搭建乙型肝炎臨床治愈及預防母嬰傳播的臨床研究協作網絡平臺

尹雪如， 侯金林

(南方醫科大學南方醫院 感染內科暨肝病中心， 廣州 510515)

述評

搭建乙型肝炎臨床治愈及預防母嬰傳播的臨床研究協作網絡平臺

尹雪如， 侯金林

(南方醫科大學南方醫院 感染內科暨肝病中心， 廣州 510515)

慢性HBV感染是嚴重威脅全球人類健康的疾病之一。搭建國家、亞太地區以及全球不同層面的乙型肝炎臨床研究協作網絡平臺，不論是在探索治療新策略以及相關生物學標志物方面，還是在預防乙型肝炎母嬰傳播等領域都非常重要，相信借助該平臺實現沒有乙型肝炎的未來終會成為現實。

肝炎， 乙型； 疾病傳播， 垂直； 綜合預防； 合作行為； 述評

世界衛生組織(WHO)2015年發表的一項系統性回顧研究[1]結果顯示，全球HBsAg陽性率為 3.61%，中國屬于中流行地區，HBsAg陽性率達5.49%, 其中1～4歲兒童的HBsAg陽性率已下降到0.32%，但是由于我國人口基數大，累積HBV感染人群已超過8000萬，因而HBV感染仍是嚴重威脅我國公共健康的疾病之一[2]。

1 搭建臨床研究協作網絡平臺

面對這一嚴峻形勢，單靠科學研究工作者、專業機構、政府部門以及非政府組織任何一方力量都難以改善，搭建國家、區域以及全球層面的臨床協作網絡平臺迫在眉睫。

著眼國際，當前肝病專家們正在凝聚全球之力攜手推動消滅病毒性肝炎。2016年4月14日，在巴塞羅那召開的第51屆歐洲肝病學會年會上，亞太肝病學會與美國肝病學會、歐洲肝病學會、拉丁美洲肝病學會的4位主席在WHO代表見證下共同簽署了根除肝炎聯合宣言[3]。在同年5月召開的第69屆世界衛生大會上，WHO發布的《2016-2021年全球衛生部門病毒性肝炎戰略》[4]意義深遠，首次提出了“到2020年將乙型和丙型肝炎的新發病例數減少30%，并將病死率降低10%；到2030年在2016年數據的基礎上將新發病毒性肝炎感染減少90%”的宏偉目標，這其中涉及到了一系列至關重要的挑戰，包括到2030年要實現出生時接種乙型肝炎疫苗的覆蓋率達到90%，以及要使80%符合條件的慢性HBV感染者得到治療。國家主席習近平在人民大會堂會見WHO總干事陳馮富珍博士時也指出，“中國仍然面臨著許多挑戰，中國政府將積極支持WHO推動落實2030年可持續發展議程衛生相關目標，也愿在‘一帶一路’框架下開展醫療衛生合作”。

環顧國內，在我國“十一五”和“十二五”期間，“艾滋病和病毒性肝炎”等傳染病重大專項給予了我國乙型肝炎研究良好的契機。在重大專項的推動下，我國科研工作者正在致力于乙型肝炎隊列和標本庫的建設，目前我國已經擁有了具有全國多中心、大樣本、長期隨訪和管理規范為特點的慢性乙型肝炎(CHB)抗病毒治療隊列，由此產生的國際一流的高質量科研成果層見疊出，不僅提升了我國肝病專家在國際舞臺上的發言權，還奠定了我國在乙型肝炎研究領域的國際領先地位。同時，基于此大型隊列而建設的臨床研究生物樣本庫、數據管理系統、質量控制體系及考核平臺也是未來開展乙型肝炎相關臨床和轉化醫學研究的基礎。在此大框架下，經過幾代人的努力，所積累的寶貴資源必將會為解決乙型肝炎治愈等難題提供強而有力的支撐。

