七氟醚后處理對(duì)于心肌保護(hù)的研究進(jìn)展

金弋喬，王建剛*

（1.山西醫(yī)科大學(xué)麻醉學(xué)系，山西 太原 030001；2.山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院麻醉科，山西 太原 030001）

七氟醚后處理對(duì)于心肌保護(hù)的研究進(jìn)展

金弋喬1，王建剛2*

（1.山西醫(yī)科大學(xué)麻醉學(xué)系，山西 太原 030001；2.山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院麻醉科，山西 太原 030001）

吸入性麻醉藥七氟醚因其誘導(dǎo)蘇醒快、安全有效而得到廣泛關(guān)注。大量實(shí)驗(yàn)表明其對(duì)缺血再灌注后的心肌損傷有確切的保護(hù)作用。七氟醚后處理可以減少再灌注心肌的梗死面積、抑制細(xì)胞凋亡、改善心臟功能及血流動(dòng)力學(xué)。其對(duì)心肌的保護(hù)作用與多種機(jī)制有關(guān)。本文擬就近年來七氟醚后處理對(duì)心肌保護(hù)作用的研究進(jìn)展作一綜述，進(jìn)一步探究其保護(hù)性機(jī)制，以期為七氟醚后處理的臨床廣泛應(yīng)用提供更為可靠的依據(jù)。

七氟醚后處理；缺血再灌注損傷；心肌保護(hù)

多年來，心血管疾病一直嚴(yán)重威脅人類生命，是主要的死亡原因之一。如何能有效地保護(hù)缺血心肌，對(duì)于提高該類患者的生存率具有重要意義。然而，缺血心肌隨著血液灌注恢復(fù)，卻使缺血和組織損傷加重，造成缺血再灌注損傷，表現(xiàn)為血壓驟降低，心律失常甚至死亡。這是手術(shù)與麻醉中的常見并發(fā)癥，使患者圍術(shù)期并發(fā)癥的發(fā)生率及死亡率逐漸增高。因此，如何減輕心肌缺血再灌注損傷的危害成為國內(nèi)外專家學(xué)者備受關(guān)注的重大問題。

大量研究已經(jīng)證明，由于預(yù)處理的實(shí)施需在缺血前進(jìn)行，限制了其應(yīng)用，后處理有更廣泛的前景[1]。而缺血后處理雖發(fā)揮保護(hù)作用但有損傷性，藥物后處理的方法更易于應(yīng)用。七氟醚是一較新型吸入麻醉藥，與其他吸入麻醉藥相比，其對(duì)人體血流動(dòng)力學(xué)影響小且易掌握麻醉深度，故普遍用于麻醉誘導(dǎo)與維持中。對(duì)于七氟醚在各臟器的保護(hù)作用已確有研究證實(shí)[2]，隨著心臟內(nèi)外科的迅猛發(fā)展，七氟醚的研究熱點(diǎn)更集中在其對(duì)心肌的保護(hù)作用。

1 七氟醚及其保護(hù)作用

七氟醚是一種有香味、透明的、不易燃的揮發(fā)性液體，易于保管。絕大部分七氟醚經(jīng)肺排除體外，僅有2%到5%經(jīng)肝腎代謝。七氟醚可使支氣管擴(kuò)張，支氣管平滑肌收縮，故可用于哮喘病人。對(duì)神外病人可降低腦代謝率，不增加癲癇樣腦電波活動(dòng)，維持腦血管的自主調(diào)節(jié)，但有輕度的腦血管擴(kuò)張作用。七氟醚能劑量依賴性的降低外周血管阻力，從而降低血壓。臨床濃度的七氟醚能維持心輸出量及心率，保證全身血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，減少心肌氧需求量。與異氟醚不同，七氟醚不激活交感神經(jīng)系統(tǒng)。盡管有報(bào)道指出七氟醚延長QT間期，但是它并不作用于正常心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)。七氟醚作為臨床用藥，以上優(yōu)點(diǎn)使其受到廣泛關(guān)注。

