神經酰胺在非酒精性脂肪性肝病發生發展中的作用

韓海靜， 齊 雪， 牛春燕

(1 西安醫學院，西安 710021； 2 西安醫學院第一附屬醫院， 西安 710077)

神經酰胺在非酒精性脂肪性肝病發生發展中的作用

韓海靜1， 齊 雪1， 牛春燕2

(1 西安醫學院，西安 710021； 2 西安醫學院第一附屬醫院， 西安 710077)

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是除外酒精和其他明確的肝損害因素所致的，以彌漫性肝細胞大泡性脂肪變為主要特征的臨床病理綜合征。“二次打擊”學說可以部分解釋NAFLD的發病機制。神經酰胺是NAFLD發生發展中關鍵的分子信使，而且其作為一種鞘脂與“二次打擊學說”密切相關。對神經酰胺在NAFLD中的作用進行了綜述。

脂肪肝； 神經酰胺類； 綜述

近年來隨著人們生活水平的提高，非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)在我國的發病呈急劇上升趨勢。NAFLD動物模型曾表現出顯著的肝臟微循環障礙，關于其形成機制，被廣為接受的是“二次打擊”學說[1]。主要的是“第二次打擊”造成的肝臟損傷的易感性，這些因素包括炎癥、Kupffer細胞功能障礙、氧化應激、線粒體障礙、脂肪因子調節紊亂等,導致非酒精性脂肪性肝炎甚至纖維化等更嚴重疾病的發生[2]。最近研究[3]發現，神經酰胺及神經酰胺衍生鞘脂結構膜與胰島素抵抗(IR)、氧化應激、炎癥反應有密切關系，這表明他們可能在NAFLD的發生發展中發揮著重要作用。現對神經酰胺在NAFLD中的作用進行綜述。

1 神經酰胺的概述

神經酰胺是構成生物膜的主要磷脂，對細胞穩態起著重要的作用，屬于一類高度疏水性家族，是最簡單的鞘脂。神經酰胺作為鞘磷脂信號途徑的中心分子，在人體內擔任重要的第二信使的作用，其參與細胞的生長抑制、分化、衰老和凋亡等過程[4]。

1.1 神經酰胺的合成 神經酰胺在體內一般通過從頭合成途徑、神經鞘氨醇-神經酰胺途徑和補救合成途徑這3條途徑合成。

從頭合成途徑是指L-絲氨酸和棕櫚酰輔酶A在限速酶絲氨酸棕櫚酰轉移酶的作用下生成3-酮基二氫鞘氨醇，其又在還原酶作用下生成二氫鞘氨醇，二氫鞘氨醇通過神經酰胺合成酶(CerS)生成二氫神經酰胺，最后通過去飽和酶的作用生成神經酰胺。這是神經酰胺最主要的合成途徑[5]。

鞘氨醇-神經酰胺途徑是鞘氨醇的氨基通過酰胺鍵與一分子長鏈脂肪酸相連生成神經酰胺，神經酰胺在神經酰胺酶作用下生成鞘氨醇，其中神經酰胺、鞘氨醇主要起抗增殖和促凋亡的作用，鞘氨醇循環途徑中的關鍵酶鞘氨醇-1-磷酸(S1P)能促進細胞生長和增殖，與神經酰胺主要促細胞凋亡的作用相反[6]。

補救合成途徑是一種較簡單的合成途徑，是由鞘磷脂酶水解鞘磷脂的磷酸膽堿頭部生成神經酰胺和磷酸膽堿[7]。

其中以神經酰胺為中心點，神經鞘脂類的代謝也可以表現在4個循環方面，包括神經酰胺經神經酰胺激酶磷酸化產生神經酰胺-1-磷酸；神經酰胺在鞘磷脂合成酶作用下通過添加磷酸膽堿生成鞘磷脂(通過磷脂酰膽堿磷酸膽堿頭基轉移)，同時鞘磷脂在酸性鞘磷脂酶作用下轉化為神經酰胺；神經酰胺與糖分子通過葡萄糖-半乳糖神經酰胺合成酶生成葡糖神經酰胺及半乳糖神經酰胺；神經酰胺在胞嘧啶脫氫酶作用下去酰基鏈，產生溶血鞘脂，溶血鞘脂可在CerS作用下生成神經酰胺，也可經鞘氨醇激酶磷酸化生成S1P[8]。

1.2 神經酰胺的代謝及生物學功能 神經酰胺是一類對細胞分化、增殖、 凋亡、衰老等生命活動具有重要調節作用的脂質分子。當細胞受到各種外界條件刺激后,內源性的神經酰胺開始合成并可能誘導細胞衰老、生長抑制、細胞凋亡等一系列生理反應。