不難看出，在實現消滅病毒性肝炎目標的道路上，不論是國家、區域還是全球，形成多方協作的共同體模式乃是大勢所趨。搭建臨床協作網絡平臺可以擴大國內以及國際研究項目間的交流與合作，打破地域甚至研究領域間的局限，形成大樣本、多樣化的研究隊列，有利于拓展研究的深度和廣度，使數據信息、標本庫以及研究思路都能夠互通有無。與此同時，為保證臨床協作網絡平臺的順利運作還需要制訂好相應的運行機制和監察機制，對于如何管理、責任分配、利益分配以及監督和評價體系都要做出合理的章程。

2 基于臨床研究協作網絡平臺，實現乙型肝炎臨床治愈

過去25年里，乙型肝炎抗病毒治療已經取得了令人矚目的成績。目前的治療手段可以持續抑制病毒復制，逆轉肝纖維化，減少肝衰竭以及肝癌的發生[5]。然而，不能僅僅滿足于此，實現CHB治愈，即實現HBsAg陰轉，才是理想終點，而實現這一目標，還面臨著諸多挑戰，需要借助臨床協作網絡平臺，產生更可靠、更具價值的研究結果。

2.1 探索乙型肝炎臨床治愈的新策略 從已發表的研究數據[6-9]來看，單用核苷和核苷酸類藥物(NAs)或聚乙二醇干擾素(PEG-IFN)治療難以獲得令人滿意的結果，即使使用了目前一線治療藥物恩替卡韋(ETV)或替諾福韋酯(TDF)治療2～5年后，HBsAg清除率也不超過10%。

為了探索能夠提高乙型肝炎臨床治愈率的新策略，近年來，國內外研究工作者將目光轉向了NAs與PEG-IFN的序貫或聯合治療(圖1，表1)。特別是Hu等[12]最新報告一項隨機多中心研究結果表明，對于采用NAs進行1～3年抗病毒治療后HBV DNA<200 IU/ml且發生HBeAg消失的HBeAg陽性患者，換用PEG-IFN治療96周較48周可以獲得更高的HBsAg陰轉率(21.3% vs 16.3%)。此外，Sun等[13]報告的一項全國多中心、隨機對照研究結果顯示，經過24周PEG-IFN治療后取得早期應答的患者，其后期治療效果理想，HBsAg陰轉率為4.5%，而對未取得早期應答的患者，延長療程或加用ADV可提高治療結束時HBsAg陰轉率(1.5% vs 3.1% vs 0)。Marcellin等[14]在一項開放標簽的隨機對照研究中對TDF和PEG-IFN初始聯合的療效進行了評估，結果顯示TDF和 PEG-IFN聯合治療48周后，在其停藥后24周的HBsAg陰轉率顯著高于TDF或PEG-IFN單藥治療組(9.1% vs 0 vs 2.8%)。然而，需要指出的是，盡管聯合治療的HBsAg陰轉率高于其他治療組，但其發生率也只有不到10%，且大部分為基因型A型和D型的受試者[15]。

圖1 探索乙型肝炎臨床治愈新策略模式圖

策略研究方案治療時間(周)隨訪時間(周)HBsAg陰轉率(%)治療結束時隨訪結束時初始聯合治療PEG-IFN+ETV[10]48246.86.8PEG-IFN+TDF[9]48247.39.1序貫治療 ETV/PEG-IFN[11]48/8.5/NAs/PEG-IFN[12] 484816.39.8964821.315.3序貫聯合治療PEG-IFN+ADV[13] 48246.11)4.51)96243.13.1

注：ADV，阿德福韋酯；1)單用PEG-IFN,早期應答，24周時HBV DNA<5 log10拷貝/ml且 HBsAg<1500 IU/ml

雖然上述多項研究都提示NAs和PEG-IFN的序貫或聯合治療可以獲得更高的HBsAg清除率，序貫或聯合治療在理論上也可以疊加NAs的強效抑制病毒作用以及PEG-IFN的免疫調節作用，但是由于治療的時間點以及療程長短等關鍵問題還不確切，使得全球各大指南[16-18]均未作出推薦。同時，從實現乙型肝炎臨床治愈的角度，應用成本效益分析的方法評價序貫或聯合治療于臨床實踐中的意義是非常重要的議題。

