肝移植治療肝豆狀核變性的效果觀察

毛家璽， 鄒 游， 郭聞淵

(第二軍醫大學長征醫院 器官移植科， 全軍器官移植研究所， 第二軍醫大學器官移植中心， 上海 200003)

肝移植治療肝豆狀核變性的效果觀察

毛家璽， 鄒 游， 郭聞淵

(第二軍醫大學長征醫院 器官移植科， 全軍器官移植研究所， 第二軍醫大學器官移植中心， 上海 200003)

目的觀察肝移植治療肝豆狀核變性(HLD)的療效及預后。方法對第二軍醫大學長征醫院2003年6月-2017年1月因HLD行肝移植手術的15例患者的臨床資料進行回顧性分析。計量資料采用多個相關樣本的非參數檢驗中的Friedman檢驗，組內采用兩相關樣本的非參數檢驗中的Wilcoxon秩檢驗。結果15例患者中行經典原位式肝移植13例，改良背馱式肝移植2例。圍手術期因多器官功能衰竭死亡1例，2例患者術后半年后失訪，1例患者術后存活14個月，1例患者術后存活5年8個月，余10例患者存活至今。術后發生急性排斥反應6例，予以常規激素沖擊治療后4例好轉，余2例中1例合并巨細胞病毒感染，予以更昔洛韋抗病毒之后好轉出院，另1例激素沖擊療效不佳，后又出現慢性排斥反應，于術后5個月行再次肝移植，術后恢復良好出院。術前10例K-F環陽性患者皆有不同程度改善，消失或變淡。術前3例嚴重精神神經癥狀的患者也得到了不同程度的緩解，術后半年至1年基本恢復正常。除1例圍手術期死亡外，余14例術后1個月肝功能較術前明顯改善，血清銅藍蛋白水平明顯升高，恢復至正常水平。結論原位肝移植術能有效改善HLD患者的銅代謝功能、肝功能狀況及神經精神癥狀，提高患者的生活質量及遠期生存率。

肝豆狀核變性； 肝移植； 治療結果

肝豆狀核變性(hepatolenticular degeneration，HLD)，也稱Wilson病，是一種常染色體隱性遺傳病[1]，由ATP7B基因調控，它編碼跨膜蛋白ATPase將銅運輸進入高爾基體并進入銅藍蛋白，從而促進銅排泄。隨著ATP7B功能的缺失，銅從肝細胞排泌至膽道障礙，造成銅在各臟器包括肝臟、角膜和大腦中沉積，引起肝臟和神經系統的損傷。據《肝豆狀核變性的診斷與治療指南》，臨床上可將HLD分為4型:(1)腹型，①持續性血清轉氨酶增高；②急性或慢性肝炎；③肝硬化(代償或失代償)；④暴發性肝功能衰竭(伴或不伴溶血性貧血)。(2)腦型，①帕金森綜合征；②運動障礙：扭轉痙攣、手足徐動、舞蹈癥狀、步態異常、共濟失調等；③口-下頜肌張力障礙，流涎、講話困難、聲音低沉、吞咽障礙等；④精神癥狀。(3)其他類型，以腎損害、骨關節肌肉損害或溶血性貧血為主。(4)混合型，以上各型的組合。HLD臨床上多以肝損害、錐體外系癥狀與角膜色素環(K-F環)等為主要表現，伴有血漿銅藍蛋白缺少和氨基酸尿癥。早期可選用青霉胺等藥物進行治療，對于內科治療無效或進展為終末期肝病的患者，肝移植是目前唯一的治療方法。將本中心收治的以腹型為主的HLD患者的診治經驗報告如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象 2003年6月-2017年1月期間本中心共收治以腹型為主的HLD患者24例，因心臟原因無法耐受手術1例，因肝性腦病死亡1例，后于外院行肝移植術1例，繼續行內科保守治療或各種原因暫無法行肝移植手術6例，最終成功完成肝移植手術患者15例，且病理結果均符合HLD，因此全納入本研究。其中男6例，女9例，年齡8～41歲，中位28歲。1例患者HBsAg陽性，14例為陰性。1例有HLD家族史。具有以下2項或以上診斷依據即可診斷為HLD：(1)K-F環陽性；(2)血清銅藍蛋白降低；(3)肝功能異常表現；(4)出現神經系統表現。15例患者均符合2項或以上診斷依據。15例HLD患者中，肝硬化失代償期Child B級6例，Child C級9例，表現為黃疸、腹水、門靜脈高壓癥、脾功能亢進，其中10例可見K-F環，3例合并嚴重神經系統癥狀(包括口齒不清、性格改變、四肢不自主抖動、短期遺忘等)。

