他汀類藥物在肝病防治中的應用

劉 路， 韓 濤， 周冷瀟

(天津市第三中心醫院 肝內科， 天津 300170)

他汀類藥物在肝病防治中的應用

劉 路， 韓 濤， 周冷瀟

(天津市第三中心醫院 肝內科， 天津 300170)

他汀類藥物作為重要的降脂藥物被廣泛應用，研究已證實他汀類藥物對于肝病患者來說是安全的。近年來有關他汀類藥物在多種肝病包括丙型肝炎、脂肪性肝病、肝硬化和肝細胞癌防治領域的研究日益增多。研究發現除降脂功能外，他汀類藥物還具有多種功能，包括抗炎、調節免疫、抗增殖、抗氧化以及改善血管內皮功能、抑制血小板聚集等，其在肝病防治中的作用值得進一步研究和探討。

肝疾?。?羥甲基戊二?；鵆oA還原酶抑制劑； 綜述

他汀類藥物作為降脂治療的重要藥物，不僅能夠顯著降低心血管事件發生率，還能降低各種原因導致的死亡風險。近些年來有關他汀類藥物在多種肝病包括丙型肝炎、脂肪性肝病、肝硬化和肝癌防治領域的研究日益增多。研究[1]發現除降脂功能外，他汀類藥物還具有抗炎、調節免疫、抗增殖、抗氧化作用以及改善血管內皮功能、抑制血小板聚集等，并且對革蘭陰性菌及陽性菌均有抑制作用，他汀類藥物顯露出作為肝病治療新方法的曙光令人矚目。本文就近年來有關他汀類藥物在肝病防治方面的研究做一綜述。

1 他汀類藥物在非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)防治中的作用

NAFLD是目前引起轉氨酶升高最常見的原因，同時是心血管事件的高危因素，也是心血管疾病患者死亡的主要原因之一。NAFLD患者往往需要降脂治療來預防心血管事件的發生，因此他汀類藥物的應用尤為重要。鹿特丹一項累計2578例患者的研究[2]表明應用他汀類藥物2年后超聲顯示肝臟脂肪變情況明顯減輕。近年相關研究多為小樣本試驗，且結論不一，仍需進一步驗證。

2 他汀類藥物在丙型肝炎防治中的作用

HCV通過多種途徑依賴宿主的脂代謝。首先，HCV病毒顆粒經由LDL-C受體進入肝細胞部分復制，其中有一步依賴于香葉酰香葉?；?，這個過程需要膽固醇合成途徑中的一種產物，羥甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶抑制劑可干擾此過程，故目前認為他汀類藥物可能具有部分抗病毒作用[3]。近年的一項隊列研究[4]發現HCV感染與LDL-C水平有關，并且HCV治療成功的關鍵在于降低LDL-C水平。HCV與脂代謝間的種種關聯提示了他汀類藥物在丙型肝炎治療過程中的重要作用。

一項Meta分析[5]綜合了5項研究累計 454例患者得出結論，在接受IFN聯合利巴韋林治療的丙型肝炎患者中，聯合他汀類藥物治療的患者持續病毒學應答率有明顯升高。近期一項隨機對照試驗[6]結果表明在提高持續病毒學應答方面，洛伐他汀、瑞舒伐他汀、匹伐他汀具有更持久的作用。一項回顧性研究[7]對3070例接受IFN聯合利巴韋林治療的患者進行了分析，結果表明治療開始前的高LDL-C水平及他汀類藥物的應用對持續病毒學應答有一定預示作用。有研究[8]表明根據不同基因型分組，應用他汀類藥物可顯著降低基因1型患者的ALT水平，揭示了不同種類他汀對于不同基因型患者的療效存在差異。

美國近期一項大樣本回顧性研究[9]結果表明，代償期丙型肝炎肝硬化患者應用他汀類藥物可顯著降低肝硬化失代償及死亡風險。最近，Simon等[10]回顧了ERCHIVES隊列，又為其增加了一些新的信息：首先，盡管他汀類藥物提高持續病毒應答率，但其預防作用在沒有達到持續病毒應答的患者中同樣有效；其次，他汀類藥物對于肝細胞癌的化學預防效果是不依賴于其阻止肝纖維化進程作用的；第三，他汀類藥物的有益作用是劑量依賴性的，主要表現在阿托伐他汀與氟伐他汀。

綜上所述，目前已有研究提示他汀類藥物能提高丙型肝炎患者持續病毒學應答率，并且該效應在不同基因型之間存在差異，長期應用他汀類藥物可降低肝細胞癌風險，但大多為回顧性研究，結論尚需高級別循證醫學證據支持。

3 他汀類藥物在乙型肝炎防治中的作用

近年有研究[11-12]顯示，他汀類藥物不僅能夠增強乙型肝炎患者機體的抗病毒活動，而且可以降低肝癌風險，并且這種效應是劑量依賴性的。一項研究[13]觀察了71 847例慢性乙型肝炎患者，結果顯示他汀治療組不僅可以降低患肝癌發生風險，其他惡性腫瘤的風險也有所降低，同時該試驗表明應用他汀類藥物及二甲雙胍能夠進一步降低慢性乙型肝炎患者的肝癌發生風險。一項臺灣的隊列研究[14]顯示，應用他汀類藥物的乙型肝炎患者肝硬化累積發生率相比未應用他汀類藥物組顯著降低，并且在控制相關因素差異后，他汀類藥物對于乙型肝炎患者的肝臟仍具有保護作用。

