非酒精性脂肪性肝病發病機制的研究進展

王 虎， 滕 田,2， 王 莉， 周 夢， 閆紅茹， 孫 瑩,2

(1 徐州醫科大學， 江蘇 徐州 221000； 2 江蘇省新藥與臨床應用重點實驗室， 江蘇 徐州 221000)

非酒精性脂肪性肝病發病機制的研究進展

王 虎1， 滕 田1,2， 王 莉1， 周 夢1， 閆紅茹1， 孫 瑩1,2

(1 徐州醫科大學， 江蘇 徐州 221000； 2 江蘇省新藥與臨床應用重點實驗室， 江蘇 徐州 221000)

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)近年來發展迅速，成為最普遍的肝臟疾病之一。然而，其發病機制目前尚不能完全闡明，也沒有被廣泛認可的治療方案。NAFLD發病過程復雜且有多方面因素參與，其中包括胰島素抵抗、氧化應激、膽汁酸代謝紊亂和自噬等。歸納總結了NAFLD的發病機制，希望為將來進一步的研究和臨床治療提供參考依據。

脂肪肝； 胰島素抗藥性； 氧化性應激； 自噬； 綜述

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是一個新興的公共健康問題，近年來發病率在發達國家和發展中國家迅速提高。在西方國家，NAFLD是繼丙型肝炎之后的第二大慢性肝臟疾病[1]，影響著不同年齡的群體。2013年流行病學統計顯示中國NAFLD的發病率為15%～30%[2]。NAFLD的特征是大量肝細胞發生脂肪變性，疾病譜為在無飲酒或低度飲酒(男性<30 g/d，女性<20 g/d)的情況下從簡單的脂肪變性到非酒精性脂肪性肝炎[3]，可能會進一步發展為肝纖維化、肝硬化及其并發癥[4]。NAFLD的發病機制是一個復雜和多方面相互作用的過程，本文從胰島素抵抗(IR)、氧化應激、膽汁酸代謝紊亂、自噬等方面對NAFLD的病因進行總結，為藥物的開發和臨床治療提供方向。1 胰島素抵抗(IR)

IR是指各種原因引起的胰島素促進葡萄糖攝取和利用的效率下降。研究[5]已證明，NAFLD患者在肌肉、肝臟和脂肪組織中均有高IR的發生，即使在排除超重和肥胖受試者的情況下，IR的增加也會提高脂肪變性的發生率[6]，胰島素敏感性的降低在NAFLD的發病機制中扮演著重要角色。在骨骼肌中，外周IR會導致葡萄糖攝取減少，引發高血糖癥。在脂肪組織中，IR會抑制具有抗脂肪分解作用的胰島素活性，導致游離脂肪酸(free fatty acid，FFA)釋放增加。血漿胰島素、葡萄糖和脂肪酸濃度升高會損害由負反饋調控的脂肪酸β氧化和推動肝脂肪酸、甘油三酯的攝取，并且促進通過膽固醇調節元件結合蛋白途徑的脂質從頭合成和CCAAT-增強子結合蛋白的表達。IR也能通過增加糖酵解和降低載脂蛋白B-100進而誘導肝細胞內脂肪酸的數量增加。IR在NAFLD發展中最有可能與胰島素原脂聯素和抗胰島素TNFα細胞因子之間的分泌不平衡有關。FFA、TNFα、膜糖蛋白PC-1和瘦素的改變能夠干擾胰島素信號通路。FFA既是誘發IR的原因也是IR的結果。過多的FFA通過下調胰島素受體底物-1信號，激活IKK-B/核因子(NF)-κB通路和誘導胰島β細胞凋亡引發IR。IR能夠提高脂肪組織外周脂質的分解，導致FFA釋放增加進入肝臟[7]。此外，胰島β細胞脂質過載能夠導致胰島素分泌紊亂，改變過氧化物酶體增殖物激活受體-α、葡萄糖激酶、葡萄糖轉運體-2、前胰島素原和胰腺十二指腸同源框-1的表達[8]。總之，IR以損害肌肉對葡萄糖的攝取以及增加FFA和來自外周脂肪組織的炎癥細胞因子的釋放量為特征，這些是促進肝臟脂肪聚積和加速肝臟脂肪變性的主要因素。