1.2 治療方法 肝移植指征：(1)有暴發性肝炎的臨床表現；(2)年輕患者出現肝硬化和嚴重肝功能失代償，青霉胺治療2～3個月后無改善 ；(3)治療有效，但治療不能持續而造成嚴重且進行性發展的肝功能不全或門靜脈高壓所致的反復胃腸道出血；(4)無嚴重肝功能不全但有頑固神經系統表現。15例患者均已排除手術禁忌，符合肝移植手術指征。15例患者中13例接受經典原位式肝移植術，2例接受改良背馱式原位肝移植術。手術時間350～820 min，平均(514.8±114.9)min；供肝熱缺血時間0～5 min，中位時間5 min；冷保存時間7～11.5 h，平均(9.1±1.7)h；無肝期時間38～108 min，中位時間50 min；術中出血量150～15 000 ml，中位1500 ml；術中輸血量0～18 000 ml，中位2050 ml。術后所有患者病理結果均提示為結節性肝硬化，符合HLD。所有患者均采用術后常規抗排斥治療，免疫抑制方案均為術后早期他克莫司(FK506)+甲強龍(Pred)+驍悉(MMF)。

1.3 觀察指標 觀察15例HLD患者圍手術期情況及并發癥，術后臨床表現，對術前及術后1 d、3 d、5 d、1周、1個月、3個月及術后半年肝功能、銅藍蛋白及各項監測指標進行比較，并對術后住院時間及隨訪情況等進行分析。

2 結果

2.1 圍手術期情況及并發癥 1例于圍手術期并發多器官功能衰竭死亡。6例出現急性排斥反應，均為肝穿刺病理證實，其中5例發生于術后1周，1例發生于術后半年，予以甲強龍減量沖擊療法后4例好轉，余2例中1例合并巨細胞病毒感染，予以更昔洛韋抗病毒之后好轉出院，另1例激素沖擊治療效果不佳，后又出現慢性排斥反應，于術后5個月再次行肝移植，術后恢復良好出院。

2.2 術后臨床表現 術前10例K-F環陽性患者皆有不同程度改善，消失或變淡。術前3例嚴重精神癥狀的患者精神癥狀也得到了不同程度的緩解，術后半年至1年基本恢復正常。

2.3 術前術后肝功能、銅藍蛋白及各項監測指標比較 除1例圍手術期死亡外，余14例患者詳細狀況詳見表1(已剔除部分因急性排斥反應引起的極端異常指標)。術后各項肝功能指標逐漸恢復中，術后1個月肝功能已基本恢復正常，全身營養狀況明顯改善，術后1個月血清銅藍蛋白水平明顯升高，至正常水平，隨訪至術后半年未見明顯異常(表2)。

表1 表1 14例HLD患者術前術后肝功能及營養狀況比較

注：與術前比較，1)P值分別為0.001、0.001、0.030

表2 14例HLD患者術前術后血清銅、銅藍蛋白比較

注：與術前比較，1)P=0.001；與術后1個月比較，2)P=0.003；與術后3個月比較，3)P=0.003

2.4 術后住院時間及隨訪情況 除1例圍手術期死亡病例外，其他14例患者術后住院時間為21～216 d，中位38.5 d。2例患者術后半年后失訪，1例患者存活14個月，1例患者存活5年8個月，余10例患者存活至今，截至2017年1月，隨訪時間為1～164個月，中位84個月。

3 討論

HLD是先天性遺傳疾病中少數可治性疾病之一。早發現、早診斷、早治療可基本維持患者正常生活。HLD的治療原則是減少銅的攝入及增加銅的排出。治療方案主要包括內科治療、外科治療及基因治療。

