腸道微生態與慢性腎臟病

王江麗， 張文賢， 趙嘉懿， 劉茂東，李 英

(河北醫科大學第三醫院 腎內科，河北 石家莊 050000)

·綜述·

腸道微生態與慢性腎臟病

王江麗， 張文賢， 趙嘉懿， 劉茂東，李 英

(河北醫科大學第三醫院 腎內科，河北 石家莊 050000)

腸道微生態系統對于人體正常生理功能的發揮起著重要的作用。目前研究發現腸道微生態與慢性腎臟病之間相互作用、相互影響，并參與了慢性腎臟病的發生發展。近年來應用腸道微生態制劑治療腎臟病的相關研究為腎臟疾病的治療提供了新的治療思路。本文對腸道微生態與CKD之間的關系進行綜述。

腎疾??；生態系統；菌群失調

腸道微生態系統是一個復雜的微生態系統，也是人體微生態系統最重要的組成部分。腸道微生態系統參與了人體物質能量代謝、腸黏膜免疫調節、人類基因表達的調控及營養物質吸收等一系列生理過程，具有重要的作用。最近研究發現，腸道微生態環境的改變除了與炎癥性腸病、過敏性疾病、糖尿病及肥胖等疾病相關外，還與慢性腎臟病(chronickidneydisease，CKD)的發生發展密切相關[1]。

1 腸道微生態與宿主的關系

人體腸道微生態系統由腸道及龐大的微生物群落(即腸道菌群)組成，它包含有300～500個細菌物種，是人體微生態系統最重要的組成部分。人體腸道內大約寄居了104個微生物[2]，其總數相當于人體細胞總數的約10倍[3]。細菌基因組也遠遠大于人類基因組，有近200萬個基因存在[4]。人體內細胞占人體總微生物量的78%，總重量約為1kg。數目龐大的腸道菌群共同構成腸道微生態的動態平衡，參與維持腸道黏膜組織學與解剖結構的完整性[5]。有益菌、有害菌和中性菌共同組成了人體腸道菌群。益生菌包括：雙歧桿菌、乳酸桿菌、腸球菌等，是腸道內的優勢菌群。其中厭氧菌還能夠合成維生素B1、B2、B12、維生素A、E、K等多種維生素[6]，促進腸道蠕動及食物的消化，還能夠抑制致病菌群的繁殖，加快毒害物質的分解，對于維護人體健康起著不可或缺的作用。當有害菌大量繁殖時會產生致癌物等有害物質，使免疫系統功能發生紊亂，引發多種疾病。中性菌如大腸桿菌等，具有雙重作用，腸道微生態平衡時對人體無害，一旦大量增殖或從菌群原寄居部位發生轉移，就會侵襲宿主本身，導致人體發病。

正常腸道菌群與宿主相互依存、相互抑制、相互競爭，除調節宿主代謝、促進營養物質吸收外，還可以通過分泌細菌素殺滅致病菌、拮抗致病菌的定植，抵抗內源性機會致病菌和外源性致病微生物，保護人體健康，對抵御腸道病原菌導致的感染性疾病至關重要。腸道菌群最顯著的特征之一是它的穩定性，這些細菌通常保持組成結構的穩定和平衡，被稱為腸道微生態平衡，是由腸道生理菌群與宿主共同維持的動態生理性狀態[7]。但這種動態平衡狀態一旦被破壞，腸道正常菌群的結構、數量發生改變，打破生理組合，腸道外來菌和環境菌的大量進入，而原寄居于腸道的優勢菌和共生菌數量下降，引起菌群失調。菌群失調的常見誘因是抗生素的長時間應用及所用抗生素抗菌譜過廣，在殺死敏感菌的同時許多非敏感菌或外籍菌如艱難梭菌、金黃色葡萄球菌、白色念珠菌等也隨之入侵、繁殖，引起抗生素相關性腹瀉甚至偽膜性結腸炎的發生[8]。引起菌群失調的因素還包括感染、外傷、腫瘤及環境惡化等。菌群失調會引起多種腸道相關的炎癥性疾病和自身免疫綜合征的發生[9-11]，常見的有炎癥性腸病。菌群失調導致的腹腔疾病會出現腸道通透性增加、上皮細胞凋亡等一系列病理改變[12-13]。

