康復新液預防與治療鼻咽癌放療所致口腔黏膜炎的效果觀察

白洪芳， 江慶華， 曾萬琴， 李 彬， 向開華， 郎錦義

(四川省腫瘤醫院·研究所， 四川省癌癥防治中心，電子科技大學醫學院 放療科， 成都 610041)

康復新液預防與治療鼻咽癌放療所致口腔黏膜炎的效果觀察

白洪芳， 江慶華， 曾萬琴， 李 彬， 向開華， 郎錦義△

(四川省腫瘤醫院·研究所， 四川省癌癥防治中心，電子科技大學醫學院 放療科， 成都 610041)

目的： 觀察康復新液對鼻咽癌放療所致口腔黏膜炎預防與治療的有效性。方法： 采用隨機、平行對照、多中心臨床研究，入選患者在放療開始同時使用藥物漱口防治黏膜炎，試驗組給予康復新液，對照組給予復方硼砂含漱液。采用CTCAE v3.0口腔黏膜炎分級標準和VRS疼痛分級標準，評價兩組患者在試驗過程中和試驗結束時的口腔黏膜炎和口腔疼痛的的發生率及其程度變化。結果： 實際入組240例，可評價療效215例；其中試驗組107例，對照組108例。試驗組能顯著降低試驗過程中和試驗結束時的口腔黏膜炎的發生率，差異具有統計學意義(P=0.021，P=0.008)；能減輕口腔黏膜炎的嚴重程度，降低黏膜炎等級，差異有統計學意義(P=0.010)。能顯著延遲口腔黏膜炎的發生時間；當出現不同等級黏膜炎的時候，試驗組完成的累積放療劑量顯著高于對照組，差異均具有統計學意義(P<0.001，P=0.038，P<0.001)；試驗組能降低口腔疼痛的發生率，差異具有統計學意義(P=0.001)；能減輕口腔疼痛的嚴重程度(P<0.001)。結論： 康復新液能有效防治鼻咽癌放療所致口腔黏膜炎和口腔疼痛，療效優于復方硼砂含漱液，值得臨床推廣應用。

康復新液；復方硼砂含漱液；鼻咽癌；放療；口腔黏膜炎；口腔疼痛

放療是鼻咽癌的首選治療方法。但放療在殺滅腫瘤的同時，也會導致正常組織放射性損傷，放射性口腔黏膜炎在鼻咽癌放療的患者中發生率為100%[1]。當總照射劑量達到20Gy時，幾乎所有的患者均出現一定程度的口腔黏膜炎，主要表現為粘膜充血、水腫、糜爛、潰瘍或伴繼發感染，癥狀以疼痛為主，損傷程度隨著放射劑量的遞增而逐漸加重[2]，影響正常進食并引起相關副反應如脫水、味覺異常、營養不良。在骨髓抑制患者中還會出現繼發感染或成為感染源[3]。嚴重者需中斷治療。另一方面，導致生活質量下降，體重丟失，住院時間延長、額外鎮痛劑的使用、腸外營養的供給、液體替代治療及感染預防治療等而嚴重增加患者的經濟負擔[4-7]。尋找安全有效的藥物和方法來防治放射性黏膜炎，使患者順利地完成放療并減輕放療帶來的不適感顯得尤為重要。已有研究表明[8-11]，康復新液具有抗感染、促進肉芽組織生長、促進血管生成、改善創面微循環、消除炎癥水腫、修復潰瘍創面的功效，并具有激活免疫系統、增強細胞免疫的作用，臨床上用其治療口腔黏膜炎，療效顯著。本試驗自2012年8月至2014年6月觀察康復新液對鼻咽癌患者放療所致口腔黏膜炎的預防和治療效果。現將結果報告如下：

1 材料與方法

1.1 病例選擇

1.1.1 納入標準 經組織病理學確診、無遠處轉移的初診鼻咽鱗癌患者；2010 AJCC第7版鼻咽癌臨床分期為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期的患者；年齡18～70周歲，性別不限；接受根治性放療；KPS評分≥70分；預計生存期至少6個月；自愿參加本試驗并簽署知情同意書。

