非酒精性脂肪性肝病發病機制新認識

辛晟梁， 徐可樹

(華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院 消化內科， 武漢 430022)

非酒精性脂肪性肝病發病機制新認識

辛晟梁， 徐可樹

(華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院 消化內科， 武漢 430022)

近年來我國非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)發病率越來越高，達到11%～15%。目前認為“多次打擊”學說是NAFLD的主要發病機制，但確切機制尚未明確。從肝臟高表達蛋白質癌胚抗原相關細胞黏附分子1、維生素D受體軸、精神心理因素等較為新穎的角度闡述了其與NAFLD發生發展的關系，以期為今后研究NAFLD發病機制提供新的方向。

脂肪肝； 細胞黏附分子； 維生素D； 精神障礙； 綜述

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是營養物質代謝紊亂累及肝臟的一種表現形式，疾病譜包括單純性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)以及相關的肝硬化、肝癌等一系列循序漸進發展的疾病。NAFLD常與高甘油三酯血癥、胰島素抵抗、2型糖尿病、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病等并存，是一種代謝綜合征。目前NAFLD較為公認的發病機制是“多次打擊”學說：第1次打擊是胰島素抵抗主導的肝臟脂肪堆積和肝細胞脂肪變性；第2次打擊是在各種氧化代謝產物、脂肪細胞因子(如瘦素、脂聯素、內肥素等)、脂質過氧化物、炎癥介質的參與下，導致脂肪變性的肝細胞發生炎癥、壞死甚至纖維化；第3次打擊是肝臟免疫紊亂導致的肝纖維化、肝硬化。但“多次打擊”學說仍然需要不斷完善。對于肝臟自身，人們正在積極探索肝組織特異性的基因表達產物與NAFLD的關聯；推廣至多器官，腸道微生態、營養素與NAFLD的關系也是研究的熱門；提升到心身疾病高度，當前人們不可避免要承受多種精神壓力，而長期精神心理狀態異常與NAFLD的聯系更是一個亟待深入了解的領域。本文將從以上3個角度探討，希望能為今后NAFLD的研究帶來新的思考。

1 癌胚抗原相關細胞黏附分子(carcino-embryonic antigen-related cell adhesion molecule,CEACAM)1、胰島素抵抗與NAFLD

CEACAM-1是一種跨膜糖蛋白，在肝臟中高表達，在腎臟中也有少量表達[1]。其可被胰島素受體酪氨酸激酶磷酸化，在肝臟的胰島素代謝和脂質合成方面發揮重要的作用。當門靜脈的胰島素濃度快速上升時，肝臟的胰島素受體酪氨酸激酶被激活，使CEACAM-1發生磷酸化而轉變為活化形式。CEACAM-1促使血液中的胰島素進入肝細胞的網格蛋白囊泡，最終胰島素被降解。胰島β細胞分泌的胰島素，有近50%通過此種方式被肝細胞攝取。同時，CEACAM-1還可以被肝細胞內化，參與構成胰島素受體復合物，與脂肪酸合成酶(fatty acid synthase, FASN)發生交聯。FASN是肝細胞脂肪從頭合成中由丙二酰輔酶A轉變成軟脂酸的關鍵酶。CEACAM-1抑制了FASN的活性，減少了肝臟內高濃度胰島素介導的脂肪合成量，降低了脂毒性?？傮w而言，在生理條件下，CEACAM-1的重要意義在于：第一，當血液中的胰島素濃度快速升高時，CEACAM-1加快肝臟代謝胰島素，從而使胰島素濃度降低并維持在生理水平；第二，能夠抑制胰島素誘導的脂質合成對肝細胞的損傷，而在發生胰島素抵抗、高胰島素血癥時，胰島素的肝細胞信號通路受到抑制，CEACAM-1的磷酸化水平降低，胰島素上調FASN的活性，導致肝細胞脂質合成增多[2]。研究[3]發現，CEACAM-1基因突變小鼠(Cc1-/-)的胰島素清除機制發生障礙，導致慢性高胰島素血癥和胰島素抵抗。同時肝臟合成脂質增多，白色脂肪組織再分布，造成內臟型肥胖和脂肪因子、游離脂肪酸(free fatty acid, FFA)增加。小鼠肝臟出現炎癥反應以及NASH特有的征象——雞籠樣橋聯纖維化。

