非小細胞肺癌1～4個腦轉移瘤立體定向放療的臨床觀察和思考

舒宏博，于 湧，嚴 英

（貴陽市公共衛生救治中心（貴陽市腫瘤醫院）， 貴州 貴陽 550000）

非小細胞肺癌1～4個腦轉移瘤立體定向放療的臨床觀察和思考

舒宏博，于 湧，嚴 英

（貴陽市公共衛生救治中心（貴陽市腫瘤醫院）， 貴州 貴陽 550000）

目的研究立體定向放療在非小細胞肺癌單發或數目較少(1～4個)、最大直徑＜3 cm腦轉移患者的姑息治療的療效和可行性。方法收集我院從2008年1月～2016年1月，對35例非小細胞肺癌腦轉移瘤病人進行立體定向放療治療，并總結其療效和觀察其生活質量。立體定向放療周邊處方劑量為12～20Gy，50%等劑量曲線包繞。隨訪時間:6～25月，平均13月。結果3月內復查，其中完全緩解8例，部分緩解16例，無變化7例。局部控制率(CR+PR+SD)為88.6%，全組患者KPS評分均有上升；6個月生存率為65.7%(23/35)，其中KPS≥70分的有15例。12個月生存率為40%(14/35)，其中KPS≥70分的有8例(8/35)。中位生存期為15月(3～26月)。結論對于非小細胞肺癌單發或數目較少(1～4個)、最大直徑＜3 cm腦轉移患者的姑息治療，推薦初始治療為立體定向放療。

立體定向放療；非小細胞肺癌；腦轉移

腦轉移患者預后不良，自然生存期僅為1～3月，死亡原因多為顱內轉移灶的進行性發展[1]。肺癌是發生腦轉移最常見的原發腫瘤，腦轉移率在50%以上，而且發生早，多因神經系統癥狀而就診。發生腦轉移后，如果不進行特殊治療，中位生存時間僅為4周[2]。未經治療的腦轉移瘤病人平均生存期僅1～3月，全腦放射治療的平均生存期4～6月，手術加放療可提高生存期至10個月[3]。由于血腦屏障的存在，化療療效差，只能作為一種輔助性治療方式。近年來，立體定向放射治療在腦轉移瘤中的技術日益成熟，具有定位準確、病灶區劑量較高而周邊劑量銳減的特點。本文通過對35例1～4個腦轉移瘤(均小于3 cm)的非小細胞肺癌患者采用立體定向放療治療，并觀察療效和生活質量，探討立體定向放療治療在腦轉移數目較少的晚期非小細胞肺癌的可行性和應用價值。

1 材料與方法

1.1 一般資料

收集我院從2008年1月～2016年1月，對35例非小細胞肺癌腦轉移瘤病人進行立體定向放療治療，并總結其療效。其中男23例，女12例；年齡37～76歲；肺部原發灶免疫組化病理診斷為鱗癌的15例，腺癌的19例，腺鱗癌1例；單發的9例，2～4個腦轉移瘤的26例。全組病例腦轉移瘤直徑均不大于3cm，全組無治療后急性腦水腫死亡病人。

1.2 KPS評分

治療前對患者進行KPS評分：＜70分有16例，≥70分有19例。

1.3 治療方法

在局麻下安裝Leksell立體定向儀，安裝過程中盡可能使病灶能夠位于頭架中心。GE 1.5Tesla MRI薄層平掃、層厚通常為2～3 mm，Gd-DTPA增強。運用核磁共振技術，在正常的磁場均勻度情況下，獲得MRI掃描影像數據。應用Leksell Gamma plan-TPS軟件系統完成治療計劃，導入MRI掃描影像序列，精確勾畫病灶范圍和周圍危及器官，同時注意腫瘤部位、大小、周邊危及器官，只選用5～15 mm準直器，一般較少選用20 mm及25 mm準直器，最后在HOLY-SRRS數控全自動伽馬射線頭部立體定向放射外科治療系統完成治療。

