腦缺血預處理對腦保護作用機制的研究進展

馬 飛，鄒玉安，張 力

(1.河北北方學院，河北 張家口 075000；2.河北北方學院附屬第一醫院 神經內科，河北 張家口 075000)

·綜述·

腦缺血預處理對腦保護作用機制的研究進展

馬 飛1，鄒玉安2，張 力1

(1.河北北方學院，河北 張家口 075000；2.河北北方學院附屬第一醫院 神經內科，河北 張家口 075000)

腦缺血預處理(cerebralischemicpreconditioning，CIP)是人們近年來發現的機體內源性腦損傷保護機制，即預先給予輕微、短暫性、亞致死性缺血可以產生確切的腦保護效應以及此后對持續腦缺血/再灌注損傷的耐受，從而抑制神經元的凋亡，促進梗死區血管的生成，改善神經功能，最終發揮腦保護作用。通過激活和動員機體內在的保護機制來改善腦缺血再灌注損傷造成的神經損害有望成為防治缺血缺氧性腦病的新策略，本文擬對這一機制的研究現狀予以綜述。

腦缺血；凋亡；促神經修復

腦血管病尤其是缺血性腦血管病是危害人類健康與生命的常見病和多發病，隨著我國步入老齡化社會，腦血管病的發病率在逐年升高。腦血管病由于發病率高、致殘率高，病死率高及并發癥多，嚴重危害人民健康，已成為我國居民首位死亡原因[1]。目前缺血性腦血管病臨床治療策略是：急性期給予溶栓療法，其中重組組織型纖溶酶原激活劑(recombinanttissueplasminogenactivator，rt-PA)靜脈溶栓治療是目前國際上公認的有效治療手段[2]；但由于其治療時間窗窄，許多患者錯過最佳治療時機，而且溶栓指征評估因禁忌證多等問題大大限制其臨床應用[3]；錯過溶栓時機或不宜溶栓的患者給予穩定斑塊、抗血小板聚集藥物、神經營養藥物及相關康復治療，療效也不太令人滿意。在不斷探索中，近年來人們發現缺血預處理能有效減輕動物心、腦、腎等缺血/再灌注損傷，這為探索治療缺血性腦血管病的方法提供了新方向。

1 腦缺血預處理(cerebral ischemic preconditioning，CIP)和腦缺血耐受(cerebral ischemic tolerance，CIT)的概念

CIP最早由Murry等[4]于1986年在犬心肌缺血模型中發現的。1990年，Kitagawa等[5]在沙鼠腦缺血的實驗研究中首次提出CIP的概念。CIP指預先給予輕微、短暫性、亞致死性缺血可以產生確切的腦保護效應以及此后對持續腦缺血/再灌注損傷的耐受，其主要作用有縮小腦梗死體積、減輕腦腫脹、降低血腦屏障通透性、改善神經功能等。這種CIP誘導腦組織對后續致死性腦缺血產生遲發性的抵抗能力的現象稱為CIT。隨著醫學研究的不斷深入和發展，對腦缺血的發生及損傷機制的認識和探索領域不斷擴大和加深，其中關于CIP引起的CIT對腦保護的研究成為近年來國內外關注的重點和熱點之一，通過激活和動員機體內在的保護機制來提高神經組織對缺血性損傷的耐受有望成為缺血缺氧性腦病防治的新策略之一。CIT對腦卒中尤其重要，闡明CIP信號通路/分子機制將有助于為腦卒中的治療提供新思路與方法。

2 CIP對缺血再灌注損傷的的保護機制

CIP產生CIT確切機制尚未研究清楚，但大都認為預處理通過刺激多個感受器和信號分子機制產生對大腦的保護作用，CIT的產生涉及多個相互關聯的信號通路的激活，最終達到減少神經損傷和促進神經保護的級聯反應的發生[6]。這些級聯反應會持續一段時間。CIP可激活多種蛋白質和信號通路，保護線粒體免受缺血損傷[7]。總之，CIP通過促進神經元修復、抗凋亡、抗氧化損傷、抑制炎癥反應、維持能量代謝以及促進血管生成等作用來達到其保護作用。