高胰島素血癥和FFA會降低CEACAM-1的水平。當CEACAM-1的水平下降超過50%時，肝臟清除胰島素機制被破壞，造成慢性高胰島素血癥和胰島素抵抗[4]，上調膽固醇調節原件結合蛋白介導的脂質合成相關酶基因轉錄水平，例如乙酰輔酶A羧化酶(acetyl CoA carboxylase, ACC)。ACC水平增高會促進丙二酰輔酶A的作用，抑制FFA進入線粒體進行β氧化。在胰島素刺激下，叉頭樣轉錄因子A2被磷酸化而失活，使參與FFA β氧化的相關基因不能被轉錄。肝臟脂質氧化減少而合成增加，導致肝細胞脂肪變性。近年來還發現CEACAM-1可以抑制蛋白酪氨酸磷酸酶1依賴的T淋巴細胞活性，這說明其具有潛在的抗炎性，因此可以推測肝細胞CEACAM-1表達的減少會促進NASH的發生發展[5]。綜上，CEACAM-1調節通路作為一個新的分子學基礎，涉及肝臟的胰島素抵抗、脂質合成與氧化、FFA動員、炎癥等許多過程，可以作為今后研究NAFLD發病機制的重點[6]。

2 維生素D——維生素D受體軸(vitamin D receptor, VDR)與NAFLD

一項Meta分析[7]顯示，在NAFLD人群中有26%的患者缺乏維生素D，明顯高于普通人群維生素D缺乏的比例?，F在已知腸道菌群失衡會導致代謝綜合征和NAFLD，而VDR在回腸高表達，基于此人們提出了維生素D通過調節腸道微生態來影響NAFLD發生的假說[8]。給Obese大鼠喂食缺乏維生素D的飼料(vitamin D-deficient diet, VDD)，可以加強Toll樣受體活化和肝臟炎癥反應[9]；給小鼠喂養缺乏維生素D的高脂飼料(VDD with high-fat diet, VDD+HFD)，可導致小鼠膽汁酸肝腸循環被擾亂，并發生NASH[10]；長期維生素D缺乏還能誘發自發性肝纖維化[11]。一系列的動物實驗均表明，維生素D與NAFLD關系密切。維生素D與VDR結合發揮作用，通過上調小腸潘氏細胞特異性的α-防御素(α-defensin, DEFA)5、DEFA-5的轉化酶——基質金屬蛋白酶(MMP)7、小腸緊密連接相關基因的表達，調節腸道菌群，維護腸道黏膜屏障完整性，穩定腸道微生態。此外，維生素D還能上調腸杯狀細胞黏蛋白2的表達[8]。僅在高脂的作用下，腸道菌群輕度失調，肝臟發生單純脂肪變性；而在HFD、VDD的“雙重打擊”下，腸道會發生顯著變化。DEFA-5、MMP-7表達減少，菌群重度失調，H.hepaticus菌大量繁殖，A.Muciniphila菌顯著減少[8]。同時緊密連接相關基因的表達降低，腸道通透性增大，使血漿內毒素水平升高，導致局部或全身炎癥反應。腸道、胰腺、肝臟的炎癥會促發胰島素抵抗和葡萄糖不耐受，糖、脂質代謝紊亂，最終造成肝細胞由單純性脂肪變性向NASH發展[8]。Hamzaoui等[12]研究發現，VDD小鼠和VDR基因敲除小鼠腸內H.Hepaticus菌過度增殖，還出現調節性T淋巴細胞的減少、失能以及輔助性T淋巴細胞17的過度活化，提示H.Hepaticus菌具有潛在損傷機體免疫功能的作用。另有研究[10]表明，給HFD+VDD小鼠服用DEFA-5，能夠抑制H.Hepaticus菌的生長和TNFα水平，減輕內毒素血癥。同時回腸的IL-1 mRNA表達降低、CD3+T淋巴細胞浸潤減輕，血清TG、LDL水平下降，減輕了肝臟脂肪變性。另外小鼠的血清總膽汁酸濃度上升，表明膽汁酸的肝腸循環改善。

維生素D-VDR軸介導的信號通路在腸道微生態、能量代謝方面的作用還不甚了解，缺乏維生素D能否作為NAFLD的一個獨立危險因素也尚不明確。具體的致病機制仍需研究。此外，在今后的臨床實踐中，注意詢問NAFLD患者是否具有可能導致低維生素D的飲食、生活習慣以及疾病，對治療有一定的指導意義。

