兒童肝豆狀核變性的長期治療與隨訪管理

方 峰

(華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院 兒科學系， 武漢 430030)

兒童肝豆狀核變性的長期治療與隨訪管理

方 峰

(華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院 兒科學系， 武漢 430030)

肝豆狀核變性是兒童期最為常見且又是為數不多的可治療性的常染色體隱性遺傳病，若能早期診斷和早期啟動終身低銅飲食和排銅治療，可不發病(癥狀前診斷者)或實現疾病長期緩解，并可獲得良好生活質量和與正常人近似的生存期。可見堅持有效的終身治療對于改善本病患者的預后至關重要。參照國內外臨床指南，以臨床病例的實際治療問題為切入點，從治療理念與重要性、不同臨床類型患者疾病期和維持治療期及癥狀前診斷者的治療方案與隨訪管理等方面進行討論。

肝豆狀核變性； 兒童； 治療； 隨訪研究

肝豆狀核變性又稱Wilson病(Wilson′s disease,WD)，是兒童期最為常見的常染色體隱性遺傳病之一，中國為WD的高發地區，但缺乏發病率報道。WD屬于單基因缺陷病，為ATP7B基因突變，致銅轉運P型ATP酶缺乏，血漿銅藍蛋白降低，導致血中疏松結合的非銅藍蛋白結合型銅離子明顯增多并易沉積于肝、腦、角膜、腎及骨關節等臟器組織，繼而引起相應臨床病癥。根據其臨床表現，主要分為以下臨床類型：(1)肝型，大約50%患者以肝病為主要表現，病情通常進展較快，多見于兒童期起病者；(2)神經型，約20%患者以神經系統異常首發，病情進展相對較緩，多見于年長兒和成人；(3)混合型，約30%患者發病時即有肝病和神經異常，病情進展緩慢[1-2]。本文主要就兒童病例的長期治療與隨訪管理進行相關討論。

1 充分認知治療理念與重要性

WD是為數不多的可治療性遺傳病之一，若能早期診斷，早期啟動終身低銅飲食和排銅治療，患者可不發病(癥狀前診斷者)或實現疾病緩解，并可獲得良好生活質量和與正常人近似的生存期。可見早期診斷和有效的終身治療對于改善WD患者預后至關重要[1-4]。本病需要“終身治療”是極為重要的理念，一旦確診為WD，首先應該告知患者和家長該病的可治療性和需要終身低銅飲食和排銅治療的理念與重要性。筆者臨床上時常見到以下幾種狀況:一是過于悲觀，持放棄態度，1例25歲患者確診后辭去工作，準備外出旅游度過余生，其實際臨床評估為輕癥肝病型患者；二是急于求成，期望能夠快速治愈；三是家長對于長期治療有顧慮，忌諱藥物毒性作用或者監管缺位；四是患者依從性差，這種現象更多見于年長兒或青少年甚至成人。筆者見過因害怕被同學或配偶笑話而長期停藥的病例，最終神經性病變日益嚴重而不能與人正常交談和寫字，生活自理能力和生活質量下降，無法正常學習和工作；還有私自暗地扔掉藥物而被誤認為青霉胺治療不敏感的患者。患者的依從性是決定其治療效果和疾病預后的關鍵性因素，患者和家長都必須充分認知到這一點，才可避免確診后沒有得到有效治療而最終致病情惡化的悲劇。

2 疾病期治療與隨訪管理

無論何種臨床表現類型，確診病例需終身低銅飲食，應嚴格禁止攝入5大類高含銅食物：(1)動物內臟和血；(2)蕈類；(3)堅果類和豆類(果實)；(4)殼類海河水產品，如貝螺蝦蟹類；(5)巧克力[2]。

