生長抑素、吲哚美辛栓聯合質子泵抑制劑預防ERCP術后胰腺炎的發生進展

張海斌，張健康?

（1.山西醫科大學，山西 太原 030001；2.山西醫科大學第一臨床醫院消化科，山西 太原 030001）

自從1968年內鏡逆行胰膽管造影（ERCP）被介紹以來，已經成為內鏡下診段與治療胰膽管疾病比較常見的手段，但自出現胰膽管核磁成像（MRCP）及內鏡超聲的引入以后，目前已經更多轉變成了治療膽胰良惡性疾病的治療手段。ERCP是要求操作非常專業、精細的內鏡手術，在為患者帶來巨大受益的情況下，風險也是高居不下的，ERCP的術后并發癥主要有出血，穿孔，急性胰腺炎，感染等[1]，其中胰腺炎（PEP）發生率之高可達到1.8%～7.2%，高危患者的發生率甚至可高達40%[2-3]。PEP的發生可延長患者住院日，胰腺水腫、壞死，全身炎癥反應綜合征，甚至高達1%的致死率和巨大的經濟負擔[4]。因此，如何能有效的預防PEP的發生，提高ERCP的治療率，成為學者們探討的熱點。

1 逆行性膽胰管造影術（ERCP)操作過程

ERCP是通過內鏡將導管從十二指腸乳頭插入，在X線監視下進行胰膽管造影的基礎上派生出治療胰膽管良惡性疾病的治療手段，不僅可以對梗阻后的胰膽管進行充分的引流，而且對于胰漏，膽漏，胰腺分裂均有良好的效果，避免了患者進行較大的外科手術，使患者真正獲益。目前ERCP操作過程中，較多見的操作有乳頭括約肌切開術（EST）、乳頭球囊擴張術（EPBD）、胰膽管探條擴張術、網籃取石術、球囊取石術、膽道內超聲（IDUS）術、spyglass及直視下激光碎石、鼻膽管引流（ENBD）、鼻胰管引流（ENPD）、膽道支架引流（ERBD）、胰管支架引流（ERPD）、膽道金屬支架引流（EMBE）等。

2 ERCP術后并發癥

ERCP操作是需要很高技巧的，是高超內鏡技術的體現，是能為患者帶來巨大獲益的一項操作，巨大獲益的背后同樣存在高風險。ERCP術后并發癥主要有術后早期出血，穿孔，感染，胰腺炎等，術后晚期的支架堵塞，移位，反復膽道感染等[5]。其中PEP的發生是比較常見，并且比較嚴重的，部分會造成患者死亡的。

發生胰腺炎主要是因為損傷了胰管的正常引流，導致了腺泡的損傷，所以ERCP操作過程中及術后可能導致胰液排出受阻的因素包含機械，化學和熱損傷，及隨后的水腫和十二指腸乳頭的痙攣[6-7]都有可能造成PEP的形成。急性胰腺炎（AP）是胰腺內的胰酶被激活，導致胰腺組織出現了自身消化的現象，是一種化學性炎癥[8]，可分為輕癥和重癥，輕癥為AP（MAP），重癥為AP（SAP），其中重癥在急性胰腺炎的占比約為15%至20%，且會在早期出現MODS即多臟器功能障礙以及SIRS即全身炎癥反應，臨床死亡率非常高[9]。ERCP后的胰腺炎較多為MAP，但有部分仍會發展成為SAP，不僅增加經濟支出，延長住院天數，更有可能危及病人的生命[10]。

3 PEP的預防

ERCP并不是想象中的安全有效，如何預防PEP，操作手法不僅要仔細，輕柔，包括選擇性插管，造影劑的使用，EST，EPBD，網籃球囊取石過程中，稍有不慎，均可能造成乳頭水腫，胰腺實質損傷，胰液排出受阻等容易引起PEP的因素。近30年來，為了增加ERCP操作安全性，減少其所引起的PEP，國內外學者進行了大量的研究（如Choudhary，2011;Dumonceau，2014;Kubiliun，2015；Luo，2016）顯示對于PEP預防主要為藥物預防，包括生長抑素，非甾體類抗炎藥及吲哚美辛[12-15]。

3.1 生長抑素

當患胰腺炎后，會有大量生長抑素受體在患者的胰腺細胞的表面表達，生長抑素能夠結合受體，降低患者體內的環磷酸腺苷，進而對胰腺外分泌進行抑制，此外生長抑素還能夠降低血液在胰腺組織中的流量，對患者迷走神經進行興奮性抑制，進而對胰酶和胰液的分泌進行抑制，使患者全身炎癥反應能夠緩慢發展，進而完成控制癥狀的目的[16]。經研究合成的生長抑素同人體內的生長抑素具有相同的化學結構及作用機制、生理效果，都具備一系列生理作用，如對Oddi括約肌進行舒張、抑制胰酶在胰腺中的分泌、強化免疫功能等[17]。生長抑素被用于預防ERCP后的PEP有諸多研究，但仍處于爭議中。趙麗娜等等對于生長抑素用于預防ERCP術后胰腺炎進行了回顧性研究，旨在研究術前與術后使用生長抑素進行預防PEP的發生。他們收集了同一家醫院從2009年1月～2012年12月期間進行ERCP的患者進行了分組，分為三組，術前一小時與術后即用生長抑素（用量0.25 mg/h，持續24小時）與未用生長抑素組，共304例病例，81例術前1小時進行了生長抑素泵注，126人術后即開始使用生長抑素泵注，97人未使用生長抑素。數據表明術前1小時使用生長抑素在降低PEP的發生率方面是有效的相對未使用生長抑素組（4.9：16.5%P=0.017）.這種優勢的體現在高危患者中有更大的體現（8.9：26.0%P=0.035），而在低風險的患者中并沒有那么明顯（0:6.4%p=0.254）。術后即開始使用生長抑素對預防PEP對于較高風險或較低風險的患者并無作用。結論為，術前使用生長抑素可減小高風險患者PEP的發生率，而術后即開始使用生長抑素則對于高低風險患者無明顯的作用。樣本量較小，需要更多的隨機對照試驗來確認以上結論。Lee等和Katsinelos等的研究結果顯示，生長抑素的預防作用能夠顯著降低PEP發生率，Wang等文獻顯示，使用生長抑素對于PEP 的預防沒有作用。