2 腸道菌群失調對腎臟疾病的影響

2.1 腸道菌群失調與IgA腎病(IgAN) 腸道菌群受宿主基因、環境、飲食等多因素影響，腸道菌群失調表現為益生菌數量及種類的減少和致病菌數量及種類的增加，腸黏膜屏障被破壞，導致疾病的發生。我國已有研究報道，空腸彎曲菌[14]、大腸桿菌[15]等致病菌數量增加時可導致IgAN。有研究證實，異常糖基化多聚體免疫球蛋白A(pIgA)和針對共生菌的特異IgA抗體大量存在B細胞刺激因子(BAFF)轉基因小鼠血清中，異常糖基化pIgA會沉積在腎小球系膜區，引起IgAN發病[16]。目前認為腸道菌群失調引起IgAN的機制為：腸道菌群失調會損傷腸道黏膜屏障，腸黏膜通透性增加，促使毒素吸收入血，使B細胞遷移至黏膜固有層分泌分泌型免疫球蛋白A(SIgA)，導致由異常糖基化IgAl形成的循環免疫復合物增加且最后沉積于腎小球系膜區。

2.2 腸道菌群失調與CKDCKD的進展與腸道菌群組成的改變及攝入缺乏富含纖維的食物嚴格相關[17]。更重要的是他們解釋了微生物代謝產物會對腎衰竭的進展和腎臟分泌的尿素、尿酸等含氮化合物產生影響，這導致了與尿毒癥毒素產生相關的胃腸道細菌的進入和過度生長。這個巴西的學術團隊也討論了一個不健康的腸道微生物群，對于CKD的進展是起因還是結果的問題？許多證據支持菌群失調可能與腎臟疾病的進展相關。研究發現，依賴腸道菌群產生的三甲基胺氧化物(TMAO) 在CKD患者體內明顯升高，TMAO除加速CKD患者腎功能惡化外，還會增加其病死率[18]。對大鼠進行高TMAO飲食后發現，高TMAO會明顯加重大鼠腎臟纖維化程度。尿毒癥患者產生的尿素經腸道細菌尿素酶作用后，分解生成CO2和NH3，腸黏膜又可以重吸收NH3并在肝臟再次合成尿素，促進尿毒癥患者病情的惡化。菌群失調長期存在會引發機體產生系統炎癥狀態，同時系統炎癥狀態又是CKD患者惡性生存的獨立危險因素之一[19]。其機制可能為：CKD或者終末期腎臟病(ESRD)患者因為腸道中益生菌減少，條件致病菌容易定植到其腸黏膜上，使腸黏膜通透性增加。CKD患者及動物的腸黏膜電鏡結果顯示，細胞間的緊密連接發生變化，而且通過機體緊密連接蛋白表達的下降等，都發現確定存在腸道通透性的改變。菌群失調時ESRD患者腸道的條件致病菌增多，而且腸黏膜通透性增加，這些細菌更容易進入到體內。在患者的血液中也檢測到了來源于腸道的細菌。腸黏膜屏障受損時，腸黏膜通透性增加，隨著腸道細菌和毒素大量進入血液，單核巨噬細胞系統被激活，釋放大量細胞毒性物質，加重腸黏膜屏障的炎性損傷。氧化應激又會促使內毒素和細菌移位，加速系統炎癥的發生，形成惡性循環。

2.3 腸道菌群失調與CKD患者免疫功能 腸道全身免疫和局部免疫與腸道微生態的作用密切相關，當CKD患者腸道菌群失調時可導致宿主免疫功能損傷。腸道相關淋巴組織構成了腸道黏膜免疫系統，在其組成結構出現變化時，細菌產物進入血液循環，并激活血管內皮細胞、樹突狀細胞以及腎臟內外的巨噬細胞等不同類別細胞上的識別受體，促進炎癥介質在腎臟和血管壁內釋放，引起免疫損傷和炎癥反應。有研究證明，Toll樣受體(TLR)介導的腎臟免疫細胞活化能夠促進動脈粥樣硬化及CKD的進程。CKD患者出現系統性炎癥亢進時獲得性免疫會受到過度抑制[20]，表現為在病毒和細菌感染機體后免疫應答減弱，接受疫苗注射后呈現不恰當的抗原特異性T/B細胞的活化。在腸道菌群失調導致腸道黏膜屏障持續受損進而引起系統炎癥反應時，機體會出現“免疫耐受”狀態，獲得性免疫缺陷及繼發感染的發生率隨之明顯增加。

