肺癌患者預后評估相關指標的研究進展

張小強，杜延玲

肺癌患者預后評估相關指標的研究進展

張小強，杜延玲

肺腫瘤；預后；白細胞介素2

2016年《全國腫瘤登記中心》發布的資料顯示，我國每年新發肺癌約70.5萬例，每年死亡約56.9萬例[1]。隨著放化療、靶向藥物治療、生物和免疫治療的應用，使肺癌患者的生存期有所提高，預后得到改善，但因肺癌早期常無明顯癥狀，多數患者在確診時已處于中晚期，致5年生存率不足15%[2]。影響肺癌預后的因素很多，傳統的TNM分期在肺癌的預后中起很大作用，但仍有一定的局限性，因此從單方面考慮腫瘤的預后是不完善的，要求從多方面結合患者的具體情況綜合分析，故深入肺癌預后評估指標的研究尤為重要。本文就近年肺癌預后評估相關指標研究進展進行綜述。

1 炎癥標記物與肺癌預后

慢性炎癥與惡性腫瘤的發生、發展密切相關。有研究表明，炎癥反應釋放的炎癥前細胞因子及炎癥因子可促進腫瘤生長，而腫瘤生長又進一步刺激炎癥反應[3-4]。

白細胞介素2(interleukin-2, IL-2)是一種重要的免疫調節因子，可促進T淋巴細胞增殖、增強T淋巴細胞和自然殺傷細胞的破壞力，抑制腫瘤細胞生長。惡性腫瘤患者IL-2水平顯著升高，與病程和預后密切相關。有學者對129例肺癌患者術后病理組織標本進行染色，結果顯示79例IL-2水平呈高表達，且腫瘤組織IL-2的表達水平與臨床分期有關，而IL-2高表達組5年生存率為47.5%，低表達組僅為18.4%，差異有統計學意義(P<0.05)，進一步行多因素COX風險模型分析發現IL-2表達水平是非小細胞肺癌患者預后的獨立預測指標[5]。有研究對IL-2聯合吉非替尼與單用吉非替尼治療非小細胞肺癌的臨床療效進行對比，結果顯示IL-2聯合吉非替尼組中位生存期為20.1個月，而單用吉非替尼組僅為6.9個月，差異有統計學意義(P=0.002)，提示IL-2與肺癌預后密切相關[6]。

白細胞介素17(interleukin-17, IL-17)是一種由活化CD4+T淋巴細胞產生的促炎癥細胞因子。肺癌患者IL-17呈高表達，且其過度表達多提示預后不良[7-8]。Chen等[9]研究顯示，與IL-17陰性的非小細胞肺癌患者比較，IL-17陽性的患者無病生存期和總生存期均縮短，5年生存率更低，表明其高表達與非小細胞肺癌預后不良相關，提示IL-17的表達水平可作為預測非小細胞肺癌患者預后的指標。賈慧民等[10]檢測62例術前未行放化療的肺鱗癌和腺癌患者的癌組織、癌旁組織IL-17的表達情況，發現53例IL-17表達陽性，與癌旁組織比較差異有統計學意義，且IL-17陽性表達組和陰性表達組的生存率比較差異亦有統計學意義(P=0.002)。

C反應蛋白(C-reactive protein， CRP)是一種常見的急性期炎癥反應蛋白，由肝細胞合成并釋放入血，其與惡性腫瘤的關系尚不十分清楚。有研究發現血清CRP水平與肺癌患者的早期診斷、TNM分期及預后等有關[11-13]。賀恒鵬等[14]探討CRP與小細胞肺癌患者預后的相關性，發現血清CRP水平與東部腫瘤協作組體力狀況評分、是否發生遠處轉移、是否進行放療及腫瘤大小有關，且CRP異常組的總生存期和無進展生存期明顯低于CRP正常組，提示CRP與小細胞肺癌預后密切相關。Jing等[15]對血清CRP與非小細胞肺癌預后的相關性進行meta分析，結果顯示血清CRP水平升高的患者5年生存率更低，提示CRP可作為非小細胞肺癌預后的判斷指標。

