中藥注射劑臨床安全性集中監測研究設計與實施專家共識

張俊華+任經天++胡鏡清++謝雁鳴++宋海波++朱明軍+高蕊+王忠+鄭文科+李學林+蔣萌+黃宇虹+陸芳+何麗云梁偉雄+楊忠奇+元唯安+胡思源+王保和+翁維良+任德權

[摘要]隨著臨床應用的增加，中藥安全性越來越受到重視，特別是中藥注射劑安全性再評價成為藥品監管部門要求企業完成的任務。由于既往研究基礎薄弱，對中藥注射劑安全風險認識不充分，也缺乏科學合理的風險管控方案。臨床安全性集中監測（clinical safety centralized monitoring， CSCM）是目前中藥上市后安全性再評價研究的重要方法。由于缺乏相應的規范和程序，導致同類研究的質量參差不齊，結果不一。結合既往經驗和專家意見，形成CSCM設計與實施專家共識，包括研究設計、實施和總結報告3個階段及20個技術要點，以期為今后CSCM研究的開展提供技術支持。

[關鍵詞]安全性評價；集中監測；中藥注射劑

中藥注射劑指藥材經提取、純化后制成的供注入體內的溶液、乳狀液及供臨用前配制成溶液的粉末或濃溶液的無菌制劑[1]。與傳統中藥劑型相比，中藥注射劑具有生物利用度高、作用迅速等特點，在急癥、重癥治療方面發揮著不可替代的作用。

隨著中藥注射劑在臨床使用的快速增長，不良事件/不良反應（ADE/ADR）的報告隨之增多，引起了管理部門、醫務人員、研究人員及社會各界的廣泛關注。自2009年原國家食品藥品監督管理局發布《關于做好中藥注射劑安全性再評價工作的通知》以及2010年發布了7個相關技術指導原則以來，國內數家大型制藥企業開展了一系列中藥注射劑安全性再評價工作。

總體上看，中藥注射劑安全風險高于中藥口服制劑，但低于化藥注射劑[2]。然而由于研究基礎薄弱，中藥注射劑安全性風險可知性差，還缺乏有針對性的風險管控。因此，需要開展上市后安全性再評價研究，辨識中藥注射劑相關風險，并為風險管控提供依據，目的是實現臨床用藥風險最小化。臨床安全性集中監測（clinical safety centralized monitoring，CSCM）是指在一定時間和一定范圍（一個地區或者數個地區的一家醫院或者數家醫院）內，以患者或藥品為線索，以住院患者和/或門診患者為目標人群，詳細記錄ADE/ADR的發生以及藥物使用情況，研究ADE/ADR發生規律的一種研究方法[3]。該方法屬于前瞻性研究，對于集中挖掘風險信號、判定ADE/ADR與藥品及使用等因素的關系具有一定優勢，可以計算ADE/ADR發生率，彌補被動報告的不足，是目前開展中藥注射劑臨床安全性評價的主要研究方法，并于近10年得到廣泛應用。

中藥注射劑臨床安全性集中監測研究屬于真實世界研究范疇，對臨床診療實踐不附加干預，是觀察性研究的一種類型。其質量和結果的價值與研究方案的科學性、過程質量控制的嚴謹性和數據管理、分析及報告的規范性密切相關。由于缺乏相應的規范和要求，導致同類研究的質量參差不齊，結果不一，結論受到質疑。基于此，作者參考EMEA藥物警戒規范指南[4]、FDA藥物警戒規范指南[5]、ICH上市后安全數據管理及藥物警戒計劃規范[67]等相關文件，結合實踐經驗，通過行業內專家的反復溝通，在CSCM研究頂層設計、實施過程質量控制和研究總結報告等方面，形成專家共識，為今后CSCM研究的開展提供技術規范。

1研究設計階段

11明確研究目的

CSCM是一項科學研究，目的不局限于獲得ADE/ADR發生率，還以發現新的ADR風險信號、確定危險因素為目標，為制定風險管控計劃提供依據，通過修改藥品說明書等措施，實現目標產品風險最小化，提高合理安全用藥水平。

12組織機構設置

CSCM與臨床試驗一樣是一項系統工程。為實現方案設計的科學性、合理性和可操作性，保障研究質量，CSCM研究準備階段需要設置合理的組織機構，包括專家指導委員會、執行委員會、不良事件評估專家委員會、項目協調工作組、監查工作組、數據稽查工作組、數據管理工作組、數據核查工作組、數據分析工作組等部門。

