細胞毒類抗腫瘤藥物脂質體制劑藥理毒理研究與評價

張曉鈿，田樹紅，王日超，李 娥，劉 瑩，符 健

（海南醫學院海南省藥物安全性評價研究中心；海南醫學院海南省藥物臨床前藥理毒理學研究重點實驗室， 海南 海口 571199）

細胞毒類抗腫瘤藥物脂質體制劑藥理毒理研究與評價

張曉鈿，田樹紅，王日超，李 娥，劉 瑩，符 健?

（海南醫學院海南省藥物安全性評價研究中心；海南醫學院海南省藥物臨床前藥理毒理學研究重點實驗室， 海南 海口 571199）

脂質體制劑是細胞毒類抗腫瘤藥物中的主要成分，在對抗腫瘤的過程中，發揮著重要的作用。在臨床應用中，細胞毒類抗腫瘤藥物需要注重腫瘤治療的選擇性及有效性，以及毒性反應等問題。本文首先介紹了脂質體制劑的藥學組成及特點，然后介紹了其在細胞毒類抗腫瘤藥物中的作用，最后對其藥理毒理進行了非臨床研究與評價。

細胞毒類；抗腫瘤藥物；脂質體制劑；藥理毒理；研究與評價

細胞毒類抗腫瘤藥物是一種較為常用的抗腫瘤藥物，在臨床應用中，通常面臨著治療有效性、治療選擇性、嚴重毒性反應等問題。利用脂質體載體能夠對這些問題進行解決。在脂質體制劑中，抗腫瘤藥物與腫瘤細胞的作用時間能夠得到增加，同時，在肝臟、脾臟等具有豐富單核-巨噬細胞的位置定位濃集，提高腫瘤組織藥物濃度，對腫瘤進行更為有效的抑制。

1 脂質體制劑的藥學組成及特點

在脂質體當中，通常具有數個與細胞膜相似的脂質雙分子層包裹水相介質，在脂質體雙份子層當中，主要的成分是磷脂，同時具有磷脂酸、膽固醇等成分，能夠對脂質體表面電荷性質進行改變，并且對雙分子層的穩定性、流動性進行調節。磷脂結構具有親脂基團、親水基團，磷脂親水性首基部分，是雙分子層內外表面的主要成分，親脂性尾端部分，則在膜中間。根據不同體積、形態，可將脂質體分為100～2000 nm粒徑的大單層脂質體，30 m左右粒徑的小單層脂質體，以及200～5000 nm粒徑的多復層脂質體[1]。根據不同的表面電荷，則包括了正電性脂質體、負電性脂質體、中性質肢體等。包裹藥物通過脂質體的作用，能夠改變體內分布情況，降低神經組織、心肌、骨髓中的藥物分布，能夠降低化療藥物產生的毒性影響。同時，可以采用特殊的方法對脂質體藥物進行優化，使其在肝臟、脾臟中的分布降低，而腫瘤組織則能夠攝取更多的藥物，實現良好的腫瘤靶向。

2 脂質體制劑在病毒類抗腫瘤藥物中的應用

在脂質體當中對抗腫瘤藥物進行包封，能夠使腫瘤和藥物的作用時間得到增加，在肝臟、脾臟等具有豐富單核—巨噬細胞的組織器官中，有選擇性的進行濃集定位，使腫瘤組織藥物濃度比正常組織藥物濃度更高，從而對腫瘤進行有效的抑制。作為抗癌藥物制備中的重要載體，脂質體的應用十分廣泛，目前，甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、喜樹堿等脂質體制劑已經在臨床上進行了很好的應用。早在20世紀末，美國已經推出了兩性霉素B脂質體產品，主要用于靜脈注射。此外，常用的脂質體制劑還包括PLD、NPLD、DNX等，與阿霉素藥物進行配合使用，能夠有效抑制乳腺癌、卵巢癌等癌癥腫瘤[2]。在藥學質量控制當中，脂質體制劑的個性化特征較為顯著，如果脂質體制劑由不同單位研制，其會具有不相同的藥學特征，包括體外釋放、穩定性、包封率、粒徑、組成等，都存在著一定的差異。所以，在抗腫瘤藥物的作用上，以及臨床適應癥的選擇上，脂質體制劑藥學特征也具有較為顯著的差異。

3 細胞類抗腫瘤藥物脂質體制劑的藥理毒理

脂質體制劑具有質量可控性，其具有較為穩定的物理穩定性和化學穩定性。在物理穩定性方面，磷脂分子之間的氫鍵、疏水作用、范德華力等相互作用，在化學穩定性方面，則包括了膽固醇、磷脂，以及其它的少量物質。通常情況下，物理穩定性是對脂質體結構存儲狀態進行反映，而化學特征則對脂質體分子結構加以體現。脂質體的物理穩定性主要體現在包封率、表面電荷、分布、粒徑大小等。磷脂物理穩定性與包封物性質、脂質體膜成分特征等相關[3]。化學穩定性則是通過包載藥物存在狀態、脂質體膜成分變化得以體現的。細胞毒類抗腫瘤藥物脂質體制劑主要是為了在確保原有療效的基礎上，對傳統給藥方式毒性反應進行控制，因此，應當對脂質體制劑、非脂質體制劑藥物毒性反應情況加以了解。

脂質體制劑能夠對藥物體內過程進行改變，因而能夠同樣使藥物安全性發生變化。根據現有細胞毒類脂質體制劑的研究結果能夠看出，脂質體制劑能夠延長藥物在血液中的維持時間，提升腫瘤組織藥物濃度，增加網狀內皮系統攝取量。應用脂質體制劑，能夠降低毒性反應，提高藥效學作用，同時能夠增加給藥劑量，取得更好的療效。在非臨床試驗研究當中，對脂質體制劑和普通體質及進行對比，發現脂質體制劑對藥效學能夠產生良好的改善效果。在體內，脂質體制劑能夠對藥物過程有效改變，例如藥物的組織分布、暴露量參數等。脂質體制劑的開發和應用，主要是為了降低細胞毒類抗腫瘤藥物對體內正常組織的毒性作用，降低藥物對人體正常組織的不良影響[4]。給予脂質體制劑的質量可控性高，能夠得出不同脂質體制劑具有不同的結果，因此在臨床中應根據患者實際情況進行選擇。

4 小結

在藥學控制方面，細胞毒類抗腫瘤藥物脂質體制劑具有獨特的個體化特征，其要學特征不同，毒理學反應、抗腫瘤效果也不盡相同。其通過改變藥物在人體中的過程，保留藥物原有藥效，同時削弱藥物毒性作用，提高了抗腫瘤藥物的安全性。

[1] 張小琴.抗腫瘤中藥中脂質體的應用研究[J].阿壩師范高等專科學校學報，2013，02(13)：125-128.

[2] 凌 麗，張武雄，朱 亮.抗腫瘤靶向微粒給藥系統的研究進展[J].廣東藥學院學報，2010，01(16)：107-110.

[3] 李秋萍，劉小蔓，戴俊東.復方長循環腫瘤靶向制劑的研究進展[J].中國中藥雜志，2014，03(15)：402-406.

[4] 岳永陽.脂質體在中藥制劑中的研究及應用進展[J].首都食品與醫藥，2015，12(23)：100-102.

本文編輯:羅 蘭

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ISSN.2095-8242.2017.01.0761.01