我院制定的治療計劃中，周邊劑量選擇范圍：12～20 Gy，最常使用的是50%等劑量曲線，設計靶點時從三維的視角上綜合考慮坐標位置；晶狀體是放射最敏感組織，耐受劑量為4～5 Gy，有時還需利用篩孔擋鉛，設計治療計劃時盡量避免射線通過眼球；根據轉移瘤的數量、體積大小、是否位于功能區給予相應的治療劑量。完成治療后常規給予脫水、激素，必要時加用抗癲癇治療，嚴密觀察一周。

1.4 評價標準

根據 RECIST(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors)實體腫瘤近期療效評價標準[4]。

測量對象：腫瘤最長徑的總和。

療效定義：

完全緩解(CR) 腫瘤完全消失

部分緩解(PR) 測量徑線縮小超過30%

穩定或者無效(SD/NC)非PR/PD

進展(PD) 腫瘤增大超過20%或出現新病灶

規定以上變化需經4周后證實。

1.5 生活質量按治療前后的KPS評分標準

具體如下：100能進行正常，無癥狀及體征，90能進行正?；顒樱休p微癥狀及體征，80勉強可進行正常活動，有一些癥狀或體征，70生活可自理，但不能維持正?；顒踊蚬ぷ?，60生活有時需人協助，但大多數時間可自理，50生活常需人照料，40生活小能自理，需特別照顧，30生活嚴重不能自理，20病重，需住院積極支持治療，10病危，臨近死亡，0死亡。

1.6 觀察方法

立體定向放療治療結束時開始計算，全組病例治療結束后每3月內行隨訪，隨訪6～25月，平均13月。隨訪方法主要是電話、外院復查MRI、或我院門診及住院復查MRI。

2 結果

2.1 治療效果

根據放療前后所測量的頭顱增強MRI病灶大小，治療后1～3個月內按照RECIST近期療效評價標準進行評價，其中完全緩解8例，部分緩解16例，無變化7例。局部控制率(CR+PR+SD)為88.6%，除1例由于感染原因死亡外，全組患者KPS評分均有上升。6個月生存率為65.7%(23/ 35)，其中KPS≥70分的有15例。12個月生存率為40% (14/35)，其中KPS≥70分的有8例(8/35)。隨訪中死亡23例，顱內病變死亡7例，由于顱外原因導致死亡16例。5例病人新發顱內轉移，行二次立體定向放療。本組病例中位生存期為15月(3～26月)。

2.2 不良反應

急性放射反應主要有惡心、嘔吐、頭痛、頭暈、神經及精神癥狀的加重，其中急性腦水腫5例。晚期毒性反應中，9例出現反復發作的遲發性腦水腫，經過積極脫水、激素治療后癥狀可明顯緩解。

3 討論

肺癌腦轉移都屬于晚期病人：嚴格來說都是各種治療模式都是姑息性治療，而腦部癥狀發展快，往往直接威脅生命，在治療原發病的同時，常常應首先考慮腦轉移瘤的治療。腦轉移的治療策略多因受診醫生的不同而不同，不同專業醫生在確定治療方案的依據上也有分歧，但總的治療目的：(1)可以提高患者生活質量，延長生存期，(2)還可以為患者的其他治療贏得時間和機會[5]。

外科手術及全腦放療可使患者達到姑息治療的目的，一直是腦轉移瘤的主要治療手段；但對于多發轉移瘤，外科手術困難。化療可能會降低全身轉移瘤的發生率，但腦內病灶卻難以得到有效控制。

臨床對于≥4個轉移灶病人，目前腫瘤科多采用全腦為主的治療模式，全腦放療治療周期長，晚期神經系統損傷發生率高，難以改善患者的生存質量，臨床上也在尋求其他的治療方式來改善目前的治療現狀。全腦放療改善了腦轉移瘤的療效，但全腦放療后約有1/3上的病變未達到控制。在單發轉移或轉移數少的轉移瘤，全腦放療加立體定向放療補量比較單純全腦放療，能增加腦轉移瘤的控制率，同時還能延長生存期；而在多發轉移者，不能明顯增加生存時間；但加立體定向放療后都能提高腦部轉移瘤的局部控制率和生存質量[2]。對于年輕、有可能長期生存者有報道顯示，全腦放療的長期毒副作用仍然不可忽視，甚至可導致嚴重的晚期損傷。