2.1 激活部分離子通道和受體

2.1.1 谷氨酸通路 谷氨酸興奮性毒性是腦卒中后神經細胞損傷的罪魁禍首[8]。隨著缺血缺氧后ATP水平的下降，谷氨酸受體受到影響。這歸因于突觸可塑性受損和谷氨酸的積累[9]。高濃度的谷氨酸過度激活N-甲基-D-天冬氨酸受體(N-methyl-D-aspartatereceptor，NMDA)，鈣離子大量內流，導致興奮性神經元死亡[10]。NMDA受體的輕度激活是誘導缺血性耐受所必需的，而這可能通過一種涉及核因子κB(NF-κB)和腫瘤壞死因子的自適應途徑[7，11]。NMDA受體的激活產生的神經保護作用是通過抑制c-Jun氨基末端激酶(JNK)的應激激活、激活細胞外信號調節激酶(ERK1/2)和蛋白激酶B(AKT1)、保持正常的環磷酸腺苷(cAMP)反應元件(CREB)活性來實現的[12]。研究發現膠質細胞谷氨酸轉運體-1上調(GLT-1)的表達有助于誘導CIT[13]。

2.1.2 一氧化氮合酶(NOS)NMDA級聯刺激的另一個關鍵角色是一氧化氮(NO)[14]。NO無論在體內還是體外的預處理模型中的作用都占有重要地位，但其確切機制還不十分清楚。在一個新生大鼠模型中，低氧預適應所產生的耐受性的過程中內皮型一氧化氮合酶(Endothelialnitricoxidesynthase，eNOS)發揮了重要作用，而神經元型一氧化氮合酶(Neuronalnitricoxidesynthase，nNOS)并未參與其中[15]。大鼠海馬在低氧預適應所產生的保護作用可被NOS抑制劑(7-硝基吲唑)所阻斷[16]，提示NOS可誘導缺血性耐受。基因敲除eNOS和nNOS的小鼠在快速CIP后建立局灶性缺血再灌注模型，腦梗死體積沒有縮小，而野生型小鼠CIP產生了缺血性耐受[17]，說明NO在CIT分子機制中發揮重要作用。異氟醚預處理和CIP誘導新生大鼠產生神經保護作用的過程中，誘導型一氧化氮合酶(induciblenitricoxidesynthase，iNOS)發揮了重要作用[18]。缺氧預處理可緩解蛛網膜下腔出血引起的血管痙攣，eNOS參與了這一機制[19]，這為預處理應用到出血性卒中提供了新思路。

2.1.3 其他CIP可激活腺苷A1受體[20]、ATP敏感性鉀通道[21]、Toll樣受體(Toll-likereceptors，TLRs)[22]等，進一步激活下游信號轉導通路，最終可導致胞內蛋白激酶、磷酸酰肌醇3-激酶、蛋白激酶C(ProteinkinaseC，PKC)[23]的一系列級聯反應，作用于離子通道或效應分子(如轉錄因子、缺氧誘導因子-1、干擾素調節因子3/7等)，從而引起一系列促存活因子包括熱休克蛋白(heatshockproteins，HSP)、超氧化物歧化酶(superoxidedismutase，SOD)、腦源性神經營養因子(brainderivedneurotrophicfactor，BDNF)、促紅細胞生成素(erythropoietin，EPO)、血紅素加氧酶1(hemeoxygenase，HO-1)及血管內皮生長因子(vascularendothelialgrowthfactor，VEGF)等的表達上調，最終可發揮抗凋亡、抗氧化損傷、抑制炎癥反應、維持能量代謝以及促進損傷修復等作用。

2.2 促神經修復作用CIP可以誘導修復基因的表達發揮保護細胞的作用，并促進神經再生和血管生成。研究發現CIP能夠促進祖細胞的存活和分化，生長因子的表達也隨之增多[24]。CIP可以促進許多生長因子包括成纖維生長因子、表皮生長因子、轉化生長因子β1、BDNF、EPO、VEGF、神經膠質源生長因子等[25]的表達，這些生長因子發揮了神經保護作用[26]。Picard-Riera等[27]認為新生的膠質細胞和神經元前體的出現可能是對CIP產生的神經修復反應，神經元的替換、自我修復以及神經營養物質的釋放是神經再生的重要方式。CIP促進的血管再生過程在神經元的再生中發揮著重要作用，內源性祖細胞增殖過程中發揮神經元修復及保護神經元的作用。