除此之外，觀察性研究日益得到科研工作者的關注，其與隨機對照研究互為補充，對于了解臨床應用的真實情況提供了重要的依據。REALM研究是國際上樣本量最大、隨訪時間最長的一項隨機、開放標簽的觀察性研究，所有CHB受試者被隨機分配接受ETV或其他抗病毒標準治療(治療方案由研究者決策)，并接受為期10年的前瞻性隨訪，以觀察長期治療結局。其中中國子研究，我國50家中心共計入組5332例受試者，其中2667例接受ETV治療，2665例接受其他抗病毒標準治療。該隊列隨訪在2016年已經完成，后續該隊列還在維持并繼續進行隨訪。另外一項乙型肝炎大型臨床隊列Search-B研究于2014年啟動，通過回顧性和前瞻性收集數據，旨在觀察不同抗病毒治療方案的乙型肝炎治愈率及隨時間推移的肝硬化、肝癌、終末期肝病和死亡的發生率。截至目前，全國已入組6133例患者。

這兩項乙型肝炎大型臨床隊列的建設對于提供NAs治療隊列長期治療后的結局，探索更多與抗病毒治療效果相關的影響因素，以及促使當地政府及醫療專家了解當前CHB治療現狀，以進一步制訂相應的政策等方面將發揮重要作用。

2.2 尋找乙型肝炎臨床治愈的生物學標志物 如何早期甄別患者，及時采用個體化治療方案，合理分配資源是實現乙型肝炎臨床治愈所面臨的難題。CHB治療過程中發生HBeAg陰轉或血清學轉換以及HBsAg陰轉或血清學轉換可提示患者免疫應答情況及預后，是評價抗病毒藥物治療效果的重要觀測指標。而利用生物學標志物早期預測該項觀測指標，對于解決上述難題尤為關鍵。既往的多項研究[19-20]也證實多個生物學標志物與抗病毒治療的HBeAg陰轉或血清學轉換以及HBsAg陰轉或血清學轉換有關。

南方醫院樊蓉等[19]在《Gut》上發表的回顧性分析首次在大樣本、高質量的CHB隊列基礎上發現基線抗-HBc定量可獨立預測PEG-IFN或NAs治療過程中的HBeAg血清學轉換。基線大于4.4 log10IU/ml并且HBV DNA小于9 log10拷貝/ml的患者使用 PEG-IFN或NAs治療后，HBeAg血清學轉換率分別為65.8% (50/76)和37.1% (52/140)。這項發現對于優化治療方案，為實現我國乙型肝炎患者的個體化治療開拓了全新方向。此外，另一項研究[20]表明，IL-21能增強B、T淋巴細胞及自然殺傷細胞的免疫應答和調節功能，在慢性病毒感染過程中發揮重要作用。研究顯示，經過1年抗病毒治療后，與未發生HBeAg血清學轉換的患者相比，發生HBeAg血清學轉換患者的血清IL-21總體水平顯著增高，并且在抗病毒治療12周時，應答與非應答組間的血清IL-21水平存在顯著差異，治療12周時患者的血清IL-21水平是預測其治療1年后能否發生HBeAg血清學轉換的獨立影響因素。