2 腫瘤標志物與肺癌預后

腫瘤標志物是在腫瘤細胞產生和分泌，或宿主對腫瘤反應性釋放至血液、體液中的一類生物化學物質，可反映腫瘤發生、發展[16-18]。國內外對癌胚抗原(CEA)、細胞角蛋白19可溶性片段(CYFRA21-1)、神經特異性烯醇化酶(NSE)等腫瘤標志物在肺癌診斷方面的研究較多，而對肺癌患者預后評估方面的文獻相對較少。

CEA、CYFRA21-1和癌抗原(CA)125等是非小細胞肺癌常用的血清學腫瘤標志物[19]。賀新愛等[20]對腫瘤標志物聯合檢測在非小細胞肺癌預后的評估價值進行研究，發現CEA、CYFRA21-1和CA125水平與肺癌患者的1年生存率有關，且CEA和CYFRA21-1水平越高，患者1年生存率越低，提示CEA和CYFRA21-1與非小細胞肺癌的預后明顯相關。通過logistic回歸分析發現，血清CEA水平是影響非小細胞肺癌患者預后的一個獨立因素，且CEA升高組2年生存率為73.86%，CEA正常組為86.43%，差異有統計學意義(P<0.01)，進一步證實CEA在評估非小細胞肺癌患者預后的臨床意義[21]。Ying等[22]探討CA125、CEA與非小細胞肺癌患者預后的關系，通過Kaplan-Meier生存曲線顯示CA125、CEA升高組的無進展生存期和總生存期較正常組均明顯縮短，多因素COX比例風險模型分析顯示CA125是非小細胞肺癌預后的獨立危險因素，表明CA125與肺癌預后具有相關性。

NSE是糖酵解中烯醇化酶的γ-二聚體同工酶，是公認診斷小細胞肺癌的首選腫瘤標志物，病程早期水平即升高。湯建華等[23]對NSE與小細胞肺癌預后的關系進行meta分析，結果顯示NSE高水平組較低水平組總生存期明顯縮短，對預測小細胞肺癌預后有一定意義。王偉力等[24]通過COX回歸單因素分析顯示，NSE>48.9 ng/ml組和NSE為32.6～48.9 ng/ml組較NSE≤32.6 ng/ml組的死亡風險分別增加了1.90倍和1.57倍，提示NSE水平與患者總生存期相關。

李志等[25]研究發現血清CEA、CYFRA21-1的表達與非小細胞肺癌淋巴結轉移有直接關聯，隨著病理N分期的升高而增高。孫紅梅等[26]研究顯示，N2和N3期患者CA125的表達水平明顯高于N0和N1期，與T分期、有無遠處轉移及轉移部位無明顯相關，進一步提示高水平的腫瘤標記物與淋巴結轉移有關，可能是患者預后不良的原因之一，但具體機制的研究相對較少，需進一步探討。

3 凝血指標與肺癌預后

在多種因素和機制作用下肺癌患者凝血、抗凝纖溶系統平衡紊亂，使機體處于高凝狀態,而高凝狀態又與患者的預后密切相關。張雪菲等[27]測定128例非小細胞肺癌凝血指標，結果顯示96例出現活化部分凝血活酶時間和凝血酶原時間縮短，D-二聚體、纖維蛋白原(Fib)和血小板升高，且血小板水平與患者生存期呈負相關。相關meta分析顯示，外周血小板計數與肺癌預后密切相關[28]。姜正華等[29]發現肺癌患者血漿Fib、D-二聚體水平越高，生存期越短，提示血漿Fib、D-二聚體水平與預后有關。劉云[30]發現D-二聚體是肺癌預后的獨立危險因素。由于肺癌患者的凝血功能與預后有密切關系，故抗凝治療可能有利于改善預后。有學者對肺癌患者予常規治療及低分子肝素抗凝治療，發現抗凝治療可顯著延長患者的生存時間[31-32]。國外文獻報道低分子肝素可抑制癌細胞生長[33]，使癌細胞遷移速度降低[34]，為低分子肝素改善肺癌患者預后、延長生存期提供了理論依據。