2.4 腸道菌群失調與CKD并發癥CKD患者腸道微生態多樣性的改變不僅會加劇腎臟的損傷，同時還會導致相關CKD并發癥的發展，如心血管疾病，胰島素抵抗[17]。腸道菌群失調引發系統性炎癥，后者又對CKD并發癥如蛋白質代謝、動脈粥樣硬化形成、機體消耗增多等的進一步發展起到了促進作用。結腸內的細菌能產生α-苯乙酰谷氨酰胺等尿毒癥毒素，也加速了CKD并發癥的發生[21]。Black等[22]研究表明，CKD患者體內硫酸吲哚酚和硫酸對甲酚等尿毒癥毒素由腸道菌群產生入血，并在體內蓄積，加速了腎性骨營養不良(CKD-MBD)的發生和發展。非酶糖基化的終末產物和胺類經腸道細菌代謝后增多，被吸收入血，促進心血管疾病發生和骨骼、礦物質代謝紊亂，減少小腸對營養物質的吸收，加重ESRD患者的營養不良，使ESRD及其并發癥不斷進展。

3 腎臟疾病對腸道微生態系統的影響

CKD進入ESRD階段，腎臟功能已經不可逆轉，人體腸道內大量的肌酐、尿素氮、尿酸等代謝廢物因腎臟不能及時排出而蓄積于體內，并透過腸壁血管不斷進入腸腔，導致細菌的生活環境發生根本性改變，長時間的作用使腸道菌群的數量、構成及分布完全被改變，原本的動態平衡狀態也隨之打破。尿毒癥狀態下，腸上皮細胞結構受到損傷，小腸絨毛縮短，益生菌與腸上皮細胞的粘附能力減弱，隨糞便排出增多，使腸道內益生菌的數量下降[23]；腎小球濾過率下降導致尿素濃度增加進入腸腔，腸腔內的尿素又合成氨并轉化為氫氧化銨，進而引起腸道內pH值上升[24]。此外，結腸上皮分泌尿酸和草酸在腎功能下降時也會增多，這些都說明CKD通過改變腸道生化環境來引起腸道菌群的改變。有報道指出，CKD患者體內腸道細菌總數與肌酐濃度呈正比，并隨著腎臟功能的不斷惡化，腸道機會致病菌大量繁殖，進一步加重患者病情。

尿毒癥可以改變腸道菌群的結構及數量這一結論也得到了國內外研究證實。Hida等[25]報道，血液透析患者腸道內大腸桿菌、克雷伯菌等需氧菌的數量約是健康人的100倍，而雙歧桿菌、乳酸桿菌等益生菌的數量顯著下降，產氣莢膜梭菌等致病厭氧菌數量大大增加。Vaziri等[24]為了鑒定不同的微生物種群，選取了ESRD患者和健康人進行糞便分離實驗，發現兩組在多達190個腸道菌種數量上存在差異。之后其又進一步進行了5/6腎臟切除大鼠的模型研究，發現尿毒癥大鼠與健康對照組的大鼠175個菌種差異明顯，其中乳桿菌屬和普雷沃菌科菌屬顯著下降。胡白瑛等[26]研究報道，尿毒癥患者菌群失調嚴重，肺炎克雷伯菌、福氏志賀菌等細菌與其他菌群相比其分解利用肌酐的能力較強，適應了體內高濃度肌酐的生存環境變化。動物實驗證實，尿毒癥大鼠體內菌群可從腸道進入腸系膜淋巴結、肝臟、脾臟，腸道菌群移位增多，同時血清IL-6和C反應蛋白(CRP)含量隨之升高[27]。

此外，IgAN亦會影響腸道菌群的組成。DeAngelis等[28]對比IgAN患者與健康人群糞便后發現，IgAN患者雙歧桿菌益生菌的數量較健康人群明顯減少，而大腸桿菌、放線菌等有害菌的數量則增加。

CKD患者發生腸道菌群失調的因素可能如下。①尿毒癥腸腔內含氮物質增多可引起菌群紊亂。尿毒癥患者體內尿素濃度明顯升高，彌散進入腸腔后經細菌分解生成氨，腸道中氨濃度的增加使糞便pH值也隨之上升，促進腸道需氧菌的繁殖。②尿毒癥時可出現不同程度的容量負荷過重，腸壁瘀血、水腫，腸黏膜局部抵抗力降低，出現腸道菌群異位。③尿毒癥患者往往腸蠕動功能減慢、消化吸收功能下降，而腸腔內尿素氮、肌酐等濃度又持續升高，使蛋白質、氨基酸潴留在腸腔內，大腸桿菌有了充足的底物，細菌酶促作用增加，大量繁殖。④尿毒癥狀態下，腸黏膜上皮細胞結構被破壞，小腸絨毛縮短，腸上皮細胞與益生菌的粘附能力下降，益生菌伴隨糞便排出體外。⑤CKD患者腎臟對腸道激素滅活作用下降，引起如胃腸道多肽類激素水平升高、腸黏膜病變等多種代謝紊亂的可能性增加，加速腸道菌群失調。⑥CKD患者通常會通過補充造血原料鐵劑來糾正貧血，但是口服鐵劑容易引起病原菌滋生，造成腸道菌群改變[29]。⑦CKD患者因各種并發癥，抗生素使用量明顯增加，抗生素的濫用也會導致腸道微生態改變[29]。