神經酰胺的代謝主要通過合成酶和分解酶來表達，其代謝酶主要包括鞘磷脂酶、鞘磷脂合成酶、神經酰胺酶。鞘磷脂酶根據pH值的不同可分為3類：堿性鞘磷脂酶、酸性鞘磷脂酶和中性鞘磷脂酶。其中中性鞘磷脂酶和酸性鞘磷脂酶在臨床中研究的最為廣泛。有研究[9]表明，蛋白激酶C經過磷酸化作用能夠激活肝細胞內的酸性鞘磷脂酶，激活后的酸性鞘磷脂酶可水解鞘磷脂使胞內神經酰胺的含量增加。中性鞘磷脂酶主要有NSMase1、NSMase2和NSMase3這3種亞型，其中，NSMase2在近年來臨床中研究最多，有研究[10]發現，NSMase2能夠阻滯細胞生長、促進細胞凋亡、促進炎癥發展等。鞘磷脂合成酶通過轉移磷脂酰膽堿的磷酸膽堿基團生成神經酰胺，其中鞘磷脂合成酶生成的二酯酰甘油是神經酰胺激活核因子所必需的。神經酰胺酶作為鞘磷脂循環途徑中的一種關鍵酶，在神經酰胺被降解的過程中起重要作用。

神經酰胺作為脂質的第二信使，在誘導細胞凋亡、細胞黏合、調節細胞免疫、決定血型及作為腫瘤抗原方面也起著非常重要的作用。

2 神經酰胺在NAFLD發病中的作用

2.1 神經酰胺與脂毒性 體內脂質的蓄積，是引起代謝紊亂的一個重要因素。當肝臟TG的含量超過肝臟質量的5%時，可認為NAFLD形成[11]。肝脂肪變主要以肝細胞脂肪過度蓄積和脂肪變性為特征。體內脂肪的過度蓄積導致回流至肝的游離脂肪酸(FFA)增加，其中FFA可轉化成不同的脂類如TG等以極低密度脂蛋白(VLDL)的形式從肝臟輸出，當肝臟FFA大量堆積超過VLDL的輸出上限時便會導致肝脂肪變，引起肝臟功能障礙。肝內脂類如TG和神經酰胺的大量蓄積會導致彌漫性肝細胞大泡性脂肪變，從而降低肝臟內ATP的儲存能力，導致肝臟炎癥介質的產生，降低肝臟的抗氧化應激能力，最終導致肝細胞的炎癥壞死及纖維化[12]，即脂毒性。

有研究[13]表明在給予非肥胖的人類和大鼠輸注脂質后，其血漿神經酰胺的水平明顯上升。也有研究[14]顯示無論是植物油還是動物油，過量蓄積都有可能引起肝脂肪變。Xia等[15]開發了誘導表達酸性神經酰胺酶(合成神經酰胺的酶)的轉基因小鼠模型，可以更直觀的觀察在成年小鼠組織中，酸性神經酰胺酶能夠誘導強力霉素暴露神經酰胺脫乙酰基，從而降解神經酰胺。這個模型表明降解神經酰胺可以防止或逆轉肝脂肪變性。曾有文獻[16]指出，BMI>30 kg/m2(超重/肥胖者)與葡萄糖不耐受者相比，體內總的神經酰胺水平明顯增加。從上述研究可見，FFA回流至肝臟和神經酰胺之間存在著某種聯系。

2.2 神經酰胺與氧化應激 非酒精性脂肪性肝炎是一種脂毒性疾病，其中激活內質網應激反應和巨噬細胞介導肝臟炎癥反應是主要的致病性特征。近年研究發現，神經酰胺主要在內質網合成，而后被轉運到高爾基體、溶酶體等不同的亞細胞器，在不同酶的作用下合成相應的鞘脂，同時也能被不同的酶逆轉反應[17]。內質網所調節的促炎性細胞有可能是從脂毒性的肝細胞中所釋放的。棕櫚酸鹽可激活內質網的應激，同時可誘導富含有C16∶0神經酰胺的膜外囊泡的釋放，并通過激活巨噬細胞的趨化作用形成S1P[18]。S1P與熱休克蛋白(GRP94 和HSP90α)N-末端結構域的相互作用，對內質網的應激起一定的保護作用，且存活因子激活鞘氨醇激酶1致S1P增加而抑制神經酰胺誘導的細胞凋亡作用[19]。