盡管有以上證據，他汀類藥物對于乙型肝炎患者的保護性作用還需謹慎解讀。因有Meta分析結果顯示，乙型肝炎患者相較健康人群具有更高的調節性T淋巴細胞(Treg)水平[15]。HBV高病毒載量往往伴隨著高Treg水平，因此他汀類藥物可能通過增加Treg削弱抗病毒免疫應答，即他汀類藥物可能通過Treg途徑引起乙型肝炎再活動。乙型肝炎再活動被廣泛發現于接受化療的患者中[16]，曾有個例報道[17]阿托伐他汀40 mg/d可以使HBV再激活，并有顯著的病毒載量以及肝酶的增高，并在停用阿托伐他汀后反轉。他汀類藥物可誘導Treg的積聚，這種效應對乙型肝炎患者是有害的[18]，故高劑量他汀類藥物的應用還需謹慎。

4 他汀類藥物在肝硬化及門靜脈高壓防治中的作用

研究[19]表明他汀類藥物可以改善內皮功能紊亂，在內毒素、血管緊張素Ⅱ以及低血容量所引起的炎癥反應中顯現出抗炎作用，并能降低肝星狀細胞(HSC)活性。此外，他汀類藥物可阻斷Hedgehog信號通路的非經典途徑，緩解肝硬化門靜脈高壓，從而對缺血性肝病形成保護[20]。實質細胞損傷導致纖維化這一理論提示肝竇內微血栓形成是引起纖維化與炎癥的重要原因。研究[21]發現，肝硬化時存在凝血因子Ⅴ的Leiden突變、C蛋白缺乏以及凝血因子Ⅷ表達增加。凝血酶能夠誘發凝血瀑布式反應，通過蛋白酶激活受體1、4積聚激活HSC，而他汀類藥物能夠增加C蛋白活性，降低血漿中的凝血酶產生[22]。目前他汀類藥物是否能夠防止肝硬化門靜脈血栓形成還不明確，然而有研究[23]發現，對于惡性腫瘤患者，他汀類藥物可顯著降低其深靜脈血栓形成的累積發生率。這表明他汀類藥物在代償期及失代償期肝硬化的進一步研究重點在于預防門靜脈血栓形成。

vWF:Ag由內皮細胞和巨核細胞釋放，促進內皮細胞黏附凝血細胞轉運結合Ⅷ因子，進而促進血栓形成，與肝纖維化進程密切相關。有研究[24]顯示辛伐他汀和普伐他汀能夠顯著降低vWF:Ag水平，且最大幅度的下降發生于應用他汀類藥物的12周以后。有研究[19,24]發現他汀類藥物應用于動物模型上調Kruppel樣因子2信號通路，導致循環vWF:Ag下降，HSC活性下降，從而使肝纖維化得到逆轉。

近期一項研究[25]顯示，對19 379例代償期肝硬化患者應用他汀類藥物(多數為辛伐他汀)治療具有更低的感染發生率及病死率。目前并沒有數據證實他汀類藥物能夠改善肝硬化患者感染和膿毒癥的預后，但有Meta分析[26]顯示相比未應用他汀類藥物的患者，給予他汀類藥物治療的嚴重感染或膿毒癥患者病死率降低。然而另一項試驗[27]結果表明盡管他汀類藥物能夠降低由膿毒癥向重癥敗血癥進展的風險，但在病死率、住院天數、再住院率方面并無明顯差異，因此需更多研究來進一步評估他汀類藥物對于肝硬化合并感染及膿毒癥患者的臨床益處。一項回顧性研究[28]顯示他汀類藥物可顯著延長肝硬化患者的平均生存期，在Child-Pugh A級患者中更為明顯，并且能降低肝硬化失代償的風險。

肝內微循環改變、肝內血管阻力增加以及內臟血管舒張是引起門靜脈高壓的主要原因，NO是引起肝臟及其他內臟血管舒張的主要分子，NO的生成與抗纖維化、抗炎以及抗血栓息息相關[29]。研究[30]表明辛伐他汀能夠增加肝臟及內臟的NO生成，降低血管阻力，改善肝硬化患者餐后門靜脈壓升高癥狀，而不影響體循環；當辛伐他汀用量增加至40 mg，可使肝靜脈壓力梯度明顯降低[31]。一項多中心雙盲隨機對照試驗[32]結果表明，相比安慰劑組，辛伐他汀使死亡相對風險降低61%，但再出血發生率兩組并無明顯差異。筆者查閱的文獻幾乎均應用辛伐他汀進行試驗，因此是否所有他汀類藥物均具有相同的作用暫不明確。