1.1.2 排除標準 妊娠期、哺乳期婦女及試驗期間不能有效避孕的育齡婦女；存在活躍的口腔傳染病，包括口咽念珠菌和顏面部皰疹或其他口腔疾患者；老年干燥性口腔炎患者；復發或殘留鼻咽癌患者；新輔助化療或同步化療采用5-氟尿嘧啶方案的患者；同步使用分子靶向治療的患者；合并嚴重心、肝、腎、造血系統和神經系統疾病，精神病患者，糖尿病血糖控制不滿意者；過敏體質者，已知或懷疑對試驗藥物過敏者；酒精和/或藥物濫用者；3個月內參加過其他藥物臨床試驗者；存在其它研究者認為不適合參加本試驗者。

1.2 研究藥物

康復新液，國藥準字Z43020995，規格100mL/瓶，批號：M1204191；有效期：36個月，湖南科倫制藥有限公司生產；復方硼砂含漱液，國藥準字H31022772，規格250mL/瓶，批號：120308；有效期：24個月，上海運佳黃浦制藥有限公司生產。

1.3 試驗設計

采用多中心、隨機、平行對照的臨床試驗設計方法納入5家醫院行放療的240例初治鼻咽癌患者。分中心試驗均通過該中心倫理委員會同意。受試者按照1 ∶1的比例被隨機分配到試驗組和對照組。隨機編碼的產生采用分層區組隨機化，按中心進行分層，利用SAS軟件模擬產生。研究者根據由計算機產生的隨機號編制的藥物編號，根據受試者入組時間的先后順序，在各中心從最小藥物編號開始依次發放試驗用藥。試驗組含服康復新液，一日3次(早、中、晚餐后)，用藥前先用清水漱口清潔口腔，然后取康復新液10mL，用鼓頰和吮吸交替方式含漱3～5分鐘后緩慢吞服；對照組含漱復方硼砂含漱液，一日3次(早、中、晚餐后)，用藥前先用清水漱口清潔口腔，然后取復方硼砂含漱液10mL，加5倍量的溫開水稀釋后，用鼓頰和吮吸交替方式含漱3～5分鐘后吐出。康復新液或復方硼砂含漱液均從放療的第一天開始，直至患者出現3級口腔黏膜炎或放療結束。當患者僅出現0～2 級口腔黏膜炎時，不得使用其它治療口腔黏膜炎的藥物(如口泰、洗必泰、聚維酮碘漱口液、外用重組人表皮生長因子、外用重組人堿性成纖維細胞生長因子、外用重組牛堿性成纖維細胞生長因子、西瓜霜等)；不允許使用激素、抗生素等進行治療，如必須使用，該病例做退出處理；如患者出現口腔真菌感染，可使用碳酸氫鈉漱口液及抗真菌藥物，但必須詳細記錄；當患者出現2 級疼痛時可給予利多卡因漱口，但必須詳細記錄。

1.4 評價標準

本研究治療觀察周期從放療第一天起直至患者出現3級口腔黏膜炎或放療結束。由經過統一培訓的護師作為觀察員，每天上午8 ∶00～10 ∶00觀察放療過程中受試者的口腔黏膜炎情況，采用CTCAE v3.0標準[12](表1)和VRS標準[13](表2)分別記錄口腔黏膜炎和口腔疼痛的分級程度 。記錄放療開始和結束時間及中斷時間，累積放療劑量；記錄藥物相關不良反應及停藥時間。主要療效指標為放療過程中的口腔黏膜炎的發生率及其程度變化。次要指標為放療過程中口腔疼痛的發生率及其程度變化。

表1 口腔黏膜炎分級評價標準

表2 描述性疼痛分級評價標準(VRS)

級別 表現0無痛1輕度疼痛,有疼痛但可忍受,能正常生活,睡眠不受影響2中度疼痛,疼痛明顯,不能忍受,要求用止痛藥,睡眠受干擾3重度疼痛,疼痛劇烈,不能忍受,睡眠受嚴重干擾,可伴有自主神經紊亂或被動體位

