中醫藥抗肝纖維化療效評價的探索

徐列明

(上海中醫藥大學附屬曙光醫院， 上海中醫藥大學肝病研究所， 上海 201203)

專家論壇

中醫藥抗肝纖維化療效評價的探索

徐列明

(上海中醫藥大學附屬曙光醫院， 上海中醫藥大學肝病研究所， 上海 201203)

我國在利用中成藥治療肝纖維化方面已走在國際前列。建議從抗肝纖維化的近期療效、長期療效和癥狀改善療效3個方面開展評價，并介紹了筆者探索應用肝臟彈性測量值評價中成藥抗纖維化的臨床療效，以5年生存率評價長期療效，以及采用“中醫證候評定量表”評價癥狀改善療效的實踐結果，顯示出中成藥扶正化瘀膠囊/片抗肝纖維化的臨床療效顯著。建議配合血清學診斷模型，開展前瞻性的長期隨訪和對長期積累的大樣本、大數據作分析，以完善抗肝纖維化療效評價方法。

肝硬化； 中成藥； 治療結果

肝纖維化的中醫藥治療在我國已有20多年歷史，扶正化瘀膠囊/片、復方鱉甲軟肝片、安絡化纖丸、強肝膠囊等中成藥已在國內廣泛應用。其中扶正化瘀片經批準已在港澳特區上市，并已完成在美國治療慢性丙型肝炎肝纖維化的Ⅱ期臨床試驗。如何評價上述中成藥的臨床療效，是肝病科醫生的迫切需求。臨床所見的腹水消退、血清白蛋白水平升高、脾臟縮小和面色改善等，僅對于部分肝硬化患者有評價療效的價值，而對大部分肝纖維化患者并不適用。雖然肝纖維化病理分期變化作為療效評價的“金標準”得到公認[1]，但因其需要通過肝活組織檢查獲得標本，不易被患者接受，難以在臨床日常診療中廣泛而反復地實施。此外，這一方法受到肝臟標本的采樣質量(肝硬化活組織樣本多細碎)、切片染色質量和病理科醫生的經驗等的限制，存在較大的診斷誤差[2]。鑒于目前臨床缺乏可應用的、療效確切的抗肝纖維化西藥，國際肝病學術界尚未關注到肝纖維化臨床療效評價方法的建立，我國肝病醫生無從借鑒。因此必須自行探索適合臨床應用的評價方法。

1 抗肝纖維化的近期療效評判

目前國內臨床最常用的非侵襲性肝纖維化診斷方法有所謂的肝纖維化血清學四項指標、肝臟彈性測量值(liver stiffness measurement， LSM)、超聲聲輻射力脈沖成像技術(acoustic radiation force impulse, ARFI)等。診斷模型包括FibroTest、AST與PLT比值指數(APRI)等。

1.1 肝纖維化血清學四項指標 所謂的肝纖維化的血清學四項指標均為檢測細胞外基質(ECM)或其代謝產物。ECM主要由肝星狀細胞產生，代表不同的ECM代謝方面，如Ⅲ型前膠原氨基末端肽(PⅢNP)與Ⅲ型前膠原(PCⅢ)傾向于反映膠原代謝的情況，透明質酸(HA)反映肝纖維化活動及肝損傷，Ⅳ型膠原(CⅣ)反映基底膜的形成與破壞增加，層黏連蛋白(LN)反映基底膜轉化，與門靜脈高壓有一定關系[3]。這四項指標在血清中水平的升高可反映肝纖維增生活躍、肝功能損傷，但不能提示肝纖維化程度，因其更易受活動性肝炎的影響而使結果缺乏特異性。當肝臟炎癥處于活動期，膠原及ECM大量形成與分解時，四項指標水平可能升高，但此時肝纖維化程度和膠原含量增加不明顯。而在肝纖維化程度高的情況下，如肝臟炎癥活動不明顯，四項指標水平很可能不高，其變化與肝纖維化的實際程度不一致[4]。當肝硬化形成后，炎癥有所緩解，肝纖維化的有關啟動因子減弱或消失，肝纖維化進程隨之緩慢或停止，血清HA、LN、PCⅢ、CⅣ水平大都下降。因此四項指標只能反映肝纖維化時ECM代謝的某一側面，無法反映肝纖維化的全貌，不能代表已沉積的肝內纖維組織的含量，特異性受到肝細胞壞死及炎癥影響，且在某些內科疾病也可升高。PⅢNP(PCⅢ)、HA可能作為肝纖維化早期診斷的參考指標[5-6]，而LN、CⅣ增高可以作為中、晚期肝纖維化并伴有門靜脈壓力改變的診斷參考指標[7]。鑒于四項血清學指標只能顯示ECM的代謝異常，不能反映已沉積在肝內纖維組織的含量，因此不適合用于抗肝纖維化療效的評價[8]。

