通關藤及其制劑消癌平抗腫瘤的相關性研究

王祁民，孫利民，許劍峰

·綜述·

通關藤及其制劑消癌平抗腫瘤的相關性研究

王祁民，孫利民，許劍峰

通關藤；抗腫瘤藥；臨床療效

通關藤又名烏骨藤、通光藤、通關散、奶漿藤等[1-3]，最早記載于《滇南本草》，1974年版《云南省藥品標準》及《中國藥典》等均有收載。通關藤為摩羅科植物，入藥部位為干燥藤莖，味苦，性微甘、涼，有止咳平喘、祛痰、通乳、清熱解毒等功效[4]。現代藥理學研究證實通關藤具有抗癌、平喘、抑菌、免疫調節、保肝、利尿等作用[5]。通關藤成分復雜[5]，含C21甾體皂苷、酚酸、萜類化合物、多糖、醇類等物質，以往主要用于支氣管炎、哮喘等疾病治療，近年其制劑消癌平(如消癌平注射液、消癌平片、消癌平滴丸等)抗腫瘤作用顯著,受到臨床廣泛關注。本文復習相關文獻，對通關藤及其制劑消癌平的化學成分、藥理作用機制、臨床抗腫瘤療效綜述如下。

1 通關藤化學成分

有研究顯示，通關藤的主要活性成分為C21甾體皂苷，其抗腫瘤作用顯著[6]。C21甾體皂苷是一類苷元為孕甾烷衍生物與2-去氧糖合成苷，而從通關藤提取分離出的C21甾體皂苷高達50多種[7]。通關藤含綠原酸、琥珀酸、咖啡酸、香草酸、新綠原酸、隱綠原酸等多種有機酚酸，同時還含有白樺脂酸及白樺脂醇等三萜類化合物[8]、葡聚糖及雜多糖等多糖化合物[9]、甾醇、環醇類化合物等。消癌平是以通關藤為原料，采用低溫提取、生物分離及高科技離子交換萃取等現代中藥制取工藝，完整保留了藥物活性成分的中成藥，有口服和注射液等劑型。

2 通關藤及其制劑的抗腫瘤機制

2.1抑制腫瘤細胞增殖 通關藤能干擾腫瘤細胞DNA的合成，抑制其過度增殖。王淳等[10]研究發現，通關藤制劑消癌平注射液可抑制卵巢癌Caoy-3細胞增殖，使細胞周期停滯于G0/G1期，其作用機制可能是通過抑制PI3K活性，使PI3K/Akt細胞信號通路受阻，進而抑制Akt磷酸化，降低活性，解除對p27的抑制，從而達到抑制腫瘤細胞增殖的作用。消癌平注射液還能通過抑制PI3K激酶活性，進而抑制Akt磷酸化，最終抑制Caoy-3細胞骨架肌動蛋白絲的重排和細胞的侵襲作用。周婧倩等[11]采用四甲基偶氮唑鹽(MTT)法、人工重組基底膜實驗及Transwell小室法，發現消癌平注射液及其三大有效組成成分(糖類、酚酸類、甾體皂苷類)均能不同程度的抑制人肺癌A549細胞、人肝癌BEL-7402細胞的增殖。

2.2誘導細胞凋亡 通關藤通過改變跨膜電位誘導細胞凋亡，亦可通過死亡受體途徑和調控基因表達誘導細胞凋亡。錢軍[12]發現消癌平注射液對體內外的肝癌細胞均有一定的抑制作用，使G0/G1期細胞增多，G2/M期細胞減少，通過抑制Ki-67蛋白表達，使凋亡抑制蛋白Bcl-2表達減弱，凋亡蛋白Bax表達增強，進而誘導細胞凋亡。李東等[13]將不同濃度的通關藤作用于U937及HL-60白血病細胞，發現其抗腫瘤作用顯著，其中形態染色濃度較高的消癌平注射液可誘導白血病細胞出現凋亡形態學改變。K562細胞是慢性粒細胞白血病急變期細胞株。有研究顯示，當通關藤制劑作用于K562細胞時，p210cr-Ab1蛋白抑制線粒體釋放細胞色素C，導致Caspase-3激活延遲，從而延遲凋亡[14]。

2.3抑制腫瘤血管生成 腫瘤的生長和轉移均依賴腫瘤血管的生長，因此臨床可通過阻斷腫瘤血管的生成達到治療的目的。張銳[15]研究顯示烏骨藤注射液體外對人肝癌細胞Bel-7402的增殖有抑制作用且呈劑量依賴性，使Bel-7402細胞凋亡率上升，但細胞周期變化不大，推測烏骨藤注射液通過下調血管內皮生長因子(VEGF)、堿性成纖維細胞生長因子(bFGF)、基質金屬蛋白酶(MMP)-2的表達，進而阻斷腫瘤血管的生成、轉移及侵襲。王美鑑等[16]研究認為消癌平注射液可在體外和離體水平抑制大鼠血管生成，作用機制可能與抑制VGEF分泌，而VGEF引起VGEFR2及其下游AKT信號通路活化有關。

