IgG4相關性硬化性膽管炎的研究現狀

李雨涵， 向曉星

(1 大連醫科大學 消化內科， 遼寧 大連 116044； 2 蘇北人民醫院 消化內科， 江蘇 揚州 225001)

IgG4相關性硬化性膽管炎的研究現狀

李雨涵1， 向曉星2

(1 大連醫科大學 消化內科， 遼寧 大連 116044； 2 蘇北人民醫院 消化內科， 江蘇 揚州 225001)

IgG4相關性硬化性膽管炎(IgG4-SC)是新近發現的一類發病機制不明的繼發性硬化性膽管炎。以血清IgG4濃度升高、慢性進行性梗阻性黃疸、組織結構中大量IgG4陽性漿細胞和淋巴細胞彌漫或局限性浸潤、纖維化和閉塞性靜脈炎為特征。綜述了IgG4-SC的診斷、治療以及其與原發性硬化性膽管炎和膽管癌之間的關系。

免疫球蛋白G； 膽管炎, 硬化性； 綜述

IgG4相關性硬化性膽管炎的發病機制尚不明確，是一類與IgG4密切相關、對激素敏感的慢性自身免疫性膽汁淤積性肝病，伴有其他慢性自身免疫性疾病如自身免疫性胰腺炎(autoimmune pancreatitis，AIP)等。隨著對AIP研究和IgG4相關性疾病(immunoglobulin G4 related systemic disease，IgG4-RD)概念的提出[1]，衍生出IgG4相關性硬化性膽管炎(immunoglobulin G4-related sclerosing cholangitis，IgG4-SC)的概念，并發現其膽道的病變與原發性硬化性膽管炎(PSC)十分相似，但不同之處在于AIP對激素治療敏感，且以血清IgG4濃度升高、組織中大量IgG4陽性漿細胞和淋巴細胞彌漫性或局限性浸潤、纖維化和閉塞性靜脈炎為主要病理特點。此外，IgG4-SC的血清學、影像學、組織學特征以及其他器官累及情況與PSC和膽管癌(cholangiocarcinoma，CC)極為相似，有學者[2-4]認為IgG4-SC是PSC的一種特殊類型，但目前國際上更傾向于認為IgG4-SC是不同于PSC和繼發性硬化性膽管炎的一類特殊免疫相關性膽管炎。同時，IgG4-SC作為IgG4-RD的膽管損傷表現形式已得到廣泛認同。

1 發病機制

目前IgG4-SC的具體發病機制尚不明確。輔助性T淋巴細胞2和調節性T淋巴細胞免疫反應在IgG4-SC患者所受累的器官組織中明顯增加。有研究[5]表明調節性T淋巴細胞對輔助性T淋巴細胞2的免疫反應發揮抑制作用，由其產生的IL-10誘導IgE轉換為IgG4，大量IgG4陽性漿細胞浸潤受累的器官和組織，同時轉化生長因子參與組織纖維生成。但在對其機制的研究中仍存在大量疑問，IgG4在發病過程中的確切作用暫未明確。因此IgG4-SC的發病機制有待進一步研究探討。

2 臨床表現

2.1 臨床癥狀及體征 IgG4-SC多發于年齡>50歲的老年男性，平均確診年齡在60歲左右[6]。輕度梗阻性黃疸是本病最常見臨床表現及就診原因，偶伴腹部脹痛、納差等不適，嚴重腹痛少見，患者還可出現脂肪瀉、消瘦、發熱、新發糖尿病等表現[7]。

IgG4-SC與AIP幾乎同時存在，對少數不伴發IgG4-SC的患者做出明確診斷十分困難。IgG4-SC還可伴隨其他IgG4-RD并表現出相關癥狀[8]，其中包括淚腺炎、腮腺炎[9]、肺炎性假瘤、腹膜后纖維化[10-11]、肝腎損傷[12]、主動脈周圍炎[13]、胰腺多發假性囊腫[14]、糖尿病[7,15-16]及淋巴結腫大[17-18]等。在逐漸深入的研究[19-21]中, 可能會發現器官或組織更為廣泛的受累。

2.2 血清學表現 血清IgG4明顯增高是IgG4-SC的特異性指標, 部分患者最初IgG4水平并無異常，但在隨訪期間可發現IgG4水平逐漸升高[22-24]，因此需多次檢測懷疑患有IgG4- SC患者的血清IgG4濃度。除此之外，一些惡性疾病和部分過敏性疾病患者的血清IgG4濃度也會明顯升高。因此不能僅僅依據血清IgG4水平升高對IgG4-SC做出診斷[25]。

IgG4-SC患者在實驗室檢查方面均存在血清ALP、GGT、TBil、DBil升高等梗阻性黃疸表現，以及一些其他敏感而非特異的指標升高(如抗核抗體、類風濕因子、嗜酸性粒細胞數目和抗線粒體抗體、抗中性粒細胞胞漿抗體)。