1.2 肝臟彈性測量值(LSM) 應用瞬時彈性成像系統FibroScan或FibroTouch[9]以及ARFI[10]等作LSM檢測，是一類無創檢測肝纖維化的方法[11-12]，具有非侵襲性、穩定性好、快速、客觀、可重復性強、無后遺癥且適合各類患者的特點，可快速顯示肝纖維化程度，具有很高的診斷價值[13]。筆者試圖以重復檢測LSM評價扶正化瘀膠囊抗肝纖維化的療效，結果可行。

筆者根據已了解的國內各醫院的相關研究和臨床觀察，自定了可能適合多種病因所致肝纖維化LSM的截斷值標準，將LSM≤5 kPa設為無明顯肝纖維化，5 kPa15 kPa為肝硬化。由于筆者的研究目的不在于獲得精確的診斷而在于根據LSM的變化評判抗肝纖維化的療效，因此肝纖維化程度的精確分期在本研究中并非必要。

最初筆者發現，單純以LSM的絕對值變化評價抗肝纖維化療效不可行，需要制訂變化幅度的標準以判斷療效。通過對時間間隔6個月以上2次檢測LSM的同一患者臨床資料的分析，筆者確定無明顯肝纖維化和肝纖維化患者以LSM變化≥2 kPa為評判標準，肝硬化患者以≥4 kPa為評判標準。如LSM升高幅度超過評判標準，評價為肝纖維化進展；如LSM下降幅度超過評判標準，評價為肝纖維化逆轉；如變化幅度未超過評判標準，則認為無變化。

以上述標準評判筆者參與研創的扶正化瘀膠囊治療肝纖維化的療效，并與聯合用藥組(扶正化瘀膠囊+西藥病因治療)和其他用藥組(未用扶正化瘀膠囊治療)相對照，結果顯示，扶正化瘀方組54例患者中，有31例患者纖維化程度不變，占57.4%；18例患者纖維化程度減輕，占33.3%；僅有5例患者肝纖維化程度加重，占9.3%。雖然與以往扶正化瘀膠囊Ⅱ期試驗中對慢性乙型肝炎肝纖維化52%的逆轉率[14]和扶正化瘀片對早期乙型肝炎肝硬化患者的57.9%的肝纖維化逆轉率[15]相比，本研究肝纖維化的逆轉率較低，但因本研究是對未經臨床隨機對照研究(RCT)設計的普通臨床患者的療效觀察，即使評判標準稍加嚴格，逆轉率低于臨床試驗的肝臟病理觀察也是可以接受的。其他用藥組與扶正化瘀方組相比，雖然肝纖維化的逆轉率相同但肝纖維化加重率則明顯升高。

當前國際肝纖維化研究領軍人物Friedman教授[16]提出，評價肝纖維化或肝硬化的療效應該用衰退(regression)來取代逆轉(reversal)，評價臨床抗肝纖維化療效更適合的標準應為：對于無癥狀或肝功能長期正常的患者，若能達到肝纖維化的進程停滯或是即使持續的肝損傷而肝纖維化程度沒有進展，即可視為對病因及抗肝纖維化有極好的療效。據此觀點，筆者的研究[17]中，扶正化瘀方組肝纖維化程度不變以及肝纖維化程度減輕者達90.7%、聯合用藥組肝纖維化程度不變以及減輕者為78.8%，其他用藥組該數據僅為60.0%。其中扶正化瘀方組與其他用藥組間肝纖維化衰退以及加重的病例數差異有統計學意義。研究結果顯示，以LSM評判抗肝纖維化療效，未受到ALT、AST、GGT和PT、INR等變化的明顯影響。