2.4細胞毒作用 張慧等[17]采用MTT法證實通關藤脂溶性成分對人肝癌細胞系HepG-2細胞有明顯的細胞毒活性。蔣毅等[18]等應用MTT法探討通關藤乙醇提取物對人骨肉瘤細胞Saos-2、人胃癌細胞SGC-7901、人肝癌細胞Bel-7404等體外細胞毒作用，發現其對腫瘤細胞生長抑制有不同敏感性，并呈一定的劑量依賴性。

2.5免疫調節 通關藤能提高人體免疫功能。陳兵等[19]檢測通關藤提取物對正常人淋巴細胞及刀豆蛋白、脂多糖誘導的人淋巴細胞增殖活性和巨噬細胞吞噬功能的影響，結果顯示通關藤提取物有促進T淋巴細胞、B淋巴細胞增值的作用，且對正常免疫細胞和造血干細胞體外無明顯細胞毒作用。邢旺興等[20]采用酶聯免疫吸附法驗證通關藤提取物能抑制小鼠腹腔巨噬細胞釋放腫瘤壞死因子-α和小鼠脾細胞表達白細胞介素-2，提示通關藤苷能調節機體免疫功能，發揮抗腫瘤作用。韓麗等[21]研究發現通關藤提取物對人胃癌細胞SGC-7901、人肝癌細胞SMMC-7721、人宮頸癌細胞Hela及人纖維肉瘤細胞HT-1080均有抑制作用，且皂苷元能提高荷瘤小鼠胸腺指數及脾指數，有一定的免疫調節功能。

2.6降低腫瘤細胞耐藥性 通關藤提取物C21甾體皂苷Tenacissimoside A可作用于HepG2/Dox腫瘤細胞，阻止P-糖蛋白的表達，降低腫瘤細胞耐藥性，增強其對藥物的敏感性[22]。丁紀元等[23]發現消癌平聯合熱療可使VEGF基因表達下調，且VEGF、bFGF蛋白表達量較單藥組明顯下降，可逆轉吉非替尼非小細胞肺癌耐藥性。

3 通關藤及其制劑抗腫瘤的臨床應用

3.1肝癌 吳建鐘等[24]采用不同劑量的消癌平及5-氟尿嘧啶對肝癌細胞株SMMC-7712進行處理，應用CCK-8試劑盒測定不同時間段的細胞活力，使用酶聯免疫吸附試劑盒測定細胞增殖及凋亡基因的表達情況，結果顯示，消癌平聯合5-氟尿嘧啶對肝癌細胞體外生長的抑制作用強于單藥處理，且凋亡基因p16INK4、p57KIP2、Caspase-3、PDCD5表達上調，增殖基因LETM1、SIRT6、UHRF1表達下調。趙瑞娟等[25]采用消癌平聯合肝動脈化療栓塞術(TACE)治療老年原發性肝癌，結果顯示，消癌平治療肝癌有一定的效果，可改善機體一般狀況,提高生命質量,降低藥物毒性及不良反應發生率,具有重要的臨床應用價值。謝占濤等[26]應用消癌平口服液聯合索拉菲尼治療肝癌移植術19例，發現聯合治療組患者生存時間延長，生活質量顯著提高。孟昭珂等[27]研究證實，通關藤提取物通關藤新苷B對人肝癌細胞Bel-7402和SMMC-7721體外具有較強的抑制作用。王泳等[28]報道消癌平注射液聯合氟尿嘧啶對不適合順鉑局部治療的晚期原發性肝癌患者是一種積極有效的治療方案。葛蕙心等[29]發現濃度為30～60 μg/ml的消癌平注射液對膀胱癌細胞有明顯抑制作用。

3.2消化道癌 劉義冰[30]探討消癌平注射液聯合FOLFRI化療方案治療晚期直腸癌100例的臨床效果，并與僅實施化療的對照組進行比較，結果顯示，對照組、治療組有效率分別為20%、36%，且治療組骨髓抑制作用顯著降低。武陽[31]比較了單用伊立替康(CP-Tll)與消癌平聯合CP-Tll治療老年晚期胃癌的臨床效果,發現聯合組癌胚抗原、癌抗原(CA)199和CA242水平顯著降低，疾病控制率明顯升高,且白細胞減少、丙氨酸轉氨酶升高、腹瀉、口腔黏膜炎和手足綜合征等不良反應的發生率亦顯著降低，提示消癌平注射液聯合CP-Tll化療能提高患者的臨床受益率，減輕化療的毒性及不良反應。鄧文英等[32]觀察消癌平注射液聯合紫杉醇與順鉑(TP)化療(試驗組)治療晚期胃癌的臨床療效，發現試驗組有效率(66.7%)明顯高于對照組(26.7%)，且試驗組生活質量改善率明顯升高，比較差異有統計學意義(P<0.05)，但兩組毒性及不良反應發生率差異無統計學意義(P>0.05)，說明消癌平注射液聯合TP化療治療晚期胃癌可提高臨床療效，改善患者生活質量。