1.5 放化療方法

1.5.1 放療方案 全部患者均接受根治性放射治療。放療技術采用適形調強放療(IMRT/IGRT)，鼻咽腫瘤GTV66～74Gy(2.1～2.3Gy/次)，頸部陽性淋巴結GTVln60～70Gy(2.0～2.2Gy/次)，CTV- 1 60～66Gy(1.8～2.0Gy/次)，CTV- 2 54～60Gy(1.8～2.0Gy/次)，頸部預防CTVln50～55Gy(1.8～2.0Gy/次)，5 次/周。各中心加速器劑量率及出束準確率必須經過統一測定，并在治療過程中監測以保證患者受照劑量的可靠性。

1.5.2 化療方案 除Ⅰ期患者不進行化療外，其余患者均需進行TP方案化療。多西他賽劑量為75mg/m2,d1,順鉑劑量為80～100mg/m2,d1，21天/周期，新輔助化療為兩周期的TP方案化療后開始與放療同步2～3周期TP方案化療；同步放化療為放療同步2～3周期TP方案化療。

1.6 統計學方法

利用SAS統計軟件包進行統計分析，采用秩和檢驗、t檢驗對觀察指標進行分析。P<0.05為有統計學意義。

2 結 果

2.1 一般資料

本試驗共入組240例，試驗組120例，對照組120例。剔除10例(4.17%)。全組脫落15例(6.25%)，可評價病例215例。試驗組107例，對照組108例。兩組患者在性別、年齡、身高、體重、KPS評分、過敏史、鼻咽癌分期、放化療方案、治療時間的組間比較，差異均無統計學意義，見表3。

表3 實驗組和對照組一般資料比較

指標試驗組對照組X2/tP性別 男70(65.4)83(76.9)3.420.064 女37(34.6)25(23.2)年齡(歲)46.3±11.048.0±10.0-1.180.241身高(cm)162.4±7.7163.4±6.9-1.080.283體重(kg)59.3±10.961.7±10.5-1.650.100過敏史 無102(95.3)105(97.2)0.5390.499 有5(4.7)3(2.8)鼻咽癌臨床分期Ⅰ～Ⅱ期12(11.2)18(16.7)1.3110.649Ⅲ～Ⅳ期95(88.8)90(83.3)100分3(2.8)3(2.8)KPS90分96(89.7)92(85.2)0.8850.629評分80分8(7.5)12(11.1)70分0(0.00)1(0.92)放化單純調強放療3(2.8)8(7.4)療新輔助加放療20(19.7)19(17.6)2.350.126方案同步放化療 84(78.5)81(75.0)治療時間(天)48.0±17.243.6±21.50.870.388

2.2 口腔黏膜炎的發生率、發生時間及其程度變化

本研究顯示，試驗過程中試驗組3級黏膜炎的發生率是40.2%.對照組3級黏膜炎的發生率是53.7%，試驗組3級口腔黏膜炎的發生率低于對照組，差異有統計學意義(P=0.021)；在試驗結束時，試驗組2、3級黏膜炎的發生率分別是29.9%、37.4%，對照組2、3級黏膜炎的發生率分別是32.4%和53.7%。試驗組2、3級口腔黏膜炎的發生率低于對照組，差異有統計學意義(P=0.008)(見表4)。試驗組試驗過程中口腔黏膜炎最高等級減去試驗結束時的口腔黏膜炎等級為1的有11例(10.3%)。對照組試驗過程中口腔黏膜炎最高等級減去試驗結束時的口腔黏膜炎等級為1的有2例(1.9%)。試驗組能減輕口腔黏膜炎的嚴重程度，降低黏膜炎等級，與對照組相比差異有統計學意義(P=0.010)(見表5)。

表4 試驗過程中*和試驗結束時發生不同等級口腔黏膜炎的比較N(%)

