稽留流產高危因素的相關研究進展

張 羽，張釵紅，唐 丹，林換弟，曹 麗，李紅梅

稽留流產高危因素的相關研究進展

張 羽，張釵紅，唐 丹，林換弟，曹 麗，李紅梅

流產，稽留；危險因素；染色體畸形

稽留流產又稱過期流產，是胎兒停止發育或死亡后仍滯留于宮腔無法及時排出的一類流產類型[1-5]。近年稽留流產的發生率逐年升高，高達13.4%[6]。導致稽留流產的病因復雜多樣，包括染色體異常、感染、內分泌、免疫、年齡、環境、心理等因素，其中50%的病因不明確[7-8]，臨床處理困難，并發癥較多。目前治療稽留流產最安全的方法為吸刮宮術[9]，但術后易并發宮腔粘連。若稽留流產未及時診治，胎兒持續滯留宮腔可繼發彌漫性血管內凝血[10]，危及孕婦生命安全。因此，明確稽留流產病因并加以預防對降低病死率、保障孕婦生命安全具有重要作用，為此學者們進行了大量研究和探討。本文就稽留流產高危因素的相關研究進展綜述如下，為臨床提供更多的理論支持。

1 染色體異常

早期流產最常見的原因是胚胎或胎兒染色體數目與結構異常，約占早期流產的50%[11]。Shen等[12]對436例早期流產胚胎絨毛染色體進行檢測，發現胚胎染色體異常225例(51.6%)，其中以染色體數目異常最多見，尤以非整倍體為主，占43.1%(188例)，而非整倍體中又以三倍體居首，所占比例最大的是16-三倍體和22-三倍體，多與生殖細胞在減數分裂時染色體不分離有關[13]。非整倍體除三倍體最常見外，單體次之，幾乎均為(45，X)，多為父系性染色體丟失所致[12,14-15]。三倍體由于多了一條染色體，基因大量增多，破壞了基因間平衡，造成稽留流產。單倍體由于少了一條染色體，造成遺傳物質大量缺失，故致死性極高[16]。

此外，染色體結構異常多見于染色體易位、斷裂、缺失、重復和倒位等,其所占比例較小。因此，若檢出稽留流產胚胎絨毛染色體異常，夫妻雙方應積極行外周血染色體及核型分析，避免再次發生胚胎停育。

2 感染因素

目前感染因素在稽留流產中的作用受到國內外廣泛關注。據文獻報道，15%的早期流產(<12周妊娠)及66%的晚期流產(12～24周妊娠)與病毒或細菌感染有關[17]，其中解脲支原體、沙眼衣原體是導致流產的主要病原體，以性傳播為主[18]。

2.1解脲支原體 解脲支原體是一種機會性致病菌，可寄生于陰道內，一般不引起感染。若孕婦在高雌激素水平的長期作用下，陰道內環境平衡發生改變，當解脲支原體達到一定濃度時，即上行感染至宮腔，破壞免疫平衡，造成流產、早產、胎膜早破等不良結局[19]。解脲支原體導致流產的發病機制尚未完全清楚。Triantafilou等[20]研究發現，解脲支原體參與炎癥反應誘導，刺激促炎因子釋放，且在宿主發生反應的前內2 h內羊水可檢測到腫瘤壞死因子、白細胞介素(IL)-6、IL-1b和IL-8等炎癥因子，引發絨毛膜羊膜炎，從而干擾胚胎生長，造成胎膜早破流產。

2.2沙眼衣原體 沙眼衣原體是一種嚴格真核細胞內寄生、具有獨特發育周期的微生物[21]，能穩定地寄生于宿主細胞內，主要感染柱狀上皮與移行上皮，易導致宮頸炎，可繼發于子宮內膜炎及輸卵管炎，造成自發性流產、死胎和早產等不良結局[22]。沙眼衣原體上行可感染蛻膜細胞和滋養細胞，使胎膜脆性發生改變、前列腺素水平升高，且孕期高激素水平使沙眼衣原體毒性增強，進一步加重感染對胚胎或胎兒的影響[23]。