2 七氟醚后處理對(duì)缺血心肌的保護(hù)作用

2.1 限制心肌缺血后心肌梗死

減少心肌梗死面積可作為評(píng)價(jià)心肌保護(hù)效果的重要標(biāo)準(zhǔn)。有實(shí)驗(yàn)研究表明，吸入性麻醉藥能通過減少心肌梗死來對(duì)抗再灌注損傷，以更好的保護(hù)心臟功能。在大鼠的在體實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)七氟醚后處理組的心肌梗死面積（36±2.2）%比缺血再灌組的梗死面積（50±2.8）%減少明顯[3]。

2.2 改善心臟功能

有報(bào)道指出，七氟醚可抑制心肌收縮功能，這種七氟醚對(duì)心肌的負(fù)性作用可能通過減輕鈣離子內(nèi)流來實(shí)現(xiàn)，且與七氟醚的劑量有關(guān)。七氟醚可降低大鼠心肌再灌注損傷后心律失常的發(fā)生。而七氟醚預(yù)處理能減輕心肌頓抑，卻對(duì)室性心律失常無顯著改善作用；七氟醚后處理與此相反[4]。

2.3 改善血流動(dòng)力學(xué)

有研究顯示，七氟醚后處理的大鼠缺血心肌，其冠脈側(cè)支血管血流量優(yōu)先增加，從而改善冠脈儲(chǔ)備，左室壓力及左室舒張壓有所增加，而有助于心肌功能恢復(fù)。吸入1.2MAC的七氟醚后可使平均動(dòng)脈壓降低，與同等劑量的異氟醚的降低程度相比要小。當(dāng)達(dá)到一定濃度后七氟醚會(huì)使心輸出量降低[5]。

2.4 改善缺血心肌線粒體形態(tài)

線粒體是細(xì)胞內(nèi)鈣離子調(diào)控的重要細(xì)胞器，心肌缺氧復(fù)氧后，大量鈣離子釋放，使線粒體內(nèi)鈣離子超過其閾值，從而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。在缺血再灌注過程中心內(nèi)膜下心肌細(xì)胞線粒體結(jié)構(gòu)模糊，嵴斷裂，有明顯水腫，數(shù)目減少，而在七氟醚后處理組線粒體結(jié)構(gòu)較完整，嵴稀疏變短，腫脹減輕，數(shù)目增加。由此可見，七氟醚后處理可改善心內(nèi)膜下心肌細(xì)胞線粒體形態(tài)，抑制凋亡[6]。

3 七氟醚后處理心肌保護(hù)作用的主要機(jī)制

3.1 激活絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)

MAPK是參與細(xì)胞存活、代謝、死亡等過程的重要信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通道，細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（ERK1/2）、C-jun氨基末端激酶（JNK）、P38MAPK為其主要的激酶。心肌再灌注損傷后P38被激活，進(jìn)而活化NF-kB，使致炎因子表達(dá)，從而加重?fù)p傷。但在七氟醚處理后這種損傷作用有所減弱。細(xì)胞外因子激活ERK1/2通路，使核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子活化，調(diào)節(jié)蛋白轉(zhuǎn)錄。張靜等[7]的研究表明，心肌缺血再灌損傷可以使ERK1/2表達(dá)增加，吸入七氟醚后表達(dá)可以進(jìn)一步增加，給予ERK1/2抑制劑PD98059后，ERK1/2的表達(dá)減少，而保護(hù)作用消失。提示七氟烷后處理可能通過激活ERK1/2產(chǎn)生心肌保護(hù)作用。

3.2 激活P13K-Akt通路

P13K是參與細(xì)胞分化凋亡、糖轉(zhuǎn)運(yùn)、過氧化物酶產(chǎn)生等調(diào)節(jié)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子，其被激活后，通過第二信使PIP2和PIP3將信號(hào)傳遞給下游靶蛋白，從而發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)。Akt是這一通路的中心環(huán)節(jié)。經(jīng)過后處理活化的 Akt能作用其下游靶點(diǎn)。 最后通過減少線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔（mPTP）的開放，在線粒體水平發(fā)揮抗凋亡、促增值等作用。研究發(fā)現(xiàn)[8]，七氟醚后處理減少心肌梗死面積的作用可以被PI3K阻斷劑渥漫青霉素抵消，由此得出PI3K-Akt是七氟醚后處理的保護(hù)機(jī)制之一。