2 氧化應激和脂質過氧化

氧化應激和脂質過氧化在人體衰老和代謝相關的疾病中扮演著重要角色[9]。氧化應激在NAFLD發病機制中扮演的角色與調節代謝和促炎轉錄因子的表達有關。與正常健康者相比，NAFLD患者呈現高水平的ROS和脂質過氧化產物，而抗氧化酶如超氧化物歧化酶、過氧化氫酶和抗氧化劑谷胱甘肽的表達降低[10]。盡管氧化應激是由不同機制和不同氧化劑產生的多種活性物質介導，但是最終都產生相同的脂質氧化產物。在NAFLD的發病機制中，脂質在肝細胞中的聚積誘導脂肪酸β氧化，促進ROS產生，線粒體膜的通透性也可由ROS的調節發生轉變，引起線粒體功能損傷，誘導細胞凋亡，線粒體的損傷又導致繼發性β氧化途徑受損，從而加劇FFA在肝內堆積和肝脂肪變性[11]，進而推動肝纖維化的進程[12]。血漿和細胞內膜的過氧化可以直接引起細胞壞死或凋亡，而ROS誘導的凋亡基因配體在肝臟的表達可以誘導同族細胞死亡。更重要的是，這些變化可以通過多聚不飽和脂肪酸引起脂質過氧化，導致4-羥基壬烯醛、丙二醛等活性醛類物質產生。而這些活性脂質衍生物能夠通過阻止ROS擴散進入細胞間隙擴大細胞內損傷，從而引起組織損傷[13]。

3 膽汁酸代謝紊亂

過去人們認為膽汁酸的功能在很大程度上僅限于刺激肝膽汁流動和排泄，幫助脂肪的消化和吸收。然而，近年的研究[14]發現膽汁酸可能作為一種信號分子，通過多種受體調節自身的合成和其他代謝途徑。膽汁酸的調節活動受特定的膽汁酸活化受體介導，包括核受體超家族成員(如法尼基衍生物X受體)和G蛋白偶聯受體超家族成員[如G蛋白偶聯受體(G protein-coupled receptor，TGR)5][15]。研究[16]報道，膽汁酸能夠通過依賴和非依賴式法尼基衍生物X受體抑制磷酸烯醇丙酮酸羧基酶、葡萄糖-6-磷酸酶、果糖-1,6-二磷酸酶的基因表達，從而抑制糖原異生和肝脂質聚積。膽汁酸還可以降低肝臟前蛋白轉化酶枯草溶菌素9的基因表達，通過一種轉錄后機制抑制低密度脂蛋白受體的活性并推動其在細胞內的降解[17]。膽汁酸通過刺激TGR5信號通路，導致腸胰高血糖素樣肽-1釋放，從而改善葡萄糖耐量和肥胖小鼠的肝胰功能。最近研究[18]發現TGR5也在胰島β細胞中表達，很有可能與胰島素分泌調節有關。TGR5在調節能量消耗、葡萄糖代謝和免疫力上扮演著重要角色，與NAFLD聯系密切[19]。因此，膽汁酸代謝異常一方面由于腸-肝循環和分布的改變影響糖脂代謝[15]，另一方面通過改變膽汁酸活化受體的信號通路從而導致肝臟糖脂代謝異常，參與了NAFLD的形成和發展。

