相比可能更加有效。

對于發作有前驅癥狀的患者，可在門診按需使用高鐵血紅素，從而控制癥狀避免住院。根據臨床情況可進行單次或連續幾天輸注。但是已經發生嚴重腹痛、嘔吐和高血壓的患者不適合門診治療，其病情可能迅速惡化，需要住院治療。

由于高鐵血紅素含有9%的鐵，長時間反復使用會導致鐵過載，造成肝損傷和纖維化。因此，進行預防性或反復高鐵血紅素治療的患者需要每3～6個月或輸注12個劑量后檢測血清鐵蛋白。為了避免急性期的影響，血清鐵蛋白需要在發作間期或下次使用前檢測。當鐵蛋白水平>1000 ng/ml時需要進行治療性放血來減少鐵負荷，或者將血清鐵蛋白目標值降低至150 ng/ml。許多此類患者由于靜脈通路有限而留置靜脈港，反復的小靜脈切開術可能更可行。

3.3.2 碳水化合物負荷 在急性發作早期，可對一些患者使用葡萄糖片劑或濃縮葡萄糖溶液進行碳水化合物負荷，但缺乏臨床獲益證據。也缺乏門診預防性輸注葡萄糖的獲益證據。

3.3.3 周期性發作 一些AHP的女性患者隨月經周期出現周期性發作，尤其是在孕激素水平最高的黃體期，并隨著月經開始而緩解。其可以通過以下方法避免發作：(1)識別并去除其他加重因素；(2)使用促性腺激素釋放激素(GnRH)類似物；(3)使用低劑量避孕藥；(4)預防性輸注高鐵血紅素。除非有其他適應證，不考慮切除子宮和卵巢。癥狀出現時監測血清孕激素水平可以明確是否為黃體期及孕激素誘導發作。GnRH類似物治療需在月經期開始第1～3天進行，防止初始拮抗效應誘發排卵。盡管是類似物，但長期使用會導致促性腺激素受體下調，阻止排卵和黃體形成。如果使用GnRH類似物防止發作，3個月后可使用雌二醇皮膚貼劑防止出現停經癥狀和骨質疏松。無低劑量雌激素補充的治療建議不超過6個月。6個月后可轉化為口服低劑量雌孕激素復合物，以確定是否能夠很好的耐受低劑量孕激素。如果初始使用低劑量口服避孕藥仍有發作，則難以確定是否為低劑量孕激素所致。頻繁發作部分與月經周期相關的女性，可嘗試使用GnRH類似物3個月，如果無效再停藥。使用GnRH類似物預防反復發作的女性有骨質疏松的風險，可以通過補充雌激素或轉化為口服低劑量口服避孕藥來預防。這部分患者需要每年檢測骨密度，以確保沒有持續的骨質丟失。在沒有孕激素的情況下，女性存在子宮內膜發育不良的風險，需要每年監測內膜情況。是否需要繼續使用GnRH類似物，對于用藥間隔6～12個月的患者需要評估或依個人情況決定。

單次預防性輸注高鐵血紅素，每周或黃體期1～2次，可以預防周期性發作。這種治療需要患者到輸液中心，而且較難做到輸注時間與黃體期吻合。

3.3.4 肝腎移植 在嚴重的、致殘的、高鐵血紅素治療無效的難治性患者中原位肝臟移植確實有效，且已有成功案例。由于原位肝移植存在相關的病死率，僅作為最后的治療手段。此外，已有進展性神經病變、四肢癱瘓和呼吸麻痹的患者不適于肝移植。

有進展期腎病的AIP患者能夠耐受并從腎移植中獲益，常規使用免疫抑制劑過程中未見卟啉病惡化。少數情況下，伴終末期腎病的AIP患者可出現血漿卟啉升高，并見到類似于遲發性卟啉病的皮膚損傷，這部分患者對腎移植反應好。部分反復發作合并終末期腎病的患者通過肝腎聯合移植可以獲益。

3.3.5 新治療 Givosiran是一種皮下使用的、處于研究階段的N-乙酰半乳糖胺結合RNA干擾治療，以肝臟ALAS1為靶點。臨床前研究表明AIP小鼠應用Givosiran能夠使肝ALAS1沉默，從而預防和治療急性發作。評估預防發作的臨床試驗正在進行中。

4 隨診管理

連續監測需要個體化，重點是防止急性發作、反復住院和長期并發癥。評估表應包括年齡、臨床特點及治療相關情況(如病史、體格檢查、用藥情況、生活質量、血液生化檢測、>50歲者篩查肝細胞癌、使用預防性高鐵血紅素者監測鐵蛋白、使用GnRH類似物者監測骨密度和婦科情況等)。