2.3 影像學表現 IgG4-SC患者的磁共振胰膽管成像檢查中，常見膽總管狹窄，包括近段肝外膽管狹窄、總膽管胰腺內段狹窄以及肝內膽管狹窄，伴節段性狹窄后擴張，與PSC極為類似[1]。此外，患者常見的影像學表現為彌漫性臘腸樣胰腺水腫伴胰管不規則狹窄。

2.4 組織學表現 IgG4-SC患者的肝內、外膽道均可受累，其特征性的組織病理學表現為膽管壁大量IgG4陽性漿細胞浸潤、纖維化以及受累組織廣泛的淋巴漿細胞浸潤[15]。主要包括IgG4陽性漿細胞和CD4+或CD8+T淋巴細胞浸潤，可造成閉塞性靜脈炎[26]。在部分IgG4-SC病例的活組織檢查中可見纖維化炎癥結節，由成纖維細胞、淋巴細胞、漿細胞和嗜酸性細胞組成[5]。IgG4-SC的膽管輕度損傷與PSC膽管壁上皮細胞的炎癥反應十分相像。

3 診斷

目前診斷需結合臨床癥狀、血清學、影像學、組織學表現等，累及其他器官是診斷IgG4- SC的重要線索。日本IgG4-SC研究委員會、肝膽疾病研究委員會、日本膽道協會等在2012年共同推出了IgG4-SC的診斷標準如下[27]。膽道影像學表現：(1)肝內和(或)肝外膽管壁增厚、彌漫或節段性狹窄；(2)血清IgG4濃度≥1.35 g/L；(3)同時有IgG4相關的淚腺、涎腺炎和AIP/IgG4相關的腹膜后纖維化；(4)特征性的組織病理學表現如下，a.特征性的淋巴細胞或漿細胞浸潤、纖維化；b.IgG4陽性漿細胞的浸潤(高倍鏡視野下可見>10個IgG4陽性漿細胞)；c.輪輻狀纖維化；d.閉塞性靜脈炎。同時類固醇激素治療有效對診斷具有重要意義。明確診斷：(1)+(3)或(1)+(2)+(4)a、b或(4)a、b、c或(4)a、b、d?？赡茉\斷：(1)+(2)+類固醇激素治療有效。疑似診斷：(1)+(2)。排除PSC和CC、膽道癌等明顯發病機制所引起的繼發性膽管炎。

4 鑒別診斷

膽管狹窄的所有病例都存在診斷為IgG4-SC的可能性, 應常規完善膽道相關的肝功能、血清IgG4、影像學檢查及血清相關自身抗體等檢測。如惡性腫瘤可能性較高，應進一步通過膽管內超聲內鏡甚至內鏡下膽管活組織檢查明確診斷，對于無法得到病理結果并明確診斷的，必要時需進一步通過手術或手術活組織檢查取病理組織明確診斷。

5.1 IgG4-SC與PSC的鑒別 PSC的臨床表現與影像學表現和IgG4-SC十分相像。與IgG4-SC相比，PSC的發病年齡較小，成年男性患者多見，多數患者無癥狀，偶見ALP等血清肝酶升高，有部分患者出現右上腹疼痛伴發熱、乏力、瘙癢或阻塞性黃疸等癥狀[1]。原發性硬化性膽管炎合并克羅思病病例報道及文獻分析表明多數PSC患者伴發潰瘍性結腸炎，而IgG4-SC患者伴發炎癥性腸病極為少見。此外伴發IgG4相關的淚腺炎及腹膜后纖維化等其他器官損傷也較為常見?？赏ㄟ^經內鏡逆行胰膽管造影對IgG4-SC患者膽管的特征性狹窄改變進行清晰的觀察，其中以膽總管遠端狹窄最為常見，極少數(約10%)IgG4-SC患者與PSC的特征性膽管改變具有較高的相似性[1]。膽管表現為串珠樣結構：即擴張與狹窄交替出現，同時存在與憩室較為相似的結構；晚期IgG4-SC的肝內分支明顯減少，形成“樹杈樣”表現。PSC與IgG4-SC的組織病理學表現差異較大，PSC組織中極少出現IgG4細胞浸潤[28]。有研究[29-30]證實，PSC患者的肝組織IgG4免疫染色陽性率為23%，但其IgG4值多低于2倍正常值上限，聯合IgG4/IgG1比值的檢測結果有助于疾病的診斷及鑒別。在治療方面，激素治療對PSC效果較差，需應用熊去氧膽酸，針對終末期PSC的唯一有效的治療手段為肝移植[31]，而IgG4-SC對激素治療的敏感性較高，療效較好。