4 自噬

自噬是細胞對內外環境持續性刺激的非損傷性應激反應，其在真核細胞中廣泛存在[20]。在人體饑餓狀態下，自噬可以通過增加肝臟的脂肪消耗，降低肝臟脂肪堆積，改善肝脂代謝紊亂，維持能量平衡。而當肝臟中的脂質聚積時，自噬作用受到抑制，自噬小體膜結構發生改變，影響自噬小體和溶酶體的結合，從而降低自噬降解脂質的作用。有研究[21]表明，當肝臟脂質聚積降低時，肝臟自噬水平可以恢復，從而抑制NAFLD的發生。哺乳動物雷帕毒素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)是自噬的中心調節者，這種蛋白復合物能夠通過磷酸化UNC51樣激酶(unc-51-like kinase，ULK)1抑制自噬小體形成的發生。研究[22-23]發現有幾個信號通路與自噬的調節相關，其中以Ⅰ類PI3K/Akt/mTOR信號通路最為典型。PI3K能夠磷酸化Akt，繼而推動mTOR活化和自噬抑制。相反，Akt的磷酸化受到抑制則能夠誘發高水平的自噬，這表明Ⅰ類PI3K/Akt/mTOR能夠反向調節自噬。雷帕毒素和營養缺失誘導的mTOR抑制導致ULK1、ULK2和Atg13脫磷酸化并且激活ULK磷酸化真菌免疫調節蛋白(FIP200)，從而導致自噬的激活[22]。 此外，腺苷酸活化蛋白激酶在自噬的調節中扮演著重要角色，在低能量狀況下，AMP/ATP比率增加，引起腺苷酸活化蛋白激酶活化和mTOR抑制，從而激活自噬[23]。然而，自噬與NAFLD之間的關系尚存在爭議，有研究[21，23]表明自噬激活可以增加脂質的消耗，減少脂質的積聚，抑制NAFLD的形成；另有實驗[24-25]說明自噬增強引起線粒體內過度的FFA氧化產生大量的ROS，JNK信號通路被激活，推動Bcl-2/Beclin-1復合體分解從而促進自噬的發生，同時伴隨著細胞凋亡，進而影響脂肪生成和誘導脂肪細胞變異。5 腸道菌群失調

被稱為人體“微生物器官”的腸道菌群在維持人體免疫系統平衡方面具有不可忽視的作用。研究表明[26-27]腸道菌群失調與NAFLD的發展存在明顯的相關性，腸道菌群越紊亂，NAFLD病變程度越嚴重，其可能通過影響脂聯素的表達起作用。法國學者Le Roy等[28]通過腸道菌群移植發現不同狀況的菌群會出現不同的代謝表達，提示腸道菌群失調可能是導致NAFLD發生的原因。相關研究[13]表明，腸道菌群失調導致NAFLD的可能機制包括：增加腸短鏈脂肪酸的產生和吸收；通過菌群影響食物膽堿的轉化；通過菌群改變膽酸池；改變腸通透性以及內毒素釋放等。最近，Musso等[29]發現，慢性腎病可能通過多種途徑包括改變腸屏障功能和微生物群組成加重NAFLD和相關代謝紊亂。事實上，飲食可以影響腸道菌群組成的多樣性，腸-肝軸失調可以間接加劇肝損傷和炎癥反應[30]。

6 免疫細胞

近些年的研究[31]發現免疫細胞的聚集和增殖分化與NAFLD密切相關，固有免疫和特異性免疫共同扮演著調節角色。Kupffer細胞是體內數量最多的單核吞噬細胞，廣泛存在于肝血竇，是體內首先接觸外源性免疫反應物或內源性吞噬信號的免疫細胞。Kupffer細胞在代謝功能方面主要表現為調節脂肪酸氧化，提高肝脂質存儲和IR[32]，在高脂飲食和肥胖者肝臟內，脂多糖結合脂多糖連接蛋白，促進脂多糖轉變為Kupffer細胞表面的CD14并通過脂多糖信號由下調的Toll樣受體4介導，導致Kupffer細包大量激活，細胞轉運甘油三酯的功能發生障礙，肝臟中的脂質發生堆積。樹突狀細胞(DC)來源于骨髓造血祖細胞，主要功能是通過抗原處理并遞呈給T淋巴細胞并誘導T淋巴細胞介導的免疫反應。Ibrahim等[33]發現肝內DC表達高的小鼠，磷脂和甘油三酯也高度聚積，這個證據表明免疫原性DC與肝內脂質含量相關，內分泌系統和免疫細胞的相互作用可能是NAFLD發生的一個重要的病理生理機制。