*指試驗過程中病例出現過的口腔黏膜炎最高等級

表5 試驗過程中和試驗結束時口腔黏膜炎等級的變化情況比較N(%)*

組別減少0級減少1級ZP試驗組96(89.7)11(10.3)2.580.010對照組106(98.1)2(1.9)

*指試驗過程中病例出現的口腔黏膜炎最高等級減去試驗結束時的口腔黏膜炎等級

試驗組較對照組能顯著延遲口腔黏膜炎的發生時間，發生1、2、3級黏膜炎時間試驗組分別為(18.6±8.1)天；(28.0±8.3)天；(36.9±7.7)天；對照組分別為(14.5±6.5)天，(23.7±9.2)天，(30.5±8.8)天。試驗組各級黏膜炎的發生時間晚于對照組，差異均有統計學意義(P<0.001，P=0.001，P<0.001)(見表6)。發生1、2、3級口腔黏膜炎時試驗組的累計放療劑量分別為(27.9±11.0)Gy；(42.0±11.0)Gy；(56.2±10.2)Gy；對照組的累計放療劑量分別為(22.1±8.9)Gy，(37.3±18.7)Gy，(46.0±12.1)Gy。當出現不同等級黏膜炎的時候，試驗組完成的累積放療劑量顯著高于對照組，差異均具有統計學意義(P<0.001，P=0.038，P<0.001)(見表7)。

2.3 口腔疼痛的發生率及其程度變化

試驗過程中試驗組2、3級口腔疼痛的發生率分別是48.6%， 3.7%，對照組2、3級口腔疼痛的發生率分別是69.4%，4.6%。比較兩組在試驗過程中發生最高等級口腔疼痛情況，試驗組2、3級口腔疼痛發生率低于對照組，差異有統計學意義(P=0.001)；試驗結束時，試驗組2、3級口腔疼痛的發生率分別是45.8%，2.8%，對照組2，3級口腔疼痛的發生率分別是67.6%，3.7%。試驗結束時，試驗組2、3級口腔疼痛發生率低于對照組，差異有統計學意義(P<0.001)，見表8。

表6 發生口腔黏膜炎時間的比較*

口腔黏膜炎等級組別例數發生時間(天)tP1級試驗組10618.6±8.14.08<0.001對照組10814.5±6.52級試驗組8328.0±8.33.240.001對照組9523.7±9.23級試驗組4336.9±7.73.80<0.001對照組5830.5±8.8

*指從放療開始到發生各級口腔黏膜炎的時間

表7 出現各級口腔黏膜炎的累計放療劑量的比較

口腔黏膜炎組別例數累計放療劑量(Gy)tP1級試驗組10627.9±11.04.22<0.001對照組10822.1±8.92級試驗組8342.0±11.02.100.038對照組9537.3±18.73級試驗組4356.2±10.24.45<0.001對照組5846.0±12.1

表8 試驗過程中*和試驗結束時發生不同等級口腔疼痛的比較N(%)

*指試驗過程中病例出現過的口腔疼痛最高等級

2.4 安全性評價

本試驗安全性評價顯示兩組患者均未出現嚴重不良事件，兩組不良事件發生率，不良事件嚴重程度和結局差異均無統計學意義。 無中斷治療和延期治療病例。

3 討 論

2010年ESMO口腔黏膜炎臨床操作指南指出：接受放療的頭頸部癌患者3級及以上口腔黏膜炎發生率可達85%[14]。放射性黏膜炎被認為是放療過程中最痛苦的副反應，約15%患者必須住院治療[15]。黏膜炎使正常組織對放射線耐受性降低，限制放療劑量[16]，影響療效甚至導致患者放棄放療。放棄或中斷放療增加腫瘤殘留和復發轉移的風險，影響患者預后[17-18]。