4 腸道微生態制劑在腎臟疾病中的應用

腸道微生態制劑是利用正常微生物或促進微生物生長的物質制成的活的微生物調節劑，包括益生菌及其代謝產物和生長促進因子。益生菌包括：雙歧桿菌、乳酸桿菌、糞腸球菌、鼠李糖乳桿菌等。益生菌可以調控人體免疫功能，它通過促進腸道免疫成熟、加強固有免疫、提高調節性T細胞功能、維持Thl/Th2免疫平衡及下調血清IgE等多個途徑發揮作用[30]。此外，益生菌還具有保持腸道菌群處于平衡狀態，修復損傷的腸道黏膜，維持正常新陳代謝等多方面作用。

大量研究證實補充益生菌能夠改善CKD患者腸道菌群紊亂的狀況。有研究發現，CKD患者使用微生態制劑治療后，可出現血尿素氮濃度降低、腸道毒素排泄增加及腎小球濾過率下降速度延緩等改變[31]。另一項研究表明，應用干酪乳桿菌治療CKD患者，血肌酐水平雖然無明顯降低，但尿素氮含量顯著下降，說明益生菌可以降低尿素氮和腸源性毒素，改善CKD患者的癥狀[32]。Ranganathan等[33]應用益生菌治療了46例3～4期的CKD患者，隨訪半年后，應用隨機對照方法對患者體內尿素氮和尿酸水平進行了統計，發現尿素氮及腸源性毒素水平顯著下降。國外動物實驗證實，SD大鼠5/6腎切除造模成功后，持續芽孢桿菌、芽孢乳酸菌灌胃16周，結果顯示SD大鼠氮質血癥癥狀改善，而且其生存時間延長[34]。國內也有研究報道，給腎衰竭大鼠雙歧桿菌和乳酸桿菌灌胃，這兩種益生菌都可以維持腎衰竭大鼠腸道黏膜通透性，加速分解尿素氮和血肌酐，降低其體內的含量，說明益生菌能修復腎衰竭時的腸黏膜損傷[35]。研究顯示，益生菌可通過改善緊密連接相關蛋白表達水平調節腸黏膜機械屏障，通過調控Toll受體4-核轉錄因子-κB(TLR4-NF-κB)信號通路和細胞因子平衡來保護腸黏膜免疫屏障[36]。ESRD患者微炎癥狀態是影響其生存質量的重要因素。可通過益生菌調節腸道菌群，減少通過腸黏膜入血的細菌，改善患者的腸道黏膜屏障功能，增強抵抗力，也減輕ESRD患者微炎癥狀態。

腹膜透析相關性腹膜炎發生的因素有兩種：①外源性感染，首先是透析時操作不規范，如重復使用碘伏帽、洗手過程不規范等。其次是血源性感染，在呼吸系統或者其他器官感染的基礎上形成的菌血癥可導致血液循環中的細菌進入肝淋巴液，促進細菌性腹水的生成。②內源性感染，腹膜免疫功能降低，腸道細菌移位引起的感染。Wang等[37]觀察了29例腹膜透析患者腸道菌群的構成，與正常人相比，腹膜透析患者乳酸桿菌、雙歧桿菌等腸道益生菌的數量下降明顯，提示使用腸道微生態制劑治療腹膜透析相關性腹膜炎可能有效，這也許為此類患者的治療提供了新方法。

5 結語

腸道微生態系統在維持人體正常免疫、代謝方面具有關鍵作用。腸道菌群失調與腎臟疾病的發生相互影響、互為因果。目前，腸道微生態制劑在降低CKD毒素水平，延緩CKD進展方面提供了新的方法和思路。腸道微生態系統自身十分復雜，其與CKD相互作用的機制尚不完全明確，需要我們進一步探討研究。

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劉茂東，Email:lmdgxh@126.com

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10.3969/j.issn.1004-583X.2017.06.021

2017-03-21 編輯:王秋紅