2.1 肝病型

可表現為無癥狀性肝腫大、肝酶持續增高、急性或慢性肝病(通常無黃疸)、急性肝衰竭以及代償期或失代償期肝硬化等。

2.1.1 普通型肝病 (1)可耐受青霉胺患者排銅治療方案。首選青霉胺(螯合劑)聯合鋅劑(減少腸道銅吸收)治療。兒童青霉胺劑量為20 mg·kg-1·d-1，青霉素皮試陰性者方可服用，一般從半量或更小劑量開始，或從125～250 mg/d起始，每1～2周加量1次至治療量，肝損傷明顯者建議加量更為緩慢(可加服護肝降酶藥物)，分2～3次于餐前0.5～1 h或餐后2 h口服(青霉胺與食物同服可減少其50%吸收量)。鋅劑以元素鋅計，5歲以下50 mg/d，5歲以上體質量<50 kg者75 mg/d，分2～3次于餐前0.5 h口服。由于青霉胺與鋅劑不能同服(需間隔2 h以上)，筆者通常建議早餐前和晚餐前服用青霉胺，中餐前和睡前服用鋅劑。因青霉胺可干擾維生素B6活性，需補充維生素B6，劑量為25～50 mg/d，建議與鋅劑同服。因青霉胺和鋅劑會增加尿鈣排出和影響腸道鈣吸收，發育期兒童建議適量補充鈣劑。青霉胺過敏常發生于治療后1～3周內，常見發熱、皮疹等。過敏者應停用青霉胺，輕癥過敏病例可在服用抗組胺藥的同時再次從更小劑量開始試用，逐漸加量，部分病例仍可耐受[2-3]。(2)不耐受青霉胺患者排銅治療方案。包括青霉胺過敏者或因其毒副作用不能耐受者，可選擇如下方案：①單用鋅劑，適合于學齡前兒童和嚴格低銅飲食的輕癥患者；②二巰基丙磺酸鈉，為重金屬螯合劑，其排銅效應約為青霉胺的3倍。青霉胺排銅效果不佳者亦可考慮選用。筆者的經驗是，從125 mg小劑量開始，加入5%葡萄糖溶液內(濃度≤1 mg/ml)，緩慢靜脈滴注(≥6 h)，根據患者耐受情況和24 h尿銅排量逐漸增加劑量和延長輸注時間，以尿銅2000～3000 μg/24 h為宜，治療劑量≤20 mg·kg-1·d-1，用藥5～7 d，間歇1～2 d為1療程，可連用6個療程。治療前和治療后需監測心電圖，注意不良反應如頭暈不適等，可通過適當調整藥物劑量、濃度和輸注時間而得到改善。由于鐵和鋅的排出亦增多，治療期間建議補充鐵劑和鋅劑。有過敏反應者應停用，輕癥過敏者處理同青霉胺。③曲恩汀，排銅作用弱于青霉胺，但不良反應輕。美國食品藥品監督管理局于1982年批準用于對不能耐受青霉胺的患者。但其價格昂貴，迄今未在國內上市。若能獲得藥物可考慮選用[2-4]。(3)療效觀察與隨訪管理：①療效觀察，臨床肝病表現和肝功能指標穩定改善以及排銅治療后尿銅≥1000 μg/24 h視為有效。肝病型患者通常在治療后2～6個月內肝功能和臨床體征獲得改善，1年內實現病情穩定[3]。②隨訪管理，啟動治療后前3個月內，應每月隨訪1次，病情穩定后可每3個月隨訪1次。治療前除肝病或神經系統病變評估外，需做基線腎臟功能包括腎小管和腎小球功能評價，部分病例有腎臟受累，多見鏡下血尿。治療后應定期檢查肝功能、血常規、尿常規和24 h尿銅，以觀察毒副反應、評價藥物療效和指導調整藥物劑量與治療方案。肝損傷嚴重者建議縮短隨訪間期。肝脾超聲檢查每3～6個月1次。角膜K-F環陽性者需定期復查，可每6個月檢查1次[2]。