腦缺血后可引起機體組織器官“微環境”發生變化，包括細胞、分子、基因水平的改變，同時根據缺血的程度啟動了保護或損傷機制。嚴重的致死性缺血帶來損傷后果，而非致死性缺血可激活生存信號通路而產生腦保護作用。神經再生是重要腦保護機制之一，神經再生與內源性神經干細胞的激活、分化、增殖、遷移關系密切。大量實驗研究證實：CIP可通過多條途徑促進內源性神經干細胞的增殖、分化[28]，促進細胞的存活和再生，從而減少梗死面積。

2.3 抑制神經元凋亡CIP可通過多種途徑抑制神經細胞的凋亡，減少腦梗死的體積，改善腦梗死后的神經功能恢復，而其機制遠沒有研究清楚，仍需進一步實驗研究來揭示其內在聯系及機制。下面主要介紹CIP對常見凋亡相關因子的作用及其機制的研究現狀。

2.3.1 真核因子(nuclearfactorofkappaB，NF-κB)NF-κB在真核細胞內大量存在，其作用主要參與細胞內的信息傳遞并導致相應基因表達。神經系統所有類型的細胞都有其存在，參與了突觸信號的轉導、神經塑形、發育，在神經變性、免疫、氧化應激、炎癥反應和細胞凋亡等方面也發揮作用。CIP通過抑制NF-κB過度活化，并介導NF-κB一系列相關級聯反應，從而降低梗死灶體積、提高腦缺血損傷的神經細胞的存活率[29]。

2.3.2bcl-2基因家族bcl-2基因家族是調控細胞凋亡中的重要因子，根據其所發揮的作用分為兩類，一類可抑制凋亡，已發現的有bcl-2、bcl-xl、bag-1、mcl-2與一些病毒基因等；另一類促進凋亡，有bax、bcl-xs、bad、bak等。bcl-2與bax是其中研究最多的一對基因，二者比值對決定細胞命運起著關鍵作用，當bcl-2/bax比值下降便發揮誘導細胞凋亡的作用；當bcl-2表達量上升，bax與bcl-2則形成穩定的bcl-2/bax異源二聚體，導致bcl-2/bax比值上升，從而阻抑細胞凋亡。CIP可誘導bcl-2蛋白表達上調，抑制Bax蛋白表達，從而使bcl-2/bax比值升高，抑制細胞凋亡，發揮腦保護作用[30]。

2.3.3P53P53是由393個氨基酸組成的轉錄因子，參與了細胞周期調控、細胞分化的過程，在基因調節、凋亡和腫瘤抑制等亦有重要作用。在病理情況如DNA損害、缺血和興奮性中毒等損傷機制中，P53可促進凋亡乃至導致神經細胞死亡。在腦缺血后P53表達可促進神經元死亡。CIP可能通過抑制局灶腦缺血后半暗區P53基因的表達、阻抑線粒體P53通路的激活[31]等途徑抑制神經元凋亡而發揮腦保護作用。

2.3.4Caspase-3 根據細胞凋亡機制可將凋亡分為Caspase依賴性和非Caspase依賴的凋亡，其中以前者為主。Caspase依賴的凋亡途徑主要有3條通路：死亡受體通路、線粒體/細胞色素C通路與內質網通路。這3條通路級聯激活的必經之路是凋亡效應者(effeetors)Caspase-3。CIP可通過下調Caspase-3的表達而抑制其通路誘導的凋亡，從而發揮腦保護作用[32]。非Caspase依賴的凋亡為凋亡誘導因子(apoptosisinducingfactor，AIF)介導，它可以直接導致DNA損傷，最終導致細胞凋亡，CIP可抑制AIF的釋放達到保護細胞存活的作用[33]。