7 遺傳背景

基因在決定個體疾病發生的易感性方面扮演著重要角色[34]，近幾年與NAFLD相關的基因研究中，以PNPLA3和TM6SF2的研究為熱點。PNPLA3基因編碼一條具有甘油三酯水解酶活性的跨膜多肽鏈[35]，在內質網、肝細胞與脂肪組織的脂質膜中高度表達[36]。NAFLD與PNPLA3 I148M突變相關的第1例報道來自Romeo團隊的全基因組關聯分析[37]，證實了這個單核苷酸多態性和肝脂肪含量之間的關系。最近一項Meta分析[38]顯示，即使伴有其他代謝綜合征，PNPLA3 I148M突變和NAFLD之間也存在明顯相關性。在一項多種族人群基因多態性研究[39]中發現，TM6SF2基因突變和NAFLD發展的嚴重程度密切相關，Kozlitina等[40]通過建立基因沉默小鼠模型分析TM6SF2的功能，結果表明基因沉默小鼠肝臟中甘油三酯水平高于正常組3倍左右，證實TM6SF2基因能夠調節肝臟甘油三酯分泌，TM6SF2突變通過下調肝脂質代謝與NAFLD的發展相關聯。

8 鐵超載

有研究[41]發現NAFLD患者體內鐵調素明顯升高，鐵與IR、氧化應激和線粒體損傷都有著間接的聯系[42-43]。鐵超載使胰島素信號通路發生改變，胰島素敏感性降低，產生IR；鐵代謝失調，肝吸收Fe2+增加，并通過Fenton反應產生大量ROS物質，造成氧化應激，進而誘發肝細胞損傷和炎性反應；Fe2+與肝細胞中的有機物結合可導致線粒體損傷，ATP合成減少，過量的FFA以甘油三酯的形式沉積于肝細胞，導致肝細胞脂肪變性[44]。

9 慢性應激

心理應激作為慢性應激(chronic stress，CS)的一種，主要表現為長期的抑郁、高壓、不健康的飲食和生活習慣等，能夠使人體的神經和內分泌系統紊亂。在CS狀態下，皮質激素分泌增高，而有研究[27]表明皮質激素水平的增加會直接影響胰島素信號傳導，從而引起IR。還有文獻[45]表明，CS狀態下所導致的神經、內分泌系統紊亂能夠直接或間接地加劇氧化應激。CS所造成的高水平的皮質激素會影響機體的脂質代謝形成NAFLD。

10 總結

近年的研究表明NAFLD是多種因素共同作用的結果，不能用單一的機制解釋，飲食、環境到遺傳因素都影響著NAFLD的形成和發展。其中IR、脂質過氧化、膽汁酸代謝、自噬和腸道菌群等在NAFLD的發生過程中都起到了重要作用，并且可作為干預NAFLD發展的主要作用機制。

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引證本文：WANG H, TENG T, WANG L, et al. Research advances in the pathogenesis of nonalcoholic fatty liver disease[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(4): 769-773. (in Chinese) 王虎, 滕田, 王莉, 等. 非酒精性脂肪性肝病發病機制的研究進展[J]. 臨床肝膽病雜志, 2017, 33(4): 769-773.

(本文編輯：林 姣)

Research advances in the pathogenesis of nonalcoholic fatty liver disease

WANGHu,TENGTian,WANGLi,etal.

(XuzhouMedicalUniversity,Xuzhou,Jiangsu221000,China)

Nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) has been developing rapidly in recent years and has become one of the most common liver diseases. However, its pathogenesis remains unclear, and there are no widely accepted therapeutic regimens. NAFLD has a complex pathogenesis with multiple factors involved, including insulin resistance, oxidative stress, bile acid metabolic disorders, and autophagy. This article reviews the pathogenesis of NAFLD in order to provide a reference for further research and clinical treatment in the future.

fatty liver; insulin resistance; oxidative stress; autophagy; review

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.04.039

2016-11-01；

2016-11-29。

王虎(1994-)，男，主要從事非酒精性脂肪性肝病的研究。

孫瑩，電子信箱:sunyingwyo@163.com。

R575.5

A

1001-5256(2017)04-0769-05