3.1 口腔黏膜炎的發病機理及藥物治療機制

放射性口腔黏膜炎的發生機制復雜。首先放射線引起黏膜上皮細胞壞死或凋亡，破壞其分裂補償機制，直接導致黏膜上皮細胞損傷。放射線在作用于腫瘤細胞的同時，也作用于正常細胞，使細胞內產生過氧化根及自由基作用于DNA、酶以及細胞膜，造成細胞損傷[19]，使口腔黏膜脆性增加, 極易破潰。放射治療可損傷唾液腺，改變口腔內環境，使唾液分泌減少，口腔的免疫和自潔功能降低，導致口腔菌群失調而產生炎癥；放化療抑制全身免疫系統, 引起中性粒細胞減少，機體免疫力下降[20]。

康復新液是從美洲大蠊中提取的純中藥制劑，含多元醇類、表皮生長因子、黏氨酸、黏糖氨酸及多種氨基酸等活性物質。其作用有抗炎、抗病毒、抗輻射、抗氧化、抗腫瘤；改善局部血液循環、消除炎性水腫、加速創面肉芽組織生成和上皮細胞增殖，縮短創面的愈合時間，為迅速修復潰瘍創面打好基礎；提高機體免疫功能，提高巨噬細胞的吞噬能力、淋巴細胞及血清溶菌酶的活性，從而調節機體的生理平衡[21]。文獻報道[22]康復新液對大鼠單純創傷、放射復合傷組傷口中性粒細胞數量和功能有明顯的提高，且有促進單純創傷傷口和合并全身放射損傷的皮膚傷口中細胞外基質(extracellular matrixc，ECM)合成與分泌的作用，促進放療所致口腔黏膜炎的愈合。陳曉紅[23]等研究認為電離輻射能引起中性粒細胞肌動蛋白功能異常而致使中性粒細胞吞噬活性降低，傷口中性粒細胞數量和功能的下降是全身照射引起愈合延遲的原因之一，康復新液能改善中性粒細胞肌動蛋白功能，提高傷口中性粒細胞數量。另外，康復新液能在一定程度上抑制放射損傷引起的鈣依賴性鉀通道開放增加，維持正常細胞功能，這可能是康復新液促愈作用的一個重要途徑[24]。

復方硼砂含漱液成份每100ml含硼砂、碳酸氫鈉各1.5g，液化酚和甘油0.3ml。硼砂與低濃度液化酚具有消毒防腐作用；甘油除對口腔黏膜具有保護作用外，還能與硼砂、碳酸氫納發生反應生成甘油硼酸鈉，更有利于主藥發揮藥效；是臨床上治療口腔黏膜炎使用最普遍的含漱液[25]，故選擇其作為試驗對照藥。

3.2 康復新液降低口腔粘膜炎的發生率，延遲口腔黏膜炎的發生

根據CTCAE v3.0定義，連續的潰瘍或假膜，微小擦傷引起出血為3級黏膜炎，臨床癥狀重，患者常常不能由口進食，需進行激素和/或抗生素治療，導致放療中斷。本試驗研究截止事件為3級黏膜炎，以預防作用研究為主。本研究顯示，試驗過程中試驗組3級黏膜炎的發生率低于對照組，差異有統計學意義(P=0.021)；在試驗結束時試驗組2、3級黏膜炎的發生率分別是29.9%， 37.4%；對照組2、3級黏膜炎的發生率分別是32.4%和53.70%。試驗組2、3級黏膜炎的發生率低于對照組，差異有統計學意義(P=0.008)。 試驗組降低黏膜炎等級1級發生率高于對照組，差異有統計學意義(P=0.010)。提示康復新液通過其治療作用能降低各級尤其較高等級口腔黏膜炎的發生率，提高了患者對放療的耐受性，從而保證放療的連續性。

本試驗顯示與對照組相比，康復新液能顯著延遲各級口腔黏膜炎出現時間，試驗組出現各級黏膜炎的時間與對照組相比差異有統計學意義(P<0.001，P=0.001，P=0.001)。且康復新液能提高出現各級黏膜炎時累積放療劑量，試驗組與對照組相比差異有統計學意義(P<0.001，P=0.038，P<0.001)。與既往研究結果類似。如彭希琳等[26]采用康復新液霧化吸入防治鼻咽癌放療引起的口咽粘膜反應108例，與消炎漱口液治療的90例進行比較，康復新組口腔粘膜反應出現的時間較遲(P<0.001)。武霞[27]等采用康復新液含漱防治放射性口腔黏膜損傷64例，與白介素-11含漱治療的64例比較，治療組口腔黏膜出現損傷時的放射劑量明顯高于對照組(P<0.01)。由此可見，康復新液能提高患者的放療耐受性，在出現重度粘膜炎時放療累積劑量較高，在一定程度上保證患者順利完成放療。