同時，神經酰胺生成過量可導致線粒體的結構和功能異常。有學者[20]認為當有外源性化學物質刺激時，神經酰胺需通過線粒體途徑放大凋亡信號，引起線粒體結構和功能改變，進而促進凋亡的發生。線粒體呼吸鏈與體內的氧化應激密切相關。神經酰胺與鞘氨醇可以干擾電子與氧分子的結合，形成活性氧，參與細胞周期的調控，發揮抗增殖和促凋亡的作用[21]。并且神經酰胺可富集在線粒體膜上，形成脂筏結構，觸發活性氧的生成，并干擾機體內抗氧化酶類的生理功能，且神經酰胺生成和氧化應激之間存在明顯關聯[22]。

2.3 神經酰胺與IR IR是指各種原因使胰島素促進葡萄糖攝取和利用的效率下降,是代謝綜合征重要的病理特征，其減慢了脂肪和骨骼肌對葡萄糖的攝取速度，但增加了肝臟的葡萄糖釋放和脂肪組織的FFA釋放。在正常胰島素信號通路中，胰島素刺激胰島素受體底物1酪氨酸磷酸化，但神經酰胺可促進絲氨酸/蘇氨酸殘基的磷酸化來抑制胰島素受體底物1酪氨酸磷酸化，進而產生IR[23]。在生理情況下，胰島素主要是通過Akt/PKB 途徑發揮生理效應，促進葡萄糖轉運至細胞內、激活糖原合成酶激酶3促進糖原的合成、激活磷酸二酯酶3B，抑制脂肪分解。有研究[24]表明，神經酰胺能夠增加蛋白磷酸酶2A(PP2A)的活性，PP2A可使Akt失去活性。也有研究[25]發現，神經酰胺通過抑制 Akt 磷酸化從而影響胰島素信號通路，并認為神經酰胺誘導IR存在著多種路徑。

2.4 神經酰胺與相關蛋白-鐵調素的表達 鐵是NAFLD中肝炎進展的一個重要因素，最終可能導致肝硬化和肝癌的發展[26],NAFLD患者經常顯示血清鐵指標和肝鐵含量升高[27]。鐵調素(Hepcidin)在肝細胞合成，是一種急性時相蛋白及鐵代謝的關鍵調節因子。鐵調素的表達是由炎性細胞因子IL-1和IL-6調節，Hepcidin基因通過JAK/STAT3通路進行轉錄[28]。STAT3蛋白可通過JAK激酶的依賴性在成纖維細胞上刺激神經酰胺的產生，而神經酰胺作為一種信號分子，被證實能夠激活炎癥信號通路[29]。因此，神經酰胺通過JAK/STAT3通路誘導Hepcidin基因的轉錄，從而導致NAFLD的生成[30]。

3 神經酰胺與肝臟微循環

衰亡的細胞可以迅速從血液循環中被清除，而神經酰胺的形成可能是由于磷脂酶A2依賴的血小板活化因子(PAF)與鞘磷脂酶依賴的PAF在參與衰亡的過程中刺激產生。肝功能衰竭進一步增強了細胞內神經酰胺的形成。衰亡由滲透壓沖擊和多種外源性物質所觸發，這又部分有效提高了細胞內神經酰胺水平[31]。

神經酰胺除了影響肝臟脂質和脂蛋白代謝，也可以直接影響血管內皮功能[32]。最近研究表明肝源性神經酰胺隨著TG和含有VLDL的膽固醇一起被釋放進入循環。負荷神經酰胺的LDL已被證明可以刺激TNFα和IL-6的生成，表明神經酰胺誘導的細胞因子可以靶向針對血管內皮細胞[33]。有研究[32]顯示多球殼菌素藥物能夠抑制神經酰胺的合成，將此藥物誘導入肥胖小鼠體內可明顯降低血管的應激反應，這表明神經酰胺參與內皮功能障礙[32]。其中，肝竇內皮功能障礙的主要因素之一是氧化應激，與NO水平的降低有關[34]。神經酰胺與氧化應激和炎性反應密切相關，由此可知，神經酰胺與肝竇內皮功能障礙有一定的相關性。

不同的脂蛋白組分的分析表明，血漿脂質神經酰胺確實都集中在VLDL和LDL顆粒[35]。肝源性神經酰胺可影響體內脂蛋白的代謝，也可直接導致動脈粥樣硬化[36]。有研究[37]發現，神經酰胺可通過活化蛋白激酶調節氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)來誘導血管平滑肌鈣化。其中，鞘磷脂酶也可誘導LDL的聚集，LDL通過刺激細胞誘導鞘磷脂酶的迅速激活和神經酰胺生成，參與細胞凋亡[38]。