建議不良事件評估專家委員會由10名以上的專家組成，包括臨床醫學、臨床藥學、藥理學和毒理學等專業。一線研究人員應當收集、記錄并報告研究中發生的所有不良事件，不良事件與藥物之間的關聯性應當經過不良事件評估專家委員會評價確定。監查、稽查、數據管理和數據分析等部門應該相互獨立，避免利益沖突。

13文獻系統評價

在開展CSCM之前，完成待評價產品前期資料的系統性回顧，包括對目標品種的臨床安全性文獻（ADE/ADR病例報告或病例系列，臨床試驗等）進行系統評價，如已有相關系統評價發表，應予更新；對國家藥品不良反應監測中心反饋的監測數據進行全面總結和分析。根據對前期資料的系統梳理，為方案設計提供基線數據，使監測重點、樣本量及過程管理更有針對性，提高方案的科學性和可操作性。

14樣本量估算

CSCM樣本量應當根據研究目的進行估算，符合統計學要求。建議在前期系統性資料回顧基礎上，按照發生率最低的安全性問題為樣本量估算依據。目前報道的中藥注射劑單個不良反應發生率多位于偶見[01%，1%）和罕見 [001%，01%），建議監測樣本量一般不低于3萬例。

15抽樣原則

由于CSCM為觀察性研究，為了減少選擇性偏倚，應當采取整群采樣，保證監測數據的連續性和完整性。

16監測醫院選擇

對于監測醫院的選擇，需要考慮地域、級別、類別、條件和數量等多個因素，應根據不同品種實際應用的范圍，選擇具有代表性的醫院。

161區域代表性我國不同地區的氣候條件、生活習慣等存在較大的差異，應考慮這些因素對中藥注射劑安全性的影響，選取具有一定數量的代表性醫院為監測單位。

162醫院級別不同級別醫院的病種及病情、臨床診療水平和規范化程度存在差異，應根據藥品實際使用情況選擇一定數量的二、三級醫院，社區醫院或基層醫院。

163醫院類別西醫綜合性醫院、中醫醫院、中西醫結合醫院等在中藥注射劑使用合理程度上存在一定的差異，應結合臨床使用情況合理選擇監測醫院。

164醫院條件應考慮醫院臨床相關研究的經驗及從事CSCM研究的積極性，對參與研究醫院的人員能力、醫院信息系統進行考察。

165醫院數量根據藥品使用量，確定醫院數量。醫院數量過少則每家中心任務過重，影響研究質量；醫院數量過多協調難度大，中心差異大，樣本分散，也會影響質量。對于3萬例樣本，醫院數量通常需要30～60家。

17監測周期

考慮到季節變化以及藥品存放時間對安全性的影響，通常建議CSCM研究周期不短于1年。

18數據采集表及內容

紙質或電子信息采集表的設計要兼顧操作性和信息全面性。病例采集表做到簡潔實用，避免繁雜。優化采集，減少無價值信息采集。對于是否采集病人或發生ADE/ADR患者的血樣，可根據具體研究目的確定。

2研究實施階段

21倫理審查要求

CSCM屬于觀察性研究，按照研究對象分類屬于涉及人的生物醫學研究。需要同時考慮患者權益保護和研究實施的可操作性。CSCM研究方案需經倫理委員會審批，著重審查隱私保護。如果方案不增加患者負擔、不損害患者利益，建議豁免患者簽署知情同意書。牽頭單位組織醫學倫理委員會對方案進行審查，報其他參加醫院備案或快速審查。

22研究方案注冊

鼓勵進行CSCM研究方案的注冊，提高研究過程的透明度，提高研究結果的認可度，減少報告和發表偏倚。目前已經有中藥注射劑安全性集中監測研究專門的注冊平臺：http：//adrticecomcn。

23研究人員培訓

所有參與CSCM的人員，包括醫師、藥師、護士、監查員、稽查員、數據管理、數據核查和數據分析人員等，均需要進行培訓，通過考核并獲得相應資格后方可參加研究。

24數據采集模式

醫師、護士、藥師、CRA、企業等不同主體采集的數據存在差異。基于科學性和可行性，數據采集建議以臨床藥師與護士相結合為主，臨床用藥操作部分信息由護士收集，用藥信息和患者的臨床信息由臨床藥師收集。臨床醫生以日常診療為主，參與不良事件的分析評價，臨床藥師負責確定不良反應名稱，必要時可咨詢臨床醫生。