本試驗采用描述性疼痛分級評價標準(VRS)分析兩組口腔疼痛情況，發現康復新液能降低高等級口腔疼痛的發生率，試驗過程中試驗組2、3級口腔疼痛的發生率低于對照組，差異有統計學意義(P=0.001)。在試驗結束時試驗組2、3級口腔疼痛發生率低于對照組，差異有統計學意義(P<0.001)。口腔疼痛導致患者不愿意進食影響機體一般情況，更為重要的是患者常出現心理負擔，有可能因為主觀因素放棄治療。康復新液能減輕患者口腔疼痛，從臨床癥狀及心理方面增加患者治療順應性。

綜上，康復新液能有效防治放化療所致口腔黏膜炎，降低黏膜炎的發生率和嚴重程度、緩解口腔疼痛優于復方硼砂含漱液，療效顯著，且使用方便安全，值得臨床推廣應用。

作者聲明：本文第一作者對于研究和撰寫的論文出現的不端行為承擔相應責任。

利益沖突：本文全部作者均認同文章無相關利益沖突；

學術不端：本文在初審、返修及出版前均通過中國知網(CNKI)科技期刊學術不端文獻檢測系統學術不端檢測；

同行評議：經同行專家雙盲外審，達到刊發要求。

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Effect of Kangfuxin Solution on the Prevention and Treatment of Radiotherapy-induced Oral Mucositis in Patients with Nasopharyngeal Carcinoma

Bai Hongfang , Jiang Qinghua, Zeng Wanqin, et al

(DepartmentofRadiationOncology,SichuanCancerHospital&Institute,SichuanCancerCenter,SchoolofMedicine,UniversityofElectronicScienceandTechnologyofChina,Chengdu610041,Sichuan,China)

Objective: To evaluate the efficacy of Kangfuxin Solution on oral mucositis induced by radiotherapy in patients with nasopharyngeal carcinoma. Methods: A total of 240 patients were enrolled into a randomized, parallel-group, multicenter clinical trial. Patients were randomized to receive either Kangfuxin Solution (test group) or compound borax gargle (control group) at the beginning of radiotherapy. Oral mucositis and pain were evaluated by Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v3.0 and the Verbal Rating Scale (VRS). Results: Of 240 patients enrolled, 215 were eligible for efficacy analysis. Compared with the control group(n=108), the incidence of oral mucositis in the test group(n=107) were significantly reduced during the process of this study and after the study (P=0.021，P=0.008; respectively). In addition, the severity and grade of oral mucositis in the test group were significantly reduced (P=0.010). The time to different grade of oral mucositis occurrence was longer in test group, and the accumulated radiation dose was higher in test group comparing to the control group(P<0.001,P=0.038,P<0.001; respectively). The test group showed lower incidence and severity of oral pain than the control group(P=0.001,P<0.001; respectively). Conclusion: Kangfuxin Solution can effectively prevent and treat oral mucositis and oral pain induced by radiotherapy in patients with NPC. The efficacy is better than compound borax gargle, worthy of clinical application.

Kangfuxin Solution; Compound Borax Gargle; Nasopharyngeal Carcinoma; Radiotherapy; Oral Mucositis; Oral Pain

2016- 09- 13

2017- 01- 10

白洪芳(1969-)，女，四川蘆山人，本科，副主任護師，從事腫瘤放化療護理工作。

△郎錦義，主任醫師，博士生導師，E-mail:langjy610@163.com

R739.63;R730.55;R730.6

A

10.3969/j.issn.1674- 0904.2017.01.009