肺癌患者多處于高凝狀態，易形成血栓，故靜脈血栓形成是肺癌患者主要的死亡原因和并發癥之一。有研究顯示，肺癌并深靜脈血栓形成的患者死亡率顯著升高，其生存時間較無深靜脈血栓形成的患者明顯縮短[35-36]。遠處血行轉移也是影響肺癌預后的主要因素之一。發生遠處轉移的腫瘤患者更易合并靜脈血栓[37]，因此探討血行轉移的作用機制并進行早期干預，可改善肺癌患者的預后。P-選擇素是一種重要的血小板活化標志物，主要存在于血小板的α顆粒內，靜息狀態時無表達或持續低表達，當血小板激活并通過膜融合作用時，可快速在血小板膜表面表達。有文獻報道，P-選擇素高表達可誘導血小板和培養的肺腺癌細胞形成復合物,增強肺癌細胞在血管內皮細胞表面的捕獲和黏附,加強肺癌細胞跨膜侵襲能力,提示血小板活化可能與肺癌的血行轉移有關[38]。

4 特異性分子標記物與肺癌預后

目前特異性分子標記物已成為肺癌研究的熱點，隨著分子生物學和遺傳學研究的深入發展，從分子生物學角度對肺癌預后的影響因素進行研究，發現了能反映肺癌預后的分子標記物，為改善預后提供了理論依據[39]。

表皮生長因子受體(EGFR)、K-ras基因檢測和靶向治療已廣泛應用于臨床，并取得了良好效果，但基因突變水平與肺癌患者預后的相關性研究相對較少。潘兆軍等[40]探討126例非小細胞肺癌預后與EGFR和K-ras基因突變的關系，結果顯示EGFR和K-ras基因突變陽性者5年生存率明顯低于未突變者，提示EGFR和K-ras基因突變可作為判斷非小細胞肺癌預后的指標。

基因組DNA甲基化是目前發現的最主要的一種表觀遺傳修飾形式，高甲基化的DNA染色質構象發生改變，致抑癌基因轉錄失活[41]，在腫瘤發生、發展中具有重要意義。高禹舜[42]研究miRNA-34b/c編碼DNA甲基化在Ⅰ期非小細胞肺癌中的應用價值，結果顯示非復發組DNA甲基化率為36.2%，而復發組為54.9%，提示miRNA-34b/c編碼DNA甲基化與Ⅰ期非小細胞肺癌術后復發明顯相關，而aplan-Meier生存曲線顯示非甲基化組總生存時間和無復發生存時間明顯優于甲基化組，同時COX回歸分析顯示,miR-34b/c甲基化狀態是獨立于分期、分化、病理類型、吸煙史等臨床因素的總生存期及無復發生存期的獨立預后因素。唐艷等[43]探討80例術后接受順鉑輔助化療的非小細胞肺癌RUNX3基因啟動子甲基化與預后的關系，發現RUNX3基因甲基化組中位生存期為22個月，未甲基化組為79個月，差異有統計學意義(P=0.003)，且RUNX3基因甲基化是術后非小細胞肺癌患者預后的獨立影響因素。

miRNA是一類長度為20～24個核苷酸的內源性非編碼調控RNA，通過調控靶基因表達，參與細胞增殖、分化、凋亡等重要生物學進程[44-45]。有研究表明，miRNA與非小細胞肺癌的預后密切相關，可作為判斷肺癌預后的指標[46]。呂俊杰等[47]采用實時定量逆轉錄聚合酶鏈反應檢測117例手術治療的非小細胞肺癌miRNA-221表達水平，發現miRNA-221高表達組生存期顯著低于低表達組，是影響非小細胞肺癌預后的獨立危險因素。有學者研究發現Let-7低表達、miRNA-21及miRNA-126高表達與肺癌預后密切相關[48-50]。

綜上，肺癌預后是臨床醫師關注的重點問題，雖然近年相關研究逐漸增多，但目前尚無統一的預后判斷標準。深入剖析影響肺癌預后的因素，構建預后判斷模型，可使肺癌患者的預后評估更加可靠與準確，是今后研究探討的方向。

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R734.2

A

1002-3429(2017)12-0105-05

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2017-08-24 修回時間：2017-10-11)