立體定向放療局部治療的目的性很明確，對于增強MRI不能顯影的亞臨床病灶，立體定向放療無法治療；而全腦放療對于亞臨床病灶有一定的抑制作用，但是較高的全腦放療劑量毒副作用很明顯，而且全腦放療后在新發轉移病例亦不少見。

本組35例病例治療后神經系統癥狀明顯好轉，有5例出現急性腦水腫，予脫水、激素治療后均明顯好轉。治療后臨床癥狀緩解，全組無治療后死亡病例，全組患者KPS評分均有上升，均達70分及以上。治療后間斷出現遲發性腦水腫9例，分析原因：放療后灶周水腫反復出現、腫瘤體積較前增大和腫瘤卒中，脫水、激素治療可緩解。3月內隨訪，局部控制率為88.6%，療效顯著。隨訪期間有5例患者顱內新發，再次立體定向放療治療，患者耐受性好，癥狀改善。

Bindal等分析了56例多發腦轉移患者，結果顯示多發腦轉移灶部分切除組、全部切除組與單發病灶組的中位生存期分別為6個月、14個月和14個月，且3組之間的手術病死率和病殘率無區別[6]。EORTC研究入組了359例1～3個轉移瘤的患者，先行手術或者立體定向放療，然后一組行全腦放療，另一組觀察，結果顯示全腦放療組顱內復發率及神經相關病死率下降，但總生存率相似。RTOG9508回顧性臨床研究顯示，立體定向放療+全腦放療治療單發腦轉移瘤，與單獨全腦放療治療相比，有顯著生存獲益(6.5月及4.9月)，但多發腦轉移瘤的生存沒有明顯獲益。本組35例患者中位生存期為15月(3～26月)；治療后12月隨訪，仍有8人KPS評分大于70分，一定程度上能夠在延長生存期同時，提高患者生活質量。

多發腦轉移立體定向放療治療中，能一次治療多少個數腫瘤病灶目前仍無定論，Marcou認為病灶不大于4個，直徑小于3 cm的腦轉移瘤，可首選立體定向放療一次性治療。立體定向放療在治療多發性腦轉移瘤時僅有微侵襲性，一次可多靶點及反復多次治療等特點，已成為治療多發性腦轉移瘤的首選。陳秀軍、肖建平等人也得出結論：立體定向放療在多發腦轉移中也發揮著越來越重要的作用，其最大的好處是單次劑量大、局部照射對周圍正常組織影響小，特別是轉移灶數目在3個以下、最大直徑＜3 cm的患者，立體定向放療可作為該類腦轉移瘤患者的首選治療。

面對腦轉移瘤這一臨床問題，目前尚無最佳治療手段，只有采取規范化多學科綜合治療方法，以改善腦轉移瘤患者的生活質量，讓患者真正獲益[5]。肺癌腦轉移病人絕大多數生存時間并不長，特別是顱內多發轉移瘤，選擇治療方式時更應該強調根據患者的病情及全身狀況選擇治療方式，考慮能否延長生存期的同時，著重考慮提高患者的生存質量，也為其他治療贏得時間和機會。綜上所述，對于非小細胞肺癌單發或數目較少(1～4個)、最大直徑＜3 cm腦轉移患者的姑息治療，推薦初始治療為立體定向放療。

[1] 王忠誠主編.神經外科學(第2版)[M].武漢：湖北科學技術出版社.1998：568-570.

[2] 殷蔚伯，余子豪，徐國鎮，等.腫瘤放射治療學(4版)[M].北京：中國協和醫科大學，2009：1200-1204.

[3] 劉宗惠，楊衛忠，等.顱腦伽馬刀學[M].北京：人民衛生出版社，2006：299-311.

[4] 朱廣迎，羅京偉，殷蔚伯，等.放射腫瘤學(2版)[M].北京：科學技術文獻出版社，2011：327-331.

[5] YANG Hua.How to Regulate the Indications and Timing of Surgiacl Treatmeng for Brain Metastases[J].Medicine and Philosophy，Feb 2016，Vol.37，NO.2B，Total NO.543.

[6] Bindal R K，Sawaya R，Leavens M E，et al.Surgical treatment of multiple brain metastases[J].Medicina，2012，48(6)：281-285.

本文編輯:賀 攀

R734.2

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ISSN.2095-8242.2017.01.0665.02