5.2 IgG4-SC與CC的鑒別 IgG4-SC與CC的部分臨床表現十分相似。不同于IgG4-SC，CC患者血清IgG4水平多在正常值范圍內。有學者[32]提出,應同時結合患者是否存在多器官受累及慢性炎癥性改變等作出較為準確的診斷[33]。有研究表明，CC患者血清中的富亮氨酸α2糖蛋白1、CA19-9及IL-6均顯著高于IgG4-SC患者。通過上述3項檢測指標有助于該疾病的診斷及鑒別。Ⅳ型IgG4-SC與肝門部CC的影像學表現很相似，極易誤診。Ⅳ型IgG4-SC所致的黃疸多為輕度黃疸，且病程中無明顯升高趨勢，而肝門部CC病例呈現重度黃疸，進行性升高明顯，影像學IgG4-SC病例擴張程度較輕，甚至不擴張，而肝門部CC病例則擴張非常明顯。

另外，還應與膽道手術后膽管狹窄、先天性膽管變異、膽管缺血性狹窄、AIDS相關性膽管炎以及膽管損傷所致的繼發性硬化性膽管炎相鑒別。

5 治療

目前認為IgG4-SC對皮質類固醇激素治療較為敏感，療效顯著[34-38]。但對激素規范化治療的相關研究較少，目前主要參照AIP的治療方案，首選口服潑尼松進行治療，起始劑量為30～40 mg/d，維持2～4周后，每周減量5 mg，逐漸減量至5.0～7.5 mg/d，維持治療直至癥狀緩解，血清IgG4水平恢復正常水平，維持治療的療程不得低于2～3個月[39]。隨訪期間血清IgG4水平再次升高往往提示疾病復發。大多數IgG4-SC患者經治療后可在較短時間內改善癥狀，黃疸逐漸消退、肝功能好轉、膽道狹窄減輕甚至消失，長期隨訪觀察未見復發。但部分患者接受激素治療后膽管狹窄仍持續存在，少數患者的臨床癥狀可在激素減量過程中或停藥后復發。因此需要對接受激素治療的患者在治療過程中和治療撤退后進行血清IgG4水平及相關生化指標、影像學及臨床表現等的持續監測。

對于激素依賴和激素抵抗的患者，可在治療過程中加用免疫調節藥物，如硫唑嘌呤、環磷酰胺、霉酚酸酯等。雖然對于部分復發患者激素治療仍然有效，但會對患者帶來一些比較嚴重的副反應。免疫抑制劑與小劑量激素聯合治療或單用免疫抑制劑進行治療，可在緩解病情、預防復發的同時，避免激素帶來的不良反應。已有研究[40-41]表明，利妥昔單抗對激素抵抗、依賴或復發的患者療效顯著，目前正在開展該藥的臨床多中心的研究。如免疫調節藥物仍無法獲得較好的療效，必要時可考慮在經內鏡逆行胰膽管造影下置入膽管支架以解除膽管梗阻。

6 展望

目前我國針對IgG4-SC的研究和報道相對較少，其病因和發病機制尚未明確，關于IgG4-SC的治療方案(激素治療的初始劑量、維持劑量、撤減、療程、二線藥物的選用)還存在爭議，有待進一步探討及規范化。關于IgG4-SC診斷的國際共識有待進一步完善。IgG4-SC與PSC和AIP的關系目前依然存在爭議。IgG4-SC尚具有較為可觀的研究前景，因此還需繼續致力于這一領域的研究。

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引證本文：LI YH, XIANG XX. Research advances in immunoglobulin G4-related sclerosing cholangitis[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(11): 2239-2242. (in Chinese)

李雨涵， 向曉星. IgG4相關性硬化性膽管炎的研究現狀[J]. 臨床肝膽病雜志, 2017, 33(11): 2239-2242.

(本文編輯：邢翔宇)

ResearchadvancesinimmunoglobulinG4-relatedsclerosingcholangitis

LIYuhan,XIANGXiaoxing.

(DepartmentofGastroenterology,DalianMedicalUniversity,Dalian,Liaoning116044,China)

Immunoglobulin G4-related sclerosing cholangitis (IgG4-SC) is a new type of secondary sclerosing cholangitis which was discovered recently and has unknown pathogenesis. IgG4-SC is characterized by an increased serum level of immunoglobulin G4 (IgG4), chronic progressive obstructive jaundice, diffuse or local infiltration of a large number of IgG4-positive plasma cells and lymphocytes, fibrosis, and obstructive phlebitis. This article reviews the diagnosis and treatment of IgG4-SC and its association with primary sclerosing cholangitis and cholangiocarcinoma.

immunoglobulin G； cholangitis, sclerosing； review

R593.2； R575.7

A

1001-5256(2017)11-2239-04

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.11.042

2017-07-24；

2017-08-19。

李雨涵(1992-)，女，主要從事消化系統疾病方面的研究。

向曉星，電子信箱： 1650509971@qq.com。