3 精神心理因素與NAFLD

NAFLD在我國的發病率越來越高，除了與生活水平提高，膳食結構不合理有關，是否還和精神壓力增大以及不良情緒增多有關？有數據顯示重度抑郁癥在普通男女人群中的發病率分別為10%和20%[13]，而在NAFLD人群中的發病率達到27.2%[14]。一項研究[15]分析了多種情緒與NAFLD的相關性，其中相關性最高的情緒是抑郁和焦慮。亞臨床診斷抑郁癥和達到臨床抑郁癥診斷標準的NAFLD患者，其肝臟氣球樣變的可能性分別是不伴有抑郁癥NAFLD患者的2.1倍和3.7倍，這提示NAFLD患者的肝組織學損傷與抑郁的程度相關。在焦慮方面，亞臨床診斷和臨床診斷為焦慮癥的患者，并發NAFLD的比率分別是25%和45%，提示NAFLD發病與焦慮的程度相關[16]。抑郁和焦慮還會促進NAFLD的病程進展。研究[17]發現，在NASH人群中，抑郁和焦慮的流行率要顯著高于單純性脂肪肝人群。傳統觀點認為抑郁可以強化下丘腦—垂體—腎上腺皮質軸的活動，擾亂日間糖皮質激素的生理分泌節律，造成營養物質代謝紊亂和胰島素抵抗，從而促進NASH的發生。而隨著研究的不斷深入，人們發現抑郁作為一種應激很有可能通過活化c-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase, JNK)信號轉導通路促進NASH的發生。作為絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)的一個亞類，JNK本身可以與糖皮質激素受體相互作用并下調其表達[18]。最近有研究者[19]對一批大鼠進行為期12周的HFD喂養以制造NASH模型。在最后6周，對一部分大鼠施以慢性受限式應激(chronic restraint stress, CRS)，即把大鼠放入25 cm×8 cm的樹脂玻璃瓶中，使它們能夠自由呼吸但活動受限，每天保持4 h，造成大鼠情緒低落和抑郁。最終形成2組大鼠：NASH伴抑郁組(CRS組)、NASH不伴抑郁組(控制組)。研究者發現在行為方面，CRS組大鼠更易靜止呆滯，活動次數明顯減少；體質量增加率高于控制組；在生化指標方面，2組都出現了血清TC、TG、LDL、空腹血糖及胰島素、穩態胰島素評價指數、ALT、AST、皮質酮和肝組織丙二醛水平升高，脂聯素水平下降，其中CRS組指標的變化更顯著。在肝臟JNK-1 mRNA表達方面，CRS組表達明顯上調，高于控制組。先前有研究[20]認為JNK-1與應激導致的包括肝細胞在內的很多細胞類型的凋亡有關。在電鏡下觀察到，CRS組肝細胞出現線粒體損傷如腫脹、空泡化、嵴減少以及粗面內質網形態異常的情況更多。總而言之，JNK信號轉導通路在抑郁和NASH之間可能發揮著重要作用。抑郁激活了JNK通路導致皮質醇增多，脂聯素下降，進而出現胰島素抵抗以及隨后一系列生化指標的改變和肝損傷。細胞器損傷則被認為與TNFα和氧化應激有關。

雖然目前精神心理狀態和NAFLD的相關性研究較少，還不能形成一個共識的機制。但是隨著社會發展，各方壓力不斷加大，人們對心理健康的關注度越來越高，從身心疾病的角度解讀NAFLD的發生發展將不失為一個新興而熱門的研究方向。保持心情舒暢對于NAFLD將具有積極的預防意義。

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引證本文：XIN SL, XU KS. A new understanding of the pathogenesis of nonalcoholic fatty liver disease[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(8): 1581-1583. (in Chinese) 辛晟梁， 徐可樹. 非酒精性脂肪性肝病發病機制新認識[J]. 臨床肝膽病雜志, 2017, 33(8): 1581-1583.

(本文編輯：葛 俊)

A new understanding of the pathogenesis of nonalcoholic fatty liver disease

XINShengliang,XUKeshu.

(DivisionofGastroenterology,UnionHospital,TongjiMedicalCollege,HuazhongUniversityofScienceandTechnology,Wuhan430022,China)

The incidence rate of nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) has been increasing in China in recent years and has reached 11%-15%. At present, the "multiple-hit" hypothesis is considered the main pathogenesis of NAFLD, yet the specific pathogenesis remains unknown. This article elaborates on the roles of carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 1 highly expressed in the liver, vitamin D/vitamin D receptor axis, and psychological factors in the development and progression of NAFLD, in order to provide new directions for the research on the pathogenesis of NAFLD in future.

fatty liver; cell adhesion molecules; vitamin D; mental disorders; review

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.08.037

2017-02-22；

2017-03-06。

辛晟梁(1992-)，男，主要從事肝臟疾病研究。

徐可樹，電子信箱：xuzou2016@126.com。

R575.5

A

1001-5256(2017)08-1581-03