內科治療包括飲食治療及藥物治療。飲食治療主張低銅飲食，保持機體銅的負平衡，高濃度的膳食維生素c、鐵、硒、鋅均能抑制銅的吸收，故鼓勵多食含維生素和微量元素豐富的食物；藥物治療包括一線藥物D-青霉胺、曲恩汀、鋅制劑、四硫鉬酸銨，二線藥物二巰丁二鈉、二巰丁二酸、二巰丙磺鈉和依地酸鈣鈉等銅螯合劑、抗氧化劑，以及中藥[2]。但銅螯合劑以及神經精神藥物并不能改善HLD患者神經精神癥狀[3]，內科治療只治標不治本，若要根治HLD仍需外科治療。

肝移植治療是目前最為有效的HLD治療方案，通過正常肝組織改善銅代謝，可糾正遺傳缺陷，緩解各種由肝硬化引起的臨床癥狀以及神經精神癥狀，并可擺脫終身服用驅銅藥物。當前HLD肝移植手術評價方式[4-5]多采用修正后Wilson病預后指數(revised Wilson disease prognostic index, RWPI) 評分、Child-Pugh評分以及終末期肝病模型(MELD)評分。手術方式包括尸體供肝全肝移植、活體部分肝移植、劈裂式肝移植、常規輔助性肝移植、脾窩異位輔助性肝移植、肝細胞移植等[6]。小兒HLD患者目前多以活體部分肝移植及劈裂式肝移植為主，而成人HLD患者仍以原位肝移植為主。本研究15例患者中包含13例經典原位肝移植及2例改良背馱式肝移植。

對于肝功能無異常但存在神經精神癥狀患者是否應該進行肝移植治療仍存在爭議。隨著關于肝移植術后HLD患者神經精神癥狀得到緩解及治愈的報道越來越多，學者們紛紛開始把HLD患者的神經精神癥狀放在與肝功能失代償同等重要的地位。但也有報道[7]，少數患者肝移植術后仍可出現新發神經精神癥狀。本研究中3例患者術前出現口齒不清、性格改變、四肢不自主抖動、短期遺忘等神經精神癥狀，術后皆取得了一定程度的緩解，術后半年至1年基本恢復正常。

目前導致肝移植失敗甚至需要二次肝移植的原因之一為排斥反應。肝移植術后排斥反應包括急性排斥反應和慢性排斥反應，超急性排斥反應較少見。急性排斥反應多發生于術后1～2周，可表現為發熱、肝區不適、腹瀉、胃納差、膽汁分泌減少等，輔助檢查可發現TBil、ALT異常升高，但這些臨床表現均不具備特異性。肝穿刺活組織檢查是診斷的金標準，病理表現為匯管區炎性細胞浸潤、門靜脈或中央靜脈內皮細胞下炎癥、膽管炎癥和損傷。并可根據排斥活動指數(rejection activity index,RAI)進行分度,RAI≤4為輕度急性排斥，RAI在5～6為中度急性排斥，RAI在7～9為重度急性排斥。病理明確診斷后可早期予以激素沖擊治療。但部分患者存在肝穿刺禁忌證，包括肝周積液、凝血功能差等，無法進行肝穿刺病理檢查，此時可予以排除性診斷肝功能異常原因，排除感染性、膽道性、血管性、藥物性因素后，予以診斷性激素沖擊治療觀察療效。若2 d后患者癥狀明顯好轉，膽汁量增多、顏色性狀好轉，肝功能逐漸恢復，則證明該診斷無誤。對于急性排斥反應，越早干預，移植肝臟損傷越輕，預后越好。慢性排斥反應病理可見匯管區小膽管消失，門靜脈系統遠端分支消失及肝動脈泡沫細胞浸潤。采用現有免疫抑制劑治療慢性排斥反應多無效，需行二次肝移植。本研究中6例發生急性排斥反應，予以甲強龍減量沖擊療法后4例明顯好轉。另外2例，1例最終證實為巨細胞病毒感染，予以更昔洛韋抗病毒之后好轉出院，另1例之后又出現慢性排斥反應，且無法控制，于術后5個月行二次肝移植，術后恢復良好出院。因此，對于肝移植術后不明原因肝功能異常(排除感染性因素、膽道源性因素、血管性因素、藥物源性因素等)的患者，在無明顯禁忌證的情況下，可早期行肝穿刺活組織檢查明確原因，爭取早日治療改善預后。對于HLD患者肝移植術后發生急性排斥反應的可能性尚無可靠的監測手段。