25數據采集原則

數據采集應當遵循真實、準確、及時、完整的原則，保證數據的可溯源性。特別要強調的是，CSCM是前瞻性主動性收集安全性信息，不能從既往病案中回顧性收集事件，也不能根據合并用藥情況推測ADE/ADR。

26不良事件記錄

對于患者在用藥期間出現的所有不良事件，不論是否與藥物有關，都應當詳細記錄。對發生不良事件的病例，需要保證數據可溯源。

27不良事件判定

不良事件判定建議采用三級判定流程。臨床藥師做出第一級判定，不明確的情況下可請臨床醫生協助提供必要信息；醫院課題組做第二級判定；不良事件判定專家委員會執行第三級判定，解決有疑義的事件。

28監查與稽查

建立醫院、分中心、第三方監查和稽查四級質控體系。獨立的第三方監查和稽查是保證研究質量的重要手段。監查組和稽查組都應制定工作計劃，保證研究質量。原則上藥品生產企業不能作為監查主體。監查和稽查的頻次不少于1次/月。

29數據管理

CSCM研究樣本量大，建議采用項目管理和數據管理信息化系統，保證采集、提交、核查和修訂的準確性和及時性，提高數據管理的效率和質量。采用標準化術語規范合并用藥、ADE/ADR等信息，建議參照ICH國際醫學用語詞典（MedDRA）和WHO不良反應術語集（WHOART）等術語字典。

3研究總結階段

31統計分析

按照統計分析計劃書，合理處理異常值、缺失值，并選擇合理的統計分析方法。對于不良事件，通常需要區分不良事件、嚴重不良事件，不良反應、嚴重不良反應，分別計算每個事件的發生率。分析不良事件與研究藥物的關系、臨床使用的關系、基礎疾病和疾病進展的關系、合并用藥的關系、患者的個體差異等。不良反應需要區分常見、少見、罕見、極罕見不良反應。

32結果報告與發表

總結報告應規范，全面，真實。應當分別報告中藥注射劑不良事件與不良反應的數量、臨床表現、類型與發生率，結合臨床使用情況提出針對危險因素的風險管控建議。鼓勵參加相關規范在學術期刊上發表研究結果。鼓勵將研究總結報告提交給藥品監督管理部門，建議藥品生產企業參考研究結果修改藥品說明書。

33研究質量評估

研究總結報告或者發表論文應當分析研究存在的不足，分析可能影響研究結果證據強度的因素。比較研究結果與文獻研究、監測數據的異同，ADE/ADR發生率過高或者過低均提示可能存在異常情況，需要認真核查，分析可能產生的原因。

4討論

安全、有效是藥品的基本屬性，中藥也不例外。開展臨床安全性集中監測研究是了解中藥注射劑臨床安全性概況，促進臨床合理用藥，促進中藥產業健康發展的重要保障。臨床安全性集中監測是一種藥品上市后安全性評價的研究方法，是發現安全性風險信號、分析產品安全風險、有針對性采取風險管控措施的重要途徑。

藥物的最大風險就是不知道其風險所在。文獻報道顯示，中藥注射劑不良反應總體發生率大致在02%～6%[812]，而抗生素的不良反應發生率高達127%[13]。研究報告的中藥注射劑ADE/ADR發生率并非越低越好，而是風險可知可控。ADE/ADR不良事件發生率過高或過低，提示研究潛在質量問題，需要進一步研究。

目前，中藥注射劑率先開展安全性再評價工作，隨著認識的深入，其他中成藥劑型安全性再評價工作也應得到重視。科學的研究方案、嚴謹的實施規范是保障CSCM質量的關鍵。本共識不僅適用于中藥注射劑，也適用于安全性風險較高的藥品、醫療器械等醫療產品的臨床安全性評價。隨著認識和實踐的深入，本共識的內容也將進一步修訂完善。

[參考文獻]

[1]中國藥典. 一部[S]. 2015.

[2]國家食品藥品監督管理總局. 國家藥品不良反應監測年度報告（2014年）[EB/OL]. （201507） [20161229]. http：//wwwsdagovcn/WS01/CL0078/124407. html.