3.3 激活線粒體膜ATP敏感性鉀離子通道（mKATP)

mKATP廣泛分布與心血管系統(tǒng)，位于線粒體內(nèi)膜上，正常生理情況下處于關(guān)閉狀態(tài)，缺血時(shí)開放，改善細(xì)胞膜離子轉(zhuǎn)運(yùn)，時(shí)鈣離子內(nèi)流減少，阻止線粒體自由基的生成，抑制細(xì)胞色素c的釋放，促進(jìn)ATP的生成，發(fā)揮其心肌保護(hù)作用。有研究指出，mKATP通道被七氟醚激活后可以使動(dòng)作電位時(shí)程縮短，減少心肌耗氧量從而增加了心肌組織細(xì)胞對(duì)缺血的耐受性，進(jìn)一步說明了七氟醚后處理對(duì)缺血再灌注損傷心肌的保護(hù)作用[9]。

3.4 阻斷線粒體通透性轉(zhuǎn)運(yùn)孔（mPTP)的開放

mPTP是線粒體膜上的調(diào)節(jié)鈣離子、PH和電荷以維持穩(wěn)定的非特異性孔道，在正常的生理?xiàng)l件下，除一些選擇性物質(zhì)外mPTP對(duì)其他物質(zhì)均不通透，在再灌注初期mPTP大量開放，導(dǎo)致心肌不可逆的損傷。而心肌NAD+的高低可反映mPTP開放的程度，其含量越低說明mPTP開放程度越大，損傷就越重。七氟醚后處理缺血心肌后，其NAD+含量明顯高于缺血再灌損傷組，說明七氟烷后處理的心肌保護(hù)作用與mPTP的開放具有相關(guān)性。

3.5 減少有害活性氧的生成和抑制鈣超載

心肌在缺血缺氧時(shí)，ATP合成減少，使細(xì)胞中的ROS增加，造成損傷，再灌后組織和血液中的ROS由于進(jìn)入的大量氧氣而成倍增加引發(fā)脂質(zhì)過氧化及細(xì)胞內(nèi)鈣離子失衡，使損傷加重。有文獻(xiàn)指出，小劑量的ROS在異氟醚后處理保護(hù)作用中必不可少，起到觸發(fā)劑的作用[10]。

3.6 其他作用

凋亡在心肌缺血的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。七氟醚后處理可上調(diào)抗凋亡蛋白Bcl-2的表達(dá)，下調(diào)促凋亡蛋白Bax的表達(dá)，從而抑制凋亡。脹亡是凋亡以外的另一種細(xì)胞死亡方式，Porimin蛋白在即將發(fā)生脹亡的細(xì)胞表面特異表達(dá)，在缺血缺氧、ATP進(jìn)行性減少時(shí)激活，七氟醚可以下調(diào)凋亡蛋白Caspase-3，抑制mPTP的開放，下調(diào)脹亡蛋白Porimin的表達(dá)，減少細(xì)胞脹亡和凋亡，減輕心肌損傷。此外，七氟醚后處理還能抑制致炎介質(zhì)IL-8的產(chǎn)生及NF-кB的活性，且促進(jìn)抗炎性介質(zhì)IL-10的表達(dá)，減輕心肌損傷。

七氟烷后處理的心肌保護(hù)作用涉及的以上各種保護(hù)機(jī)制之間相互作用，彼此聯(lián)系，從而共同發(fā)揮對(duì)心肌的保護(hù)作用。大量研究證實(shí)七氟烷后處理對(duì)心肌確有保護(hù)作用，但仍有一些未完全闡明的方面，需更深層次的研究探索，以指導(dǎo)其實(shí)際臨床應(yīng)用。

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[3] 董玥穎,韓沖芳,賀建東,等.mKATP對(duì)七氟醚后處理大鼠心肌細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)的影響[J].中國現(xiàn)代醫(yī)生,2013,51(7):17-19.

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本文編輯：李新剛

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ISSN.2095-8242.2017.009.1769.02

王建剛，主任醫(yī)師，E-mail：wjg80_2008@163.com