近期，新型標志物血清HBV RNA備受關注。有研究[21]發現，接受抗病毒治療的CHB患者血清HBV RNA水平與其病毒學應答和預后相關，但目前對于HBV RNA仍然缺少深入的認識。Wang等[22]在《Journal of Hepatology》上發表了關于HBV RNA最新的研究成果。研究發現HBV感染者血清中的HBV RNA為HBV前基因組RNA (pgRNA)，而HBV pgRNA由感染肝細胞核內的cccDNA轉錄產生，因而理論上血清中HBV RNA病毒樣顆粒的存在及水平能夠反映cccDNA的狀態[23]。并且通過對既往停藥隊列的回顧性研究發現，血清HBV RNA水平與核苷類藥物治療后停藥復發有關。這一結果提示血清HBV RNA有可能是探索乙型肝炎治愈的生物學標志物。然而，血清HBV RNA是否優于HBsAg的檢測，它能否作為抗病毒治療臨床治愈以及安全停藥的指標，仍然需要大樣本的臨床研究去證實。

3 基于臨床研究協作網絡平臺，實現乙型肝炎母嬰零傳播

母嬰傳播是HBV最主要的傳播途徑。有研究[24]表明新生兒感染HBV后將有超過90%的慢性化率，其中有1/4最終會發展為肝硬化甚至肝癌，并且成為潛在的傳染源。雖然乙型肝炎疫苗聯合乙型肝炎免疫球蛋白可以有效阻斷HBV母嬰傳播，但是仍有10%～15%的嬰兒會被感染[25]。

有研究[26]表明，孕婦病毒水平與母嬰傳播率呈正相關，當母親在生產時血清病毒載量低于6 log10拷貝/ml時幾乎不發生母嬰傳播。此外，孕婦在妊娠晚期短期使用NAs被證實可以降低圍產期或因生產過程中接觸到母體病毒等原因而導致的HBV母嬰傳播[27]。然而，由于在過去研究[28-31]中關于使用NAs阻斷HBV母嬰傳播的研究結果不一致，同時缺乏隨機對照的研究，因此，直到現在WHO指南仍沒有明確推薦孕期使用抗病毒藥物阻斷母嬰傳播[16-18]。

近期在《New England Journal of Medicine》發表的一篇論著[32]中，研究人員通過開展一項隨機對照臨床試驗發現，高病毒載量(HBV DNA>200 000 IU/ml)的孕婦在妊娠晚期使用TDF可以將HBV母嬰傳播率由18%降低到5%。對于高病毒載量的孕婦，抗病毒治療將在未來阻斷HBV母嬰傳播中發揮重要作用。隨著這項重要研究的發布，相信各大國際指南都會進一步更新乙型肝炎母嬰阻斷的推薦意見。在中國，《慢性乙型肝炎防治指南(2015年更新版)》[5]中已經推薦處于免疫耐受期妊娠中后期且HBV DNA>2×106IU/ml的乙型肝炎孕婦，在充分溝通知情同意基礎上，可于妊娠第24～28周開始給予TDF、替比夫定(LdT)或拉米夫定(LAM)。

然而，乙型肝炎母嬰阻斷的理念在真實臨床實踐中面臨許多挑戰，究其原因可能是普遍存在的乙型肝炎歧視以及不健全的診療體系。在此背景下，“乙型肝炎母嬰零傳播工程——小貝殼項目”應運而生，該項目是由中國肝炎基金會主辦的全國性公益項目，目的是通過移動醫療工具——小貝殼應用軟件對乙型肝炎孕婦進行規范化管理，通過促進各相關學科間的協作，在肝病醫生、全科醫生、婦產科醫生以及乙型肝炎孕婦間搭建溝通的橋梁，以進一步減少甚至消除HBV母嬰傳播，從而為最終消除乙型肝炎對公共衛生的威脅打好基礎[33]。

該項目兼具重要的學術價值和公益價值，并據此分為兩個階段，第一階段為前瞻性研究階段，主要研究妊娠期CHB的臨床特征和母嬰傳播發生情況；第二階段為項目實施階段，通過建設重點示范基地，形成一批可復制、可推廣的典型模式和經驗，并推廣應用到全國100家項目醫院。