有癥狀的AHP患者每年至少隨訪1次，接受預防性治療或反復急性發作者隨訪次數增加。急性發作出院后1月內需要隨訪，評估誘發因素、預防方法、疼痛和其他癥狀的控制。ASHE患者需每年隨訪，潛在的患者臨床有需要時隨訪。

4.1 心理評估和疼痛管理 反復發作和慢性疼痛可以對生理和情緒產生重要影響。其生活質量由于急性發作、慢性疼痛、疲勞、焦慮和抑郁而嚴重下降。對同時存在的焦慮、抑郁的心理評估和治療可以長期獲益。慢性疼痛患者需要每日服用止痛藥，存在阿片類依賴。這些患者需要疼痛學專家指導治療。

4.2 肝細胞癌(HCC)篩查 在AHP患者中發生慢性肝纖維化、肝硬化的風險高于普通人群，HCC風險增加。盡管ASHE患者肝癌風險也增加，但在年齡>60歲、有癥狀的患者中HCC更為常見。尚無證據表明潛在卟啉病患者的肝癌風險增加。反復發作且年齡>50歲或既往有癥狀的患者，建議每6～12個月復查肝影像檢查篩查HCC。篩查ASHE的數據有限。肝影像學檢查是主要的篩查手段，亦推薦檢測血清AFP，但大部分AHP合并HCC的患者血清AFP并不高。AHP患者需要注射病毒性肝炎疫苗。

4.3 生育力、妊娠和避孕 AHP女性患者的生育力一般沒有損傷，除非反復發作導致虛弱或無排卵。已有報道發現生育誘導藥物可誘發AHP發作，需謹慎使用。AHP女性患者通常可以較好地耐受妊娠。頻繁發作的AHP患者妊娠期需要接受監測，有時AHP是在妊娠期首次診斷的。反復發作的患者流產率增加。因此，推薦孕前評估妊娠風險，妊娠期間密切監測。潛在的和ASHE患者妊娠期卟啉病發作風險低于既往發作患者，但證據有限。

盡管妊娠時孕激素水平高，但可能存在尚未明確的代償保護機制。前3個月常出現的惡心和能量攝入減少可能會導致癥狀發作。高鐵血紅素治療妊娠期發作是安全的，并不需要因此終止妊娠。但分娩后應繼續進行監測，以防產后急性發作可能。

口服避孕藥、激素釋放植入物和子宮內節育器可以導致AHP發作。有證據表明孕激素是誘發因素，而非雌激素。因此，應避免僅使用孕激素避孕，包括植入物和宮內節育器，上述因素將導致全身孕激素水平升高，進而影響肝臟。盡管新型低劑量組合可能較傳統的高劑量組合容易耐受，但雌孕激素聯合會加重AHP。反復發作的女性可能比ASHE和潛在患者更容易受到影響，但目前經驗有限，需謹慎使用。由于已報道的經驗有限，故無特定的組合方案推薦。不含孕酮的阻隔法避孕和宮內節育器是安全的。

5 結論

AHP是一組復雜的臨床異質性疾病，影響多個器官和系統，需要多學科共同管理，從而避免高發病率及生活質量降低。應當建立AHP患者診斷、治療和咨詢的標準化診療流程，并根據每個患者的臨床情況制定個體化的隨訪頻率和檢查內容。

[本文首次發表于Hepatology, 2017, 66(4): 1314-1322]

引證本文：CHEN Y, LI XQ. An excerpt of acute hepatic porphyrias: recommendations for evaluation and long term management of the NCATS Rare Diseases Clinical Research Network[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(11): 2083-2086. (in Chinese)

陳洋， 李曉青. 《2017年美國推進轉化科學中心罕見疾病臨床研究網絡卟啉病聯合會：急性肝卟啉病的評估和長期管理建議》摘譯[J]. 臨床肝膽病雜志, 2017, 33(11): 2083-2086.

(本文編輯：邢翔宇)

Anexcerptofacutehepaticporphyrias:recommendationsforevaluationandlongtermmanagementoftheNCATSRareDiseasesClinicalResearchNetwork

CHENYang,LIXiaoqing.

(DepartmentofGastroenterology,PekingUnionMedicalCollegeHospital,PekingUnionMedicalCollege,ChineseAcademyofMedicalSciences,Beijing100730,China)

porphyrias, hepatic； disease management； United States; practice guideline

R589.8

B

1001-5256(2017)11-2083-04

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.11.006

2017-08-28；

2017-08-29。

陳洋(1984-)，女，主治醫師，博士，主要從事消化系統常見疾病診治和相關發病機制的研究。

李曉青，電子信箱：lixiaoqing20060417@126.com。