重癥肌無力患者胸腺切除術圍手術期重癥肌無力危象的危險因素分析

李云飛，李永坤，汪銀洲，程瓊，鄭崢，劉君鵬

·論著·

重癥肌無力患者胸腺切除術圍手術期重癥肌無力危象的危險因素分析

李云飛，李永坤，汪銀洲，程瓊，鄭崢，劉君鵬

目的 探討重癥肌無力(MG)患者胸腺切除術圍手術期并發肌無力危象的危險因素。方法 收集63例MG患者的臨床資料，按照圍手術期是否發生肌無力危象，分為發生危象組和未發生危象組，分析肌無力危象的危險因素。結果 本組發生肌無力危象12例(19.0%)(發生危象組)，未發生肌無力危象51例(81.0%)(未發生危象組)。與發生危象組比較，未發生危象組Osserman分型、術式、手術時間、術中出血量及病理類型差異有統計學意義(P<0.05～0.01)。多變量Logistic回歸分析顯示，Osserman分型(Ⅱb+Ⅲ型)、手術時間(>3 h)、術中出血量(>100 ml)以及病理類型(侵襲性胸腺瘤)是肌無力危象的獨立危險因素(OR=55.257，95%CI：7.953～383.909，P=0.000；OR=105.243，95%CI：8.570～1292.357，P=0.000；OR=14.008，95%CI：2.597～75.559，P=0.002；OR=18.552，95%CI：4.368～78.789，P=0.000)。結論 Osserman分型Ⅱb+Ⅲ型、手術時間>3 h、術中出血量>100 ml以及侵襲性胸腺瘤是胸腺切除術圍手術期并發肌無力危象的獨立危險因素。充分的術前評估準備、減少術中出血及縮短手術時間有助減少肌無力危象發生。

重癥肌無力；胸腺切除；肌無力危象

重癥肌無力(MG)是神經肌肉接頭部位因乙酰膽堿受體(AChR)減少而出現傳遞障礙，影響局部或全身橫紋肌的自身免疫性疾病，具有高復發率、高致殘率等特點。目前，大量研究[1-4]證明，胸腺切除術治療MG的療效顯著，其結合藥物治療已成為治療MG最有效的方法。然而，部分患者圍手術期發生肌無力危象，其發生率高達33%[2]，極大程度上影響了胸腺切除術的效果。本文研究福建醫科大學省立臨床學院近7年來胸腺切除術的MG患者的臨床及隨訪資料，分析圍手術期肌無力危象的并發癥，并初步探討其相關危險因素，以便提前進行干預。

1 對象與方法

1.1 對象 選擇2008年1月～2015年11月在我院施行胸腺切除術的MG患者63例，均具有典型臨床癥狀，經EMG和新斯的明試驗陽性確診，CT或MRI檢查發現胸腺異常并進行手術治療。其中男25例(61.1%)，女38例(38.9%)；年齡10～76歲，中位數37歲；病程1個月～10年，中位數6個月。排除合并惡性腫瘤、其他神經系統疾病或骨折臥床等內科疾病的患者。按改良Osserman方法對患者進行分型，Osserman Ⅰ型29例(46.0%)、Ⅱa型22例(34.9%)、Ⅱb型12例(19.1%)。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 患者術前口服溴比斯的明60～240 mg/d，強的松0～40 mg。手術選在癥狀最輕、服藥量最少時進行。手術方式包括開胸術及微創手術方式，前者包括傳統縱劈胸骨切口和Otto提出的第2肋間橫斷胸骨小切口下行單純胸腺切除或胸腺擴大切除，具體手術方法可參考經典文獻報道[5]。切除范圍分為單純胸腺切除及胸腺擴大切除，后者手術均行胸腺組織切除及縱隔脂肪組織清掃，發現侵犯胸膜心包者將胸膜及心包部分切除，甚至行部分肺葉切除術。術后對病灶組織進行病理檢查，分為非胸腺瘤、非侵襲性瘤、侵襲性瘤；同時進行Masaoka分期[1]：Ⅰ期：包膜完整，鏡下無包膜侵犯；Ⅱ期：肉眼侵犯縱隔胸膜或鏡下侵犯心包；Ⅲ期：肉眼累積心包、肺；Ⅳa期：腫瘤廣泛侵犯胸膜和(或)心包；Ⅳb期：腫瘤擴散到遠處器官。Ⅱ～Ⅳ期患者術后1個半月進行放療。根據術后是否發生肌無力危象分為發生危象組及未發生危象組。肌無力危象定義為：患者肌無力癥狀突然加重，出現呼吸肌、吞咽肌無力或麻痹。臨床表現為吞咽、咳嗽不能，呼吸窘迫、困難乃至停止的嚴重狀況；血氣分析為低氧血癥或CO2潴留。

1.2.2 一般資料收集 于患者入院后收集其一般臨床資料，包括性別、年齡、病程、激素使用時間及Osserman分型。

1.2.3 統計學方法 所有統計分析均采用SPSS 20.0統計軟件處理。計數資料行t檢驗，定性資料用χ2檢驗或Fisher精確檢驗。將所有單變量分析中P<0.05的變量納入多因素Logistic回歸分析。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 手術情況及分組 采用開胸術式20例，其中包括正中切口加胸骨部分橫斷1例，侵犯胸膜、心包行胸膜及部分心包切除術2例，因巨大胸腺瘤浸潤行左上肺葉切除術1例；采用電視胸腔鏡下胸腺切除術43例。手術時間為(2.09±0.53)h，術中平均出血量為(104.21±68.11)ml。術后病理顯示，非侵襲性胸腺瘤19例(30.2%)，侵襲性胸腺瘤3例(4.8%)，胸腺濾泡增生35例(55.6%)；胸腺萎縮4例(11.1%)，胸腺囊腫2例(5.6%)。22例(34.9%)胸腺瘤患者分為MasaokaⅠ期5例(7.9%)，Ⅱ期14例(22.2%)，Ⅲ期3例(4.8%)。術后發生肌無力危象12例(19.0%)(發生危象組)，經呼吸機輔助呼吸2～4 d后好轉，其中1例患者術后氣管切開，呼吸機輔助呼吸2周，最后成功脫機；51例未發生肌無力危象的患者(未發生危象組)癥狀逐漸好轉出院。