2.3衣原體樣微生物 有學者指出嗜線粒體華診體、棘阿米巴副衣原體等衣原體樣微生物與不良妊娠結局有密切關系[24]，其發生機制有兩種假說，一是抗衣原體免疫應答導致子宮內膜和胎盤損傷，二是機體持續感染誘導細胞因子釋放致妊娠終止[17]。嗜線粒體華診體與棘阿米巴副衣原體最早在反芻動物體內發現，提示遇及反復不明原因流產且有動物接觸史的患者，應重視該病原體的篩查。

3 免疫因素

目前，免疫學認為滋養細胞或胚胎因攜帶父親的遺傳物質，對母體而言是一種半同型異體移植物。正常妊娠過程中，母體通過調節自身免疫機制，對胚胎產生免疫抑制，保證胚胎生長發育，若自身免疫調節失去平衡則引起早期胚胎死亡[25]。有研究證實，稽留流產孕婦存在細胞免疫功能亢進，與T淋巴細胞亞群CD4+、CD8+的比例失衡有關，當CD4+T淋巴細胞介導的細胞免疫增強而CD8+T淋巴細胞介導的細胞免疫減弱時，稽留流產的發生率則明顯升高[26]。

人類子宮蛻膜細胞和滋養層細胞均表達CD200。Clark等[27]研究認為，CD200參與母-胎界面的免疫調節，而稽留流產患者體內CD200較正常孕婦水平降低，推測可能與其表達水平過低有關。IL-17是由Th17細胞分泌的一種促炎因子，而IL-35是一種可通過擴增調節性T淋巴細胞和抑制Th17細胞發育來抑制免疫應答的抗炎因子，且IL-35可抑制IL-17的產生，當孕婦體內IL-17水平升高，IL-35水平降低時，可造成免疫平衡失調，進而導致流產[28]。此外，抗生殖免疫抗體增多也會導致胚胎停止發育。稽留流產患者體內抗精子抗體(ASAb)、抗心磷脂抗體(ACAb)、抗子宮內膜抗體(AEMAb)及抗卵巢抗體(AOAb)水平較正常孕婦明顯升高。ASAb是最常見的生殖免疫抗體，可影響精子活性、精卵結合及孕卵著床等過程，造成胚胎停止發育[29]；ACAb可導致蛻膜血管病變及胎盤血栓形成，造成不良妊娠結局[30]；AEMAb通過直接影響子宮內膜腺體的功能，抑制受精卵著床，導致流產[31]；AOAb對卵巢有破壞作用，可減少卵泡生成并干擾卵泡脫殼而妨礙胚胎著床[32]。

4 內分泌因素

血清人絨毛膜促性腺激素(β-HCG)為合體滋養層分泌的一種糖蛋白，在妊娠期成倍增趨勢，于妊娠8～10周達到高峰，其水平高低可直接反應滋養細胞的多少，表達胚胎活力[33-34]。β-HCG在促進胚胎植入與子宮容受性方面發揮關鍵作用，能使黃體轉變為妊娠黃體，并維持妊娠黃體生長，促進雌、孕激素分泌，從而影響子宮內膜轉變和增長，確保胚胎的成功植入[35]。

孕酮屬于類固醇類激素，可使子宮內膜由增殖期轉為分泌期，對于胚胎植入至關重要。妊娠早期孕酮由黃體分泌，是維持妊娠的基礎，而妊娠7～9周則由胎盤(合體滋養層)分泌。孕酮還參與母體免疫應答調節，抑制免疫細胞對胚胎的排斥，保護胚胎免受攻擊，降低子宮平滑肌的興奮性，抑制子宮收縮，確保胚胎正常發育[36-37]。相關研究表明，若單次孕酮水平<15.6 nmol/ml，則提示死胎[38]。佟文秀等[39]報道早期流產孕婦血清β-HCG與孕酮水平均低于正常孕婦，且兩者呈正相關。流產孕婦妊娠黃體發育不良，影響絨毛發育及胎盤形成，致β-HCG與孕酮出現同步變化，進而造成流產。