隨著干細胞技術的不斷發展，干細胞移植治療HLD也得到了越來越多關注，主要包括肝臟干細胞、成熟肝細胞、胎肝細胞等。Filippi等[8]研究發現人肝細胞移植可改善肝功能，促進膽汁排銅。但存在兩個問題[9]：(1)細胞移植技術需要一定數量的移植細胞作為基礎；(2)移植后的細胞因細胞免疫排斥反應終難以長期存活。故細胞移植在臨床上難以全面開展。

理論上，若能修復異常ATP7B基因就可根治HLD。Lu等[10]將編碼有人ATP7B基因的病毒注入小鼠模型，發現人ATP7B基因在小鼠肝細胞內高度表達，并且使小鼠體內銅離子水平明顯降低，肝功能明顯好轉。但該技術仍停留在動物實驗階段，離步入臨床還有很大距離，基因治療的長期安全性及有效性仍需進一步深入研究。

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Clinicaleffectoflivertransplantationinthetreatmentofhepatolenticulardegeneration

MAOJiaxi,ZOUYou,GUOWenyuan.

(DepartmentofOrganTransplantation,ChangzhengHospital,SecondMilitaryMedicalUniversity,PLAInstituteofOrganTransplantation,CenterofOrganTransplantation,SecondMilitaryMedicalUniversity,Shanghai200003,China)

ObjectiveTo investigate the clinical effect of liver transplantation in the treatment of hepatolenticular degeneration (HLD) and the prognosis of HLD patients.MethodsA retrospective analysis was performed for the clinical data of 15 HLD patients who underwent liver transplantation in Changzheng Hospital of Second Military Medical University from June 2003 to January 2017. Friedman test of K related samples test was used for comparison of data between groups, and Wilcoxon one-sample test of 2 related samples test was used for comparison of data between two groups.ResultsOf all patients, 13 underwent standard orthotopic liver transplantation, and 2 underwent modified piggyback liver transplantation. One patient died of multiple organ failure during the perioperative period and 2 were lost to follow-up at half a year after surgery. Of all patients, one lived for 14 months, one lived for 5 years and 8 months, and the other ten patients were still alive up to now. Six patients suffered from acute rejection reaction (AR), among whom four were improved after conventional hormone pulse therapy, one was improved and discharged after antiviral therapy with ganciclovir for cytomegalovirus infection, and the other one patient was improved and discharged after the second liver transplantation at 5 months after surgery due to poor response to hormone pulse therapy and chronic rejection reaction. Ten patients had varying degrees of improvement in positive Kayser-Fleischer ring, and three patients achieved varying degrees of improvement in severe neuropsychiatric symptoms and had a basically normal neuropsychiatric state at half a year to one year after surgery. One patient died in the perioperative period, and the other 14 patients had a significant improvement in liver function at 1 month after surgery, and the level of ceruloplasmin gradually increased to a normal level.ConclusionOrthotopic liver transplantation can effectively improve copper metabolism, liver function, and neuropsychiatric symptoms in HLD patients and increase their quality of life and long-term survival rates.

hepatolenticular degeneration； liver transplantation； treatment outcome

R742.4； R617

A

1001-5256(2017)10-1977-04

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.10.026

2017-04-24；

2017-06-06。

國家自然科學基金面上項目(31370896)

毛家璽(1990- )，男，醫師，主要從事肝臟外科及肝移植相關領域的臨床研究;鄒游(1982-),男，主治醫師，主要從事肝臟外科及肝移植相關領域的臨床研究。二者對本文貢獻相同，同為第一作者。

郭聞淵，電子信箱： guowenyuan@smmu.edu.cn。

引證本文：MAO JX, ZOU Y, GUO WY. Clinical effect of liver transplantation in the treatment of hepatolenticular degeneration[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(10): 1977-1980. (in Chinese)

毛家璽， 鄒游， 郭聞淵. 肝移植治療肝豆狀核變性的效果觀察[J]. 臨床肝膽病雜志, 2017, 33(10): 1977-1980.

(本文編輯：朱 晶)