3.3肺癌 梅朝榮等[33]研究消癌平注射液聯合TP治療非小細胞肺癌的療效(治療組)，對照組僅予TP化療，發現治療組療效明顯高于對照組，且化療的毒性及不良反應明顯減少。楊萬全等[34]觀察消癌平注射液聯合吉非替尼治療晚期肺腺癌的臨床療效及藥物毒性與不良反應發生率，結果顯示，治療組瘤體控制率、治療有效率、中位生存期、無進展生存期、生存率均優于對照組(P<0.05)，且皮膚毒性、胃腸道反應等明顯降低(P<0.05)，但兩組肝功能損害比較差異無統計學意義(P>0.05)，表明消癌平注射液聯合吉非替尼治療晚期肺腺癌臨床效果更好，毒性及不良反應較低，值得臨床進一步深入研究。李清林等[35]探討消癌平注射液聯合吉西他濱與順鉑(GP)化療治療晚期非小細胞肺癌的臨床效果，結果表明，消癌平注射液聯合GP化療治療晚期非小細胞肺癌未顯著提高患者的近期療效，但能減輕GP化療對機體的毒性及不良反應，降低化療期間中性粒細胞減少的發生率，提高機體免疫力，同時有提高遠期療效和生活質量的趨勢。王朋增[36]研究消癌平對lewis肺癌小鼠移植瘤生長的影響及其與細胞周期特異性化療藥物聯合應用的抗腫瘤效果，結果顯示，消癌平能明顯改善小鼠生存狀態，對lewis肺癌移植瘤有顯著抑制作用，降低小鼠病死率，抑瘤效果強于單用G1期細胞周期特異性化療藥物。

3.4其他腫瘤 喬占兵等[37]探討消癌平注射液聯合順鉑治療膀胱癌的臨床效果，結果顯示，與對照組比較，治療組有效率升高，自覺癥狀、日常生活、社會活動、心理情緒狀態、軀體生理功能狀態明顯改善，且白細胞降低、血小板減少、惡心嘔吐、脫發、貧血、皮疹等不良反應發生率亦明顯降低，差異有統計學意義(P<0.05)。肖紅梅等[38]觀察消癌平注射液聯合誘導化療及同步放化療對局部中晚期鼻咽癌的臨床療效，發現治療組完全緩解率高于對照組，骨髓抑制較輕，差異有統計學意義(P<0.05)，且兩組毒性及不良反應無顯著性差異。阮立為等[39]選取擇期進行手術治療的乳腺癌66例，術前均接受西他賽+表柔比星+環磷酰胺(TEC)的新輔助治療，而治療組在此基礎上聯用消癌平注射液(60 ml/d靜脈滴注)進行輔助治療，結果顯示，治療組近期總有效率(78.79%)較對照組(57.58%)顯著升高，且治療組3、5年的無病生存率和總生存率亦明顯升高，乳腺癌組織ER-α36的表達水平顯著降低，差異均有統計學意義(P<0.05)，說明消癌平能顯著提高乳腺癌新輔助化療近期及遠期療效。

4 小結

通關藤及其制劑臨床廣泛使用，且抗腫瘤療效較好，應用前景廣闊，但通關藤及消癌平成分復雜，其抗腫瘤主要活性成分為C21甾體皂苷，且關于C21甾體皂苷的鑒定分離目前尚處于起步階段，命名未統一。多數學者采用通關藤提取物進行研究，較少對通關藤提取分離的某一種或一類成分進行研究。此外，通關藤及其制劑的臨床療效不一致，可能與研究者的樣本量偏小等有關，需進一步探討通關藤及消癌平在抗腫瘤過程中是否對正常細胞有抑制作用及藥物不良反應與相互作用。

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河北省醫學科學研究重點課題計劃(20170245)

050051 石家莊，河北省人民醫院藥學部(王祁民)；050082 石家莊，解放軍白求恩國際和平醫院質量管理科(孫利民、許劍峰)

許劍峰，電話：0311-87978474；E-mail：64462039@qq.com

R282.7

A

1002-3429(2017)12-0102-04

10.3969/j.issn.1002-3429.2017.12.037

2017-08-17 修回時間：2017-09-26)