2 抗肝纖維化的長期療效評價

評價抗肝纖維化的近期療效固然重要，但是評價療效更重要的指標是觀察經治患者生存率是否提高。由于肝硬化尤其是失代償期是各種慢性肝病的終末階段，患者的5年生存率很低，孫立東等[18]觀察到失代償期肝硬化患者的5年生存率為25.3%。筆者通過抗肝纖維化治療肝硬化雖獲得較好的近期療效，但是能否增加患者的生存時間尚未可知。為此，筆者采用回顧性研究的方法，選取本院自2006年1月1日-2008年12月31日430例各種類型肝硬化患者的住院資料，以患者第一次入院日期作為觀察起點, 死亡日期或截止日期作為隨訪觀察終點(結局) ,隨訪截至2014年4月1日，在該時間點未出現結果事件(死亡)的均視為截尾值，探討扶正化瘀膠囊對肝硬化患者生存率的影響。結果顯示，未服用扶正化瘀膠囊的患者中位存活時間為112.1周，服用扶正化瘀膠囊患者的中位存活時間為351.6周，2組生存率比較，差異有統計學意義(P<0.001)。代償期肝硬化(92例)的2組患者的中位存活時間均為440周，其中未服用扶正化瘀膠囊的47例患者的5年生存率為65%；服用扶正化瘀膠囊的45例患者為82%；2組生存率比較，差異有統計學意義(P=0.027)。失代償期肝硬化患者(338例)中未服用扶正化瘀膠囊組(185例)中位存活時間為60.3周，5年生存率為33%；服用扶正化瘀膠囊組(153例)的中位存活時間為267.7周，5年生存率為51%；2組生存率比較，差異有統計學意義(P=0.001)。長期隨訪結果提示，服用扶正化瘀膠囊可以提高肝硬化患者的生存率，具有較好的遠期療效。

3 肝纖維化患者的癥狀改善療效評價

評價抗肝纖維化的臨床療效，不僅要提供客觀的證據，也需要顧及患者的主觀感受。從患者角度評價療效，無疑是癥狀改善或消失最為首要和直接證據。中成藥治療肝纖維化的另一特色，是可以調整患者機體的陰陽盛衰，緩解或消除證候。臨床上經扶正化瘀膠囊/片治療的患者反饋，最常見的表現為精氣神的變化，如精神振作、體力增強、面色改善，不少患者自我感覺一如常人[19]。

為了讓患者能比較準確地描述自己的感受，中醫臨床工作者編制了針對特定疾病患者的多類“證候量表”。其中通過“評定量表”的編制來解決臨床表征信息采集的量化、規范化問題，以保證運用量表所收集的中醫臨床信息的全面、客觀、準確。通過“預測或判別量表”的編制，實現對中醫證候的動態、客觀辨識，使之達到既有較高程度的標準化、實現中醫對證候的定量分析，同時又能為中醫證候規范化研究提供示范作用的目的。對初步編制的量表必須嚴格按規范程序進行評價[20]。本研究所張華等[21-22]依照中醫循證醫學的方法，總結本院治療肝纖維化的臨床實踐，編制了“中醫證候評定量表”。在前瞻性設計的前提下，通過建立Access 數據庫，對系統、動態采集的900 例肝炎后肝硬化患者的臨床信息進行因子分析和兩階段聚類分析。發現肝炎后肝硬化患者癥狀和體征信息可劃分為兩大類，即疾病的共性特征信息和證候病機分類的特征信息。前者反映疾病所具有的“氣虛血瘀”基本病機(病的中醫病機) ，后者反映疾病的不同個體的綜合病理狀態，即疾病證候構成的復雜性、多態性(證病機)，這有利于對肝纖維化患者的癥狀改善作療效評價[23]。