4 神經酰胺效應分子與細胞凋亡

自噬是一個在應激過程中維持體內平衡的過程，神經酰胺是細胞自噬調節的重要效應分子，介導細胞凋亡[39]。神經酰胺效應分子主要包括JNK、PKC、CAPKs、蛋白激酶R、蛋白磷酸酶、組織蛋白酶D及其他，其中JNK及組織蛋白酶D在細胞凋亡中起重要作用。通過JNK靶點c-jun及抗凋亡因子Bcl-2的鑒定表明神經酰胺激活JNK可能促進細胞死亡。其中，JNK介導Bcl-2高磷酸化滅活，從而抑制Bcl-2 抗凋亡活性[40]。CerS6優先生成C14和C16的神經酰胺，這種酶的下調使凋亡的敏感性降低，CerS6的表達依賴c-jun，JNK介導c-jun磷酸化，從而使磷酸化c-jun促進細胞凋亡[41]。組織蛋白酶D是一種神經酰胺特異性結合蛋白，其與神經酰胺結合是組織蛋白酶D從52 kD到32 kD轉化的必要條件。組織蛋白酶D進入細胞質導致線粒體通透性增加，釋放細胞色素C，從而觸發caspase誘導細胞凋亡[42]。神經酰胺在電離輻射、紫外線、化學試劑、 自由基、TNFα和FAS配體等誘導的細胞凋亡過程中充當著第二信使的作用[43]。

5 神經酰胺與非肝源性組織的相關性

神經酰胺不僅是維持細胞膜結構的重要組份，近年來發現其與腫瘤、免疫調節、心腦血管疾病、肺部疾病等都有一定的相關性。神經酰胺具有的促凋亡和抑制增殖作用可使一些腫瘤治療藥物通過調節神經酰胺的合成而促進腫瘤細胞凋亡，進而發揮抗腫瘤作用[44]。有研究[45]指出在阿爾茨海默病患者中，男性血漿中的神經酰胺與其風險性的增加相關，而在女性中，兩者之間沒有明顯關聯。博來霉素在抗腫瘤的同時可誘導神經酰胺生成，引起肺部炎癥，在停用此藥物后發現神經酰胺生成減少可以減弱肺纖維化的程度，這可能是由于酸性鞘磷脂酶活性受到抑制，導致鞘磷脂水解生成神經酰胺減少，使鞘氨醇的表達受到干擾，而鞘氨醇在肺纖維化、肺細胞凋亡、炎癥反應中起重要作用[46]。從以上可以看出神經酰胺作為脂質的第二信使，與各疾病之間都存在一定的相關性。

6 展望

綜上所述，脂質代謝、氧化應激、IR、鐵調素、微循環等過程與神經酰胺密切相關，均能影響神經酰胺的生成和代謝異常，從而將神經酰胺和NAFLD緊密聯系起來。神經酰胺既往也常被發現在心腦血管疾病、代謝類疾病、腫瘤等非肝源性疾病的發生、發展過程中起關鍵作用，但在脂肪性肝病的研究中較為少見。隨著對神經酰胺進一步的深入研究，展望神經酰胺抑制劑有望作為NAFLD新的無創性診斷標志物及靶向治療藥物應用于臨床。

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引證本文：HAN HJ, QI X, NIU CY. Role of ceramide in development and progression of nonalcoholic fatty liver disease[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(8): 1584-1588. (in Chinese) 韓海靜， 齊雪， 牛春燕. 神經酰胺在非酒精性脂肪性肝病發生發展中的作用[J]. 臨床肝膽病雜志, 2017, 33(8): 1584-1588.

(本文編輯：葛 俊)

Role of ceramide in development and progression of nonalcoholic fatty liver disease

HANHaijing,QIXue,NIUChunyan.

(Xi′anMedicalUniversity,Xi′an710021,China)

Nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) is a clinicopathological syndrome caused by liver damage factors except alcohol and has the major feature of diffuse macrovesicular hepatocyte steatosis. The "two-hit" hypothesis can partly explain the pathogenesis of NAFLD. Recent studies have found that ceramide is a key molecular messenger involved in the development and progression of NAFLD, and as a sphingolipid, it is closely associated with the "two-hit" hypothesis. This article reviews the role of ceramide in NAFLD.

fatty liver; ceramides; review

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.08.038

2017-01-22；

2017-03-10。

陜西省優勢學科(陜教位[2014]3號文件)

韓海靜(1989-)，女，主要從事內科常見病的診療研究。

牛春燕，電子信箱：nchy69@163.com。

R575.5

A

1001-5256(2017)08-1584-05