2.1.2 肝硬化 (1)代償期肝硬化。治療方案基本同普通型肝病患者。需要注意的是，應更加謹慎使用排銅藥物，緩慢增加排銅藥物劑量，或采用半量青霉胺加鋅劑療法，待肝功能穩定后再考慮逐漸增加排銅藥物至治療量。筆者的經驗是，這些患者對排銅藥物的耐受性差，大劑量使用易致肝細胞損傷或壞死，且較易發生血細胞特別是粒細胞和血小板計數減少，故需更加密切隨訪和監測。建議啟動治療后前3個月內，應每2周～1個月隨訪1次，病情穩定后可每2～3個月隨訪1次。除上述隨訪內容外，還應定期肝脾和門靜脈超聲檢查，以評價肝硬化進展情況[2]。出現外周血細胞減少者可適當減量排銅藥物，并加用利可君和(或)氨肽素等處理。(2)失代償期肝硬化。對于部分失代償期肝硬化患者，可謹慎采用代償期肝硬化的治療和隨訪管理策略。有黃疸的失代償期肝硬化患者不宜使用排銅藥物，建議單用鋅劑治療，病情嚴重者推薦做好肝移植準備或接受肝移植治療[2-4]。

2.1.3 急性肝衰竭 疾病期治療主要是遵循肝衰竭的綜合治療方案和原則。有條件者建議接受肝移植治療[2-4]。不能進行肝移植患者建議采用血漿置換術。由于肝細胞大量壞死，會導致肝銅大量釋放入血，血漿置換術有利于血中大量游離銅的清除。若綜合治療后肝衰竭病情穩定，筆者的經驗是，先單用鋅劑治療，在確認不再發生肝細胞壞死且肝細胞再生良好時，再謹慎考慮小劑量排銅藥物治療。需更加密切地觀察病情變化和監測肝功能、凝血功能、血常規和肝脾超聲等，根據肝臟病情恢復情況、尿銅和血常規，緩慢調整排銅藥物劑量，必要時給予支持治療，如有低白蛋白性水腫時輸注白蛋白等。

2.2 神經型和混合型

神經型主要有錐外系表現、驚厥發作以及性格行為異常等精神癥狀，頭部MRI檢查常見豆狀核和尾狀核等部位對稱性病灶，95%以上患者角膜K-F環陽性。

2.2.1 疾病期治療 排銅治療方案基本同肝病型。已報道10%～50%的神經受累患者在排銅治療初期會發生神經病情惡化[3]。2007年報道的一項隊列研究[5]結果顯示，青霉胺、曲恩汀和鋅劑治療都會造成神經病情惡化，但以青霉胺最為突出(13.8%)。故在排銅治療初期建議選擇小劑量螯合劑或單用鋅劑。青霉胺排銅效果不佳者建議采用二巰基丙磺酸鈉治療。神經病變嚴重者可輔以對癥治療。

2.2.2 療效觀察和隨訪管理 (1)療效觀察。排銅治療后神經異常的改善更加緩慢，甚至需時達3年之久才見到臨床病情緩解[3]。排銅藥物療效主要根據24 h尿銅進行評估。(2)隨訪管理。隨訪密度基本同肝病型患者，前3個月更應注意神經病情的評估。除臨床評估外，主要觀察血常規、肝功能和24 h尿銅。每6個月1次眼部裂隙燈角膜K-F環檢查。混合型患者每6個月1次肝脾超聲檢查。

3 維持治療與隨訪管理

3.1 維持治療的指征 (1)24 h尿銅。排銅治療后，24 h尿銅通常隨螯合劑的劑量增加而增多，而后進入平臺期和下降期，至下降期時可適當增加螯合劑用量，可見尿銅排量再次增多。達到治療量后尿銅不再增多并穩定在500 μg/24 h以下。(2)角膜K-F環消失。(3)臨床病情穩定緩解。(4)血清游離銅在正常范圍。

3.2 維持治療方案 (1)青霉胺≤750 mg/d，聯合鋅劑(劑量同治療量)，持續服用。不建議間歇性服用青霉胺，因為無法預估每個患者肝銅儲積的速率，故難以確定安全的間歇時間。(2)單用鋅劑。