為了規范乙型肝炎母嬰阻斷臨床實踐，提高防治水平和能力，2016年12月3日，各學科相關專家共同

討論修訂并形成了統一的乙型肝炎母嬰阻斷臨床管理標準流程，即《乙型肝炎母嬰阻斷臨床管理流程》[34]，該標準流程對孕婦篩查、評估、妊娠期管理、分娩管理、停藥時機和嬰兒免疫等各個方面進行了標準化的規定，目前該標準流程已在所有項目醫院中推廣應用。

與此同時，為了更有力地促進乙型肝炎母嬰阻斷項目的推廣，項目團隊還創新性地搭建了一個智能移動醫療工具“小貝殼”應用軟件，并將其作為乙型肝炎孕產婦妊娠期隨訪管理工具。該移動醫療工具分為醫生端和患者端，醫生端是一款專為感染科、婦產科以及新生兒科醫生打造的應用程序，不僅可協助醫生查看由其管理的每位患者的檢查檢驗結果的動態變化，由于軟件具有統計分析功能，因此還可以幫助主管醫生了解其所有患者的總體情況。患者端是一款為乙型肝炎孕產婦打造的專屬軟件，患者可以利用該軟件實現與主管醫生的實時咨詢和溝通，同時軟件中的知識模塊也為患者提供了學習資源，更好地幫助患者了解自己的病情。

項目自開展以來與WHO、美國疾病預防控制中心以及世界肝炎聯盟展開了深入的合作與交流。并在國際權威期刊《The Lancet Infectious Diseases》上發表了關于乙型肝炎母嬰傳播的評述[33]，圍繞中國乙型肝炎的現狀以及“小貝殼”項目的總體情況進行了深入闡釋。

自2015年7月在北京人民大會堂正式啟動以來，該項目已在全國建立了10家示范基地，96家項目醫院，覆蓋了全國31個省市自治區，受到了國內外的廣泛關注，形成了深遠的社會影響力。截至2016年9月29日，共計入組近千例乙型肝炎孕婦，中期分析結果顯示，研究人群64%為HBeAg陽性患者，其中，HBV DNA≥106拷貝/ml的476例孕婦接受抗病毒治療的比例為62%。相信“小貝殼”項目所產生的數據在未來將會對政府的決策產生深遠影響。

4 小結

隨著臨床協作網絡平臺的搭建，未來不論是在探索治療新策略以及生物學標志物方面，還是在乙型肝炎母嬰傳播預防等領域，該平臺都將逐步展現出資源整合的優勢，創造出更多有價值的科研成果，筆者始終相信實現沒有乙型肝炎的未來終會成為現實。

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引證本文：YIN XR, HOU JL. Establishment of a clinical research collaborative network for clinical cure of hepatitis B and prevention of mother-to-child transmission[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(8): 1409-1414. (in Chinese) 尹雪如， 侯金林. 搭建乙型肝炎臨床治愈及預防母嬰傳播的臨床研究協作網絡平臺[J]. 臨床肝膽病雜志, 2017, 33(8): 1409-1414.

(本文編輯：葛 俊)

Establishment of a clinical research collaborative network for clinical cure of hepatitis B and prevention of mother-to-child transmission

YINXueru,HOUJinlin.

(HepatologyUnitandDepartmentofInfectiousDiseases,NanfangHospital,SouthernMedicalUniversity,Guangzhou510515,China)

Chronic hepatitis B virus infection is a great threat to public health around the world. National, Asian-Pacific, or global clinical research collaborative network plays an important role in exploring new therapeutic strategies and biological markers and preventing mother-to-child transmission of hepatitis B. We believe that such network may help to realize a future without hepatitis B.

hepatitis B; disease transmission, vertical; eniversal precautions; cooperative behavior; editorial

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.08.001

2017-05-24；

2017-05-24。

尹雪如(1990-)，女，在讀博士，主要從事慢性乙型肝炎臨床和轉化醫學研究。

侯金林，電子信箱：jlhousmu@163.com。

R512.62

A

1001-5256(2017)08-1409-06