筆者曾試用已建立的“中醫證候評定量表”評價扶正化瘀片治療乙型肝炎肝硬化患者(肝活組織檢查證實纖維化S4期，肝功能Child-Pugh分級總分為8分以下)的證候療效。經過48周單用扶正化瘀片的治療，55例患者的證候評分(8.18±11.77)與治療前(22.89±16.11)相比有較大幅度下降(P<0.01)。如以治療后證候積分減少≥95%為痊愈，減少≥70%、<95%為顯效，減少≥30%、<70%為有效，減少<30%為無效的標準評價，患者的臨床痊愈率為27.3%(15例)，顯效率和有效率各為29.1%(各16例)，無效率僅14.5%(8例)，總有效率達到85.5%。

4 結語

以上關于肝纖維化療效評價的方法僅為初步探索。若配合一些血清學指標建立的診斷模型，如FibroTest[24]、APRI[25]等，可增加評價的寬度。如果能開展前瞻性的長期隨訪，對大樣本大數據進行分析，研究結論將更為可信。

[1] HU XQ, ZHANG JS. Liver biopsy-practice and concepts of pathological diagnosis of hepatic fibrosis[J]. J Diagn Concepts Pract, 2005, 4(1): 71-74, 79.(in Chinese) 胡錫琪, 張錦生. 肝穿刺活檢-肝纖維化的病理診斷實踐與理論[J]. 診斷學理論與實踐, 2005, 4(1): 71-74, 79.

[2] ZHANG G, HU Y, LU LG. Opportunity and challenge for diagnosis and treatment of hepatic fi brosis[J]. World Chin J Dig, 2015, 23(36): 5743-5749.(in Chinese) 張國, 胡燁, 陸倫根. 肝纖維化診治機遇與挑戰[J]. 世界華人消化雜志, 2015, 23(36): 5743-5749.

[3] ZHENG M, CAI WM, WENG HL, et al. ROC curve in evaluation of serum fibrosis index for diagnosing hepatic fibrosis[J]. Chin J Infect Dis, 2002, 20(4): 225-228.(in Chinese) 鄭敏, 蔡衛民, 翁紅雷, 等. ROC曲線評價血清纖維化指標對診斷肝纖維化的價值[J]. 中華傳染病雜志, 2002, 20(4): 225-228.

[4] TAO J, PENG HQ, CAI WM, et al. Influence factors of serum fibrosis markers in liver fibrosis [J]. World J Gastroenterol, 2003, 9(11): 2497-2500.

[5] SHI YL, HE HL, WU XH, et al. The relationship between the levels of serum HA、 LN、Ⅳ C and PⅢNP of chronic hepatitis and indexes of live fibrosis[J]. Inter Med Health Guid News, 2006, 12(8): 81-83. (in Chinese) 石亞玲, 何浩嵐, 吳雪輝, 等. 慢性乙型肝炎患者血清HA、 LN、 ⅣC及PⅢNP含量與肝纖維化程度的關系探討[J]. 國際醫藥衛生導報, 2006, 12(8): 81-83.

[6] LI X, ZHANG LX, CHEN YB, et al. Study on the correlation between serological indicators of hepatic fibrosis and PAPP and hepatic fibrosis[J]. Chin Med Biotechnol, 2009, 4(5): 350-354.(in Chinese) 李忻, 張立新, 陳亞寶, 等. 血清肝纖維化指標及PAPP指數與肝纖維化的相關性研究[J]. 中國醫藥生物技術, 2009, 4(5): 350-354.

[7] XUE YJ, YANG GR, ZHANG WJ, et al. Diagnostic value of detection of serum HA、LN、PCⅢ、CⅣ for liver fibrosis[J]. Chin J Integr Tradit West Med Liver Dis, 2010, 20(3): 178-179.(in Chinese) 薛永杰, 楊國嶸, 張文杰, 等. 透明質酸、層粘連蛋白、Ⅲ型前膠原和Ⅳ型膠原血清學指標對肝硬化診斷的價值[J]. 中西醫結合肝病雜志, 2010, 20(3): 178-179.