3.3 維持治療期的隨訪管理 兒童病例建議每6個月隨訪1次，以評估病情和患者依從性，并觀察維持治療的效果。主要復查24 h尿銅、血常規和肝功能。青霉胺依從性良好者，尿銅通常達200～500 μg/24 h，且病情穩定緩解。若尿銅>1000 μg/24 h，常提示患者之前久未服藥但近期有服藥；若停藥2 d后尿銅>100 μg/24 h，亦提示患者依從性不好[3]，在這些情況下，應認真評估病情和進行教育，并增加隨訪次數。單用鋅劑者尿銅應<100 μg/24 h[3](美國指南：<75 μg/24 h[4])，若>100 μg/24 h，亦應認真評估病情并增加隨訪次數，酌情考慮加用螯合劑治療。肝脾超聲每年至少1次。若肝病進展，應復查角膜K-F環，陽性者應行頭部MRI檢查。

4 癥狀前診斷者的治療與隨訪管理

一旦確診為WD，先證者的同胞應進行常規篩查，包括肝病和神經病變的評估與血清銅藍蛋白檢測，異常者需檢測24 h尿銅基線水平，或根據病情考慮進一步行頭部MRI檢查和眼部裂隙燈檢查。癥狀前診斷者是指尚未發病即缺乏疾病表現的WD患者，通常在先證者同胞篩查時被發現。一旦確定為癥狀前診斷者，應建議低銅飲食，并監測24 h尿銅，建議每3～6個月隨訪檢查1次，若尿銅超過正常上限(40 μg/24 h)，建議口服鋅劑治療，以避免或延遲其發病；若尿銅超過100 μg/24 h，并出現臨床疾病，則應及時給予排銅藥物治療[3]。

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方峰. 兒童肝豆狀核變性診斷難點問題及其對策[J]. 中國實用兒科雜志, 2015, 30(5): 328-331.

[2] Parkinson′s Disease and Movement Disorders Study Group, Neurology Branch of Chinese Medical Association; Neurogenetics Study Group, Neurology Branch of Chinese Medical Association. Guidelines for the diagnosis and treatment of hepatolenticular degeneration[J]. Chin J Neurol, 2008, 41(8): 566-569. (in Chinese)

中華醫學會神經病學分會帕金森病及運動障礙學組, 中華醫學會神經病學分會神經遺傳病學組. 肝豆狀核變性的診斷和治療指南[J]. 中華神經科雜志, 2008, 41(8): 566-569.

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[5] MERLE U, SCHAEFER M, FERENCI P， et al. Clinical presentation, diagnosis, and long-term outcome of Wilson′s disease: a cohort study [J]. Gut, 2007, 56(1): 115-120.

Long-termtreatmentandfollow-upmanagementofchildrenwithhepatolenticulardegeneration

FANGFeng.

(DepartmentofPediatrics,TongjiHospital,TongjiMedicalCollegeofHuazhongUniversityofScienceandTechnology,Wuhan430030,China)

Hepatolenticular degeneration is the most common autosomal recessive disorder in childhood and is one of the few diseases that can be treated. Early diagnosis and initiation of lifelong low-copper diet and copper removal therapy can help to reduce the risk of disease onset (for patients who are diagnosed before symptoms appear), achieve long-term remission, and achieve good quality of life and a similar survival time as healthy people. Therefore, sticking to effective lifelong treatment is critical to improving the prognosis of such patients. With reference to clinical guidelines in China and foreign countries and a focus on actual problems in clinical treatment, this article discusses treatment concepts and their importance, as well as treatment regimens and follow-up management for patients with different clinical types in the stages of disease onset and maintenance treatment and patients who are diagnosed before symptoms appear.

hepatolenticular degeneration; child; thearapy; follow-up studies

R742.4

A

1001-5256(2017)10-1936-03

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.10.017

2017-07-21；

2017-07-21。

方峰(1956-)，女，主任醫師，教授，醫學博士，主要從事兒科感染性疾病和肝病的臨床與基礎研究。

引證本文：FANG F. Long-term treatment and follow-up management of children with hepatolenticular degeneration[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(10): 1936-1938. (in Chinese)

方峰. 兒童肝豆狀核變性的長期治療與隨訪管理[J]. 臨床肝膽病雜志, 2017, 33(10): 1936-1938.

(本文編輯：劉曉紅)