2.3.5p38MAPKp38MAPK是MAPK家族中的重要成員，是一種相對分子質量為38 000的酪氨酸磷酸化蛋白。腦缺血再灌注損傷可激活p38MAPK信號通路促進腦神經元凋亡[34]。p38MAPK可能通過誘導c-myc表達增強、促使p53的磷酸化、激活c-jun和c-fos、誘導Bax的轉位等途徑調控凋亡，也可能參與了Fas/Fasl介導的凋亡通路。CIP可能通過抑制p38MAPK的磷酸化、阻抑其激活，下調HSP27及Bax的表達，上調Bcl-2的表達，從而抑制凋亡發揮保護神經元的作用[35]。修麗梅等[36]認為無創遠端肢體CIP對大鼠腦缺血再灌注損傷保護作用的機制可能是通過降低p38MAPK信號通路活性、減少Caspase-8和Caspase-3蛋白表達抑制神經元的凋亡。有研究發現，肢體缺血后處理可通過下調p38MAPK-ATF2通路來抑制腦缺血再灌注損傷引起的神經元凋亡[37]。

2.4 促進血管生成

2.4.1 缺氧誘導因子1(HIF-1)HIF-1可促進EPO基因的轉錄，后來發現該因子可調控多種低氧反應基因的轉錄，并可能參與了對低氧反應的信號轉導。CIP主要是通過HIF-1促進EPO表達上調[38]，促進血管生成，保護存活神經元；促進熱休克蛋白70(heatshockprotein70，HSP70)的表達增加[39]，保護線粒體、抑制神經元的凋亡，發揮腦保護作用；亦可誘導其下游靶基因HO-1[40]及VEGF表達[38，41]；HIF-1還可以上調VEGFR-1、VEGFR-2的轉錄，加強VEGF的生物學活性，最終達到保護存活的神經元，促進毛細血管再生，參與CIT。

2.4.2VEGFVEGF是一種相對分子質量為45 000二聚糖，可通過特異性促血管內皮細胞生長、增強新血管的生成而促進局灶性腦缺血后的神經元恢復[42]。研究表明，VEGF在體外是一種特異地作用于內皮細胞的強作用的內皮細胞有絲分裂原；在體內可使血管的通透性增高，促進新生血管形成[43]。VEGF需與其受體(主要有VEGFR-l和VEGFR-2)結合發揮生物學效應，其受體只存在于血管內皮細胞中，其中發揮主導作用的受體是VEGFR-2；VEGF與其受體結合后觸發細胞內的信號轉導機制，誘導內皮細胞增殖與分化，最終促進血管新生。新的研究發現VEGF-C和VEGFR-3在CIP產生缺血性耐受的過程中發揮了重要作用[44]。CIP可增強VEGF的表達[45]，促進血管生成，改善腦缺氧環境，抑制腦細胞凋亡，參與CIT，發揮腦保護作用。

2.4.3 內皮祖細胞(endothelialprogenitorcells，EPCs) 循環外周血中存在能分化為血管內皮細胞的前體細胞即血管EPCs，當生理或病理因素刺激時可從骨髓動員到外周血參與損傷血管的修復，CIP促進了EPCs的動員并增強了其功能[46-47]。張旭東等[48]研究發現CIP能促進腦缺血再灌注損傷大鼠EPCs的動員，從而促進了缺血區腦組織血管新生。

2.5 通過調節自噬 真核細胞在受到信號誘導后激活其自身自噬溶酶體系統，將其所包裹的自身細胞質內異物、損傷和衰老的細胞器等物質降解，從而實現細胞本身的代謝和某些細胞器的更新，達到維持細胞內環境的穩態和促進細胞的存活的過程，對細胞生長、器官正常發育具有重要的作用。大量的研究證實CIP可通過多條通路誘導自噬達到抗損傷、保護器官功能的作用[49-51]。

3 展望

CIP產生CIT的機制雖然已經得到人們的大量關注，并已經取得令人矚目的成果，但還有很多機制仍未闡明，人們已經發現了肢體遠端預處理對器官缺血性損傷的保護作用，這對未來通過這一策略治療缺血性腦血管提供了一個可能的途徑，如果盡早的將這一保護機制研究清楚并指導臨床治療，將會對人類健康做出重大貢獻。

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河北省醫學科學研究重點課題計劃項目(20150054)

鄒玉安，Email:zya8857111@sohu.com

R

A

1004-583X(2017)04-0360-05

10.3969/j.issn.1004-583X.2017.04.022

2016-12-15 編輯:張衛國