5 致病因子

5.1血管內皮生長因子(VEGF) VEGF是一種促進血管生成的因子，由血管內皮細胞、滋養細胞和炎性巨噬細胞等分泌。胎盤VEGF主要分布于細胞滋養層細胞、合體滋養層細胞和絨毛間質細胞，在妊娠早期對黃體形成、受精卵著床、胎盤微血管生成及滋養細胞浸潤具有重要的調節作用[40]。為保障妊娠期母-胎間營養物質與代謝產物的交換，胎盤需通過新生血管保持自身循環和新陳代謝。VEGF能促進血管生成，增加血管通透性,為胚胎提供氧氣和營養物質，使其適應宮內低氧環境，確保胚胎正常發育[41]。流產患者體內VEGF水平較正常孕婦明顯降低，且mir-16呈高表達。有實驗表明，mir-16可抑制VEGF表達，減少胎盤新生血管的形成，造成胚胎缺氧，導致流產[42]。

5.2癌抗原125(CA-125) Al Mohamady等[43]研究認為，CA-125可作為妊娠結局的預測因子，與滋養細胞破壞的程度有關，同時在胚胎植入子宮內膜的過程中扮演重要角色，且流產患者血清CA-125濃度明顯高于正常孕婦，進一步證明CA-125的高表達提示不良妊娠結局。

5.3血清淀粉樣蛋白A(SSA)及其他因子 SSA是一類多基因編碼的多形態蛋白家族,屬于急性時相反應蛋白。有學者認為，血清高水平SSA與不明原因流產有關，因其可干擾滋養細胞在蛻膜組織中的植入而導致流產[44]。此外，缺氧誘導因子-1α、天冬氨酰-β-羥化酶、妊娠相關血漿蛋白A、前列腺素E2及超氧化物歧化酶等表達異常也可引起胚胎停育。

6 母體因素

目前我國經濟水平飛速發展，二胎放開，人們社會壓力普遍增大，孕婦高齡化現象逐漸增多。有研究表明，35歲以上女性易出現紡錘體老化、染色體不分離，使三倍體發生率增加，流產風險加大[45]。隨著年齡的增大，妊娠合并相關疾病的風險也顯著增加，如妊娠合并心血管疾病、血液系統疾病、妊娠期高血壓疾病等，均會影響胚胎發育，而常見的母體子宮畸形、子宮肌瘤、縱隔子宮等生殖系統疾病也是流產的危險因素。Landres等[46]研究表明，當母體體重指數≥25 kg/m2時，可對妊娠結局產生不良影響，且吸煙、酗酒、熬夜、吸毒等不良生活習慣亦可影響胚胎發育。

7 環境與心理因素

作為發展中國家，我國環境污染日益嚴重，城市人口快速增長，汽車尾氣與工業廢氣排放增多，均可對孕婦的妊娠結局造成不良影響[47]。部分長期暴露于鉛、貢、鎘、砷等重金屬物質的孕婦，流產風險較正常環境生存的孕婦大。重金屬通過對母體臟器、胎兒、胎盤及對男性睪丸組織的影響等導致胚胎停育或早產[48-49]。

生活節奏加快、工作壓力增大，使越來越多的孕婦存在明顯不良情緒。Farren等[50]指出，抑郁、焦慮等不良情緒使流產與異位妊娠的發生率升高，而焦慮情緒的影響更大。若稽留流產患者伴侶的社會支持水平越高，孕婦焦慮情緒的程度越低[51]。因此，引導孕婦調節自我壓力，保持良好心態，增加社會支持力度，可有效降低流產發生率。

綜上，稽留流產的病因錯綜復雜，部分病因仍未明確，故孕前建立良好的生活習慣，加強身體素質，重視孕前檢查，普及優生優育相關知識，必要時行基因檢測，從每個可能的病因出發，避免不利因素，能更好地預防稽留流產的發生。

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A

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2017-07-18 修回時間：2017-09-28)