[8] LIN LJ, XU LM. Whether the four serum markers of liver fibrosis have a reliable diagnostic value[J]. Chin Hepatol, 2012, 17(6): 433-435.(in Chinese) 林利靜，徐列明. 肝纖維化四項血清標志物是否存在可信診斷價值[J]. 肝臟, 2012, 17(6): 433-435.

[9] ZHANG YG, ZHAO SX, ZHOU GD, et al. Correlation of FibroTouch and FibroScan with the stage of primary biliary cirrhosis[J]. Chin J Hepatol, 2016, 24(12): 902-906.(in Chinese) 張玉果, 趙素賢, 周光德, 等. FibroTouch、FibroScan與原發性膽汁性肝硬化分期的相關性分析[J]. 中華肝臟病雜志, 2016, 24(12): 902-906.

[10] GE N, HE Q. Ultrasound elastography for evaluation of classification of liver fibrosis[J]. J Clin Hepatol, 2016, 32(12):2379-2382.(in Chinese) 葛娜, 何茜. 超聲彈性成像對肝纖維化分級的評估[J]. 臨床肝膽病雜志, 2016, 32(12): 2379-2382.

[11] WELLS RG. The role of matrix stiffness in hepatic stellate cell activation and liver fibrosis [J]. J Clin Gastroenterol, 2005, 39(4): s158-s161.

[12] SANADA M , EBARA M , FUKUDA H, et al. Clinical evaluation of sonoelasticity measurement in liver using ultrasonic imaging of internal forced low frequency vibration [J]. Ultrasound Med Biol, 2000, 26(9): 1455-1460.

[13] VIZZUTTI F, ARENAL U, MARRA F, et al. Elastography for the non-invasive assessment of liver disease: limitation and future developments [J]. Gut, 2009, 58(2): 157-160.

[14] XU LM. Traditional Chinese medicine therapy and assessment of liver fibrosis[J]. Drug Eval, 2007, 4(4): 285-288.(in Chinese) 徐列明. 肝纖維化中醫藥治療和評價[J]. 藥品評價, 2007, 4(4): 285-288.

[15] LI ZJ, ZHANG XE, SU GQ, et al. Special project of basic research on traditional Chinese medicine theories in 973 Program Compilation of project achievements from 2005 to 2006[M]. Beijing： China Press of Traditional Chinese Medicine, 2011: 179.(in Chinese) 李振吉， 張先恩， 蘇剛強， 等. 973計劃中醫理論基礎研究專項 2005-2006年項目成果集[M]. 北京：中國中醫藥出版社, 2011: 179.

[16] FRIEDMAN SL, BANSAL MB. Reversal of hepatic fibrosis-fact or fantasy? [J]. Hepatolology, 2006, 43(2): s82-s88.

[17] LIN LJ, CHEN GF, GU HT, et al. Performance of FibroScan in evaluating the curative effects of traditional Chinese medicine on liver fibrosis[J]. Chin J Hepatol, 2014, 22(2): 113-117.(in Chinese) 林利靜， 陳高峰, 顧宏圖, 等. FibroScan評判中醫藥抗肝纖維化療效的價值[J]. 中華肝臟病雜志, 2014, 22(2): 113-117.

[18] SUN LD, ZHANG M, TANG Z. An analysis on prognosis in 289 patients with decompensatory cirrhosis[J]. Shandong Med J, 2009, 49(32):10-12.(in Chinese) 孫立東， 張玫， 湯哲. 289例失代償期肝硬化患者預后分析[J]. 山東醫藥, 2009, 49(32): 10-12.

[19] SHI Y, SONG T, SHAN MJ. Clinical effect of Fuzheng Huayu capsules combined with tranexamic acid in treatment of chloasma[J].Chin J Dermato Venerol Integ Trad W Med, 2016, 15(4): 239-240.(in Chinese) 時悅， 宋婷， 單敏潔. 扶正化瘀膠囊聯合氨甲環酸治療黃褐斑的臨床觀察[J]. 中國中西醫結合皮膚性病學雜志, 2016, 15(4): 239-240.