5 他汀類藥物在肝細胞癌防治中的作用

肝細胞癌最常發生于肝硬化患者，只有不到20%的肝細胞癌發生于非肝硬化患者[33]，因此他汀類藥物治療很可能通過其抗纖維化作用間接影響肝細胞癌的發生。此外他汀類藥物具有多重作用位點，包括抑制ras/raf蛋白翻譯后的異戊二烯化修飾，抑制蛋白酶體通路激活，限制周期蛋白依賴性激酶受體p21和p27降解，抑制Myc激活，從而抑制腫瘤的發生發展[34]。近年一項包括10項研究累計1 458 417例患者的Meta分析[35]顯示，他汀類藥物能夠降低肝細胞癌的發生風險。另有研究[36]發現在標準核苷酸類藥物治療方案中加入他汀類藥物，可顯著降低肝細胞癌發生率，由此可推測他汀類藥物與核苷酸類藥物在預防肝細胞癌方面具有協同作用。

近年來一些研究表明他汀類藥物對于肝細胞癌患者的預后也具有一定改善作用。最近美國一項針對1036例患者的研究[37]結果顯示，他汀類藥物能夠顯著延長早期肝細胞癌患者(Ⅰ或Ⅱ期)的平均生存期，另一項隨機對照試驗[38]結果表明，阿托伐他汀能顯著延長正在接受化療的晚期肝細胞癌患者的平均生存期，其結論隨后得到了德國一項隨機對照試驗的進一步證實[39]。近期臺灣一項對20 200例姑息治療的肝細胞癌患者的研究[40]結果顯示，他汀治療組各階段的肝癌相關病死率顯著降低50%。以上研究結果提示他汀類藥物可降低癌癥或癌癥相關病死率，在肝細胞癌患者治療方案中加入他汀類藥物能夠顯著延長5～9個月的生存時間。

6 他汀類藥物在原發性膽汁性膽管炎(PBC)及膽汁淤積性肝病防治中的作用

PBC患者由于膽汁淤積使膽汁酸的分泌減少，進而減少了肝臟膽固醇的合成，同時，由于肝細胞功能降低以及膽固醇在小腸的吸收下降，功能性LDL受體也相應減少。在膽汁淤積性肝病中，主要的脂蛋白是脂蛋白-X，目前認為它的主要功能是阻止LDL氧化，所以它可能對降低肝硬化風險有一定作用。PBC患者中HDL水平各異但TG水平普遍偏高。近年有研究[41]表明他汀類藥物可能通過其抗炎作用延緩PBC進展，但仍缺乏足夠證據。

7 他汀類藥物的安全性

目前研究[42-43]已證實應用他汀類藥物最初3個月引起的轉氨酶升高，無需調整用藥劑量即可恢復正常，不換藥亦不會復發。肝酶持續升高>3倍正常值上限在普通人群中的發生率<1%。近年一些大型前瞻性隊列研究[43-45]評估了普伐他汀、阿托伐他汀的安全性，對象是肝酶正常并有基礎肝病的患者，研究結果均表明，應用他汀類藥物雖然可能出現肝功能輕度異常，但并無嚴重肝酶升高傾向且不同時存在肝臟合成功能障礙。

8 小結

綜上所述，他汀類藥物對于肝病患者來說，其安全性良好，尤其是在丙型肝炎、NAFLD/NASH、PBC中的應用。針對他汀類藥物的研究良莠不齊，且多為回顧性研究，尚缺乏說服力，仍需高級別循證醫學證據，權衡利弊，警惕盲目應用他汀類藥物。但已有研究提示他汀類藥物在肝病防治中的作用值得進一步研究和探討，側重于獲得肝病患者應用他汀類藥物的長期隨訪數據，并在大型前瞻性隨機對照試驗中對比他汀類藥物的治療效果。

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引證本文：LIU L, HAN T, ZHOU LX. Application of statins in prevention and treatment of liver diseases [J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(5): 985-989. (in Chinese) 劉路， 韓濤， 周冷瀟. 他汀類藥物在肝病防治中的應用[J]. 臨床肝膽病雜志, 2017, 33(5): 985-989.

(本文編輯：朱 晶)

Application of statins in prevention and treatment of liver diseases

LIULu,HANTao,ZHOULengxiao.

(DepartmentofHepatology,TianjinThirdCentralHospital,Tianjin300170,China)

Statins are widely used as important lipid-lowering drugs, and studies have proven the safety of statins in patients with liver diseases. In recent years, there have been more and more studies on the effects of statins in the prevention and treatment of hepatitis C, fatty liver disease, liver cirrhosis, and hepatocellular carcinoma. Studies have shown that besides the lipid-lowering effect, statins also have various other effects, including anti-inflammatory effect, immune regulation, anti-proliferation, and antioxidant effect, and they can also improve vascular endothelial function and inhibit platelet aggregation. Their roles in the prevention and treatment of liver diseases await further research.

liver diseases； hydroxymethylglutaryl-CoA reductase inhibitors； review

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.05.041

2016-11-28；

2016-12-29。

劉路(1993-)，女，主要從事內科學消化系疾病研究。

韓濤，電子信箱:hantaomd@126.com。

R575

A

1001-5256(2017)05-0985-05