但結合生長抑素的生理功能及更多的臨床觀察，中華消化內鏡學會在2015年達成共識，認定PEP預防可以使用生長抑素，并且給出了用藥標準：術前給予250μg靜注及術后持續250 μg/h泵注11小時。

3.2 吲哚美辛栓（非甾體類消炎藥）

非甾體類消炎藥以雙氯芬酸，吲哚美辛為代表，其中吲哚美辛栓使用更廣。NSAID類抗炎藥是磷脂酶A2、環氧化酶等的有效抑制劑，而這些介質都在急性胰腺炎發病過程中起到了主要作用，國內外研究表示預防PEP的發生大多基于減少炎癥反應，經直腸給予NSAIDs類藥物吲哚美辛栓更在多項國外國內研究中，證實對于預防ERCP術后胰腺炎有良好的作用。國外學者Elmunzer等曾經薈萃分析PEP預防中非甾體抗炎藥物的效果，將雙氯芬酸鈉和吲哚美辛栓納入隨機比較分析，進而發現NSAID能夠有效減少PEP的發生和PEP的嚴重程度，并且不會對EST術后出現的情況的產生影響。Luo的團隊研究中，提出證實了經常規術前半小時經直腸給予吲哚美辛栓100mg后ERCP術后PEP的發生率有顯著的降低。Kubiliun等學者進行了一個系統性回顧得出了在臨床工作中只有經直腸給藥的NSAID具有預防ERCP術后PEP發生的作用。夏挺松等研究者通過設置隨機對照試驗進行研究，研究結果顯示術前給吲哚美辛能夠有效預防高淀粉酶血癥和胰腺炎。

非甾體類消炎藥不僅價格便宜，而且藥量單一，方便管理，使用方便，使其成為很多ERCP從事者預防PEP強有力的選擇。ERCP術前給予NSAID已經被寫入ESGE2010和2014的共識意見中，成為預防PEP的首選藥物。

3.3 質子泵抑制劑（PPI）

質子泵抑制劑（PPI）在臨床上主要被用于治療消化性潰瘍，有動物試驗表明質子泵抑制劑能夠加大胃中環境的pH值，對胃酸分泌進行抑制，降低胃酸對于胰腺的刺激，進而減少胰酶和胰液的分泌，常被應用于臨床治療急性胰腺炎中，其對于PEP的預防也與急性胰腺炎的治療有相同機制。重癥急性胰腺炎的臨床治療中，學者主張保護腸粘膜屏障功能，減輕全身炎性反應為治療的主要目的。目前臨床上還是提倡非手術的綜合治療方法，抑酸劑的應用不僅能顯著減少胃酸對胰液分泌的抑制，還可以有效預防應激性潰瘍的發生發展。

Jin Kan Sai等國外學者進行了小樣本的研究，對比術前口服PPI類藥物及未口服者血清淀粉酶增高率及PEP發生率，研究得出PPI似乎具有減少與ERCP相關的胰腺損傷，從某種程度上可以降低術后血清淀粉酶的升高程度。鄭建偉等進行了生長抑素與泮托拉唑鈉聯合治療SAP，結果顯示療效顯著，研究組患者的相關指標均短于對照組患者，如血淀粉酶和腸道功能的恢復時間、呼吸機的脫機時間以及腹痛癥狀的緩解時間，可有效改善患者臨床癥狀。

4 總 結

如何提前能夠預防PEP的發生，經多數研究證明只有藥物可以起到預防的作用，經證實有明確預防效果的藥物有：NASID、生長抑素。可能有效果的：1、硝酸甘油可松弛oddi括約肌。2、生長抑素類似物如奧曲肽。3、蛋白酶抑制如加貝酯、烏司他丁等。但部分藥物價格昂貴，管控繁瑣，如何指導建議臨床醫生去甄選有著深刻意義。PEP的發生是ERCP操作者最不想看到的并發癥，如何避免，除了操作過程中的謹慎外，做到提前預防，提前判斷，提前治療也同樣重要。很多研究都提出了很多種預防PEP的方法，但考慮到預防技術的增加，藥物的不良反應以及費用，在所有ERCP的操作中并不是常規推薦的。因為PEP被認為是可以預測的，如果被及早的發現其前期癥狀，經過及時的治療，很多病人將不會發生PEP，但是，很多病例未能及早的發現并且加重了，因此，最重要的應該是及早發現識別可導致胰腺炎的各種風險因素，臨床癥狀和及時的治療，如胰管支架的置入、藥物的使用等。

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