[20] GUO XF, ZHU Q, LYU WH, et al. Primary application of chronic liver disease questionnaire in HBsAg carriers[J]. Jilin Med J, 2010, 31(11): 1472-1474.(in Chinese) 郭新峰, 朱泉, 呂渭輝, 等. 慢性肝病問卷在乙型肝炎病毒攜帶者中的初步試用[J]. 吉林醫學, 2010, 31(11): 1472-1474.

[21] ZHANG H , LIU P. A study on the thoughts and methods for quantitative research on TCM syndrome[J]. Chin J Basic Med Tradit Chin Med, 2009, 15(8): 574-576.(in Chinese) 張華， 劉平. 中醫證候量化研究的思路與方法探析[J]. 中國中醫基礎醫學雜志, 2009, 15(8): 574-576.

[22] WU CH, DENG QW, JI XS, et al. Preliminary use of the CLDQ in chronic hepatitis B patients[J]. Chin J Clin Psychol, 2003, 11(1): 60-62. (in Chinese) 吳創鴻, 鄧啟文, 紀曉抒, 等. 慢性肝病問卷在慢性乙型肝炎患者中的試用[J]. 中國臨床心理學雜志, 2003, 11(1): 60-62.

[23] ZHANG H, LV H, HUANG PX, et al. Comparative study of TCM syndrome scale for liver disease and chronic liver disease questionnaire based on assessment of posthepatitic cirrhosis [J]. Evid Based Complement Alternat Med， 2012， 2012: 496575.

[24] CHENG XJ, LU W, HOU W, et al. Diagnostic value of FibroTest combined with FibroScan for liver fibrosis in patients with chronic hepatitis B[J]. J Clin Hepatol, 2014, 30(5): 424-427.(in Chinese) 程曉靜， 陸偉， 侯偉， 等. FibroTest 聯合FibroScan 對慢性乙型肝炎肝纖維化的診斷價值[J]. 臨床肝膽病雜志, 2014, 30(5): 424-427.

[25] LEI CD, REN Y, ZHENG SJ, et al. Diagnostic value of the APRI index for liver fibrosis in a Chinese patients population with chronic hepatitis C acquired from blood transfusion[J]. J Clin Hepatol, 2013, 29(5): 343-347.(in Chinese) 雷成多， 任艷， 鄭素軍， 等. APRI 指數對定西地區感染HCV 的供血員肝纖維化的診斷價值[J]. 臨床肝膽病雜志, 2013, 29(5): 343-347.

引證本文：XU LM. An exploration of therapeutic evaluation of traditional Chinese medicine in treatment of hepatic fibrosis[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(5): 825-828. (in Chinese) 徐列明. 中醫藥抗肝纖維化療效評價的探索[J]. 臨床肝膽病雜志, 2017, 33(5): 825-828.

(本文編輯：朱 晶)

An exploration of therapeutic evaluation of traditional Chinese medicine in treatment of hepatic fibrosis

XULieming.

(ShuguangHospitalAffiliatedtoShanghaiUniversityofTraditionalChineseMedicine&InstituteofHepatology,ShanghaiUniversityofTraditionalChineseMedicine,Shanghai201203,China)

China has become one of the leading counties in the world to treat hepatic fibrosis with Chinese patent drugs. The therapeutic effect of traditional Chinese medicine (TCM) should be evaluated from the aspects of short-term therapeutic effect, long-term therapeutic effect, and effect of relief of symptoms. This article introduces the results of our exploration of the application of liver stiffness measurement to evaluate therapeutic effect, five-year survival rate to assess long-term therapeutic effect, and a “TCM syndrome scale” to evaluate effect of relief of symptoms, suggesting that the Chinese patent drug Fuzheng Huayu capsules/tablets have a marked clinical effect in the treatment of hepatic fibrosis. It is recommended to use serological diagnostic models, conduct prospective studies with long-term follow-up, and analyze the samples and data accumulated over a long period of time, in order to perfect the methods for evaluating the outcome of hepatic fibrosis.

liver cirrhosis； Chinese patent drugs； treatment outcome

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.05.006

2017-01-27；

2017-02-07。

徐列明(1954-)，男，研究員，教授，醫學博士，主要從事中醫藥抗肝纖維化臨床和實驗研究。

R575.2

A

1001-5256(2017)05-0825-04