2.2 發生危象組及未發生危象組臨床資料的比較 見表1。與發生危象組比較，未發生危象組Osserman分型、術式、手術時間、術中出血量及病理類型差異有統計學意義(P<0.05～0.01)。

表1 發生危象組及未發生危象組臨床資料的比較(例,%)項目未發生危象組(n=51)發生危象組(n=12)χ2值P值性別0.0001.000 男20(39.2)5(41.7) 女31(60.8)7(58.3)年齡0.1270.721 ≤40歲31(60.8)6(50.0) >40歲20(39.2)6(50.0)病程0.0460.831 ≤1年34(66.7)9(75.0) >1年17(33.3)3(25.0)激素使用時間1.2990.254 ≤1個月18(35.3)7(58.3) >1個月33(64.7)5(41.7)Osserman分型6.8970.009 Ⅰ+Ⅱa45(88.2)6(50.0) Ⅱb+Ⅲ6(11.7)6(50.0)術式5.4670.019 開胸13(25.5)9(75.0) 微創38(74.5)3(25.0)手術范圍0.0010.982 單純7(13.7)1(8.3) 擴大44(86.3)11(91.7)手術時間4.5590.033 ≤3h50(98.0)10(83.3) >3h1(2.0)2(16.7)術中出血4.0560.044 ≤100ml39(76.5)5(41.7) >100ml12(23.5)7(58.3)病理類型11.7820.001 非胸腺瘤38(74.5)3(25.0) 非侵襲性瘤12(23.5)7(58.3) 侵襲性瘤1(2.0)2(16.7)

2.3 肌無力危象的相關危險因素 見表2。將Osserman分型、術式、手術時間、術中出血量及病理類型納入多變量Logistic回歸分析顯示，Osserman分型(Ⅱb+Ⅲ型)、手術時間(>3 h)、術中出血量(>100 ml)及病理類型(侵襲性胸腺瘤)是肌無力危象的獨立危險因素。

表2 Logistic回歸多因素分析項目B值SEOR值95%CIP值Osserman分型(Ⅱb+Ⅲ型)4.0120.98955.2577.953～383.9090.000術式(微創)-0.7900.8810.4540.081～2.5520.370手術時間(>3h)4.6561.280105.2438.570～1292.3570.000術中出血量(>100ml)2.6400.86014.0082.597～75.5590.002病理類型(侵襲性胸腺瘤)2.2910.73818.5524.368～78.7890.000

3 討 論

胸腺切除術已成為治療MG的首選方法，其療效優于藥物治療。從長期療效來看，手術還有減低危象發生率的作用[3]。研究[4]報道，MG胸腺切除有效率達84.4%。然而，此病的自然病程差異較大，部分患者術后無效、惡化，甚至死亡，增加患者痛苦的就醫經歷及經濟負擔。臨床上危象發生原因復雜，術前很難準確判斷。胸腺切除術后肌無力危象文獻發生率達5%～33%[2,6]。常見影響因素有肺部感染、年齡、術前危象史和Osserman分型、是否規范使用藥物(激素及抗膽堿酯酶藥物的用法及用量)、術前抗AChR-Ab滴度等[5-17]。本研究通過收集63例MG患者的臨床資料，分析本院胸腺切除術后發生肌無力危象的相關影響因素，指導后續預防。

目前隨著神經免疫的進展，將MG患者根據血清抗體類型不同，分為AChR-Ab陽性MG，骨骼肌特異性酪氨酸激酶抗體(MuSK-Ab)陽性MG和AChR-Ab/MuSK-Ab雙陰性MG。MuSK-Ab陽性多見于病情危重的老年患者及惡性度較高的胸腺瘤患者，具體機制尚不明確，AChR-Ab陽性者多見B1及B2型胸腺瘤，術后療效更佳[18]。其中AChR-Ab滴度隨激素治療而變化，術前滴度越高，越容易發生危象[19]。因我院尚未開展該項監測，故予剔除。有研究[7]顯示，年齡<60歲、病程<2年為術后臨床癥狀好轉的保護因素。可能與病程越長，神經肌肉接頭損壞越嚴重有關。但本研究結果發現，年齡、性別及病程與術后肌無力癥狀的緩解或加重無相關性(均P>0.05)。

手術時機一般選擇在患者癥狀最輕，服藥量最少時進行。術前推薦強的松0～40 mg。最好口服激素1個月以上，可能機制為激素可以抑制手術刺激產生過多的炎性介質，并抑制級聯反應和趨化作用。但本研究尚不支持這一結論。分析患者的基線資料，可能與入組患者Ⅰ型為主，治療上非必須使用激素。

Osserman分型可以反映病情的嚴重程度。其對術后危象發生的預測作用得到了廣泛認可[8-9]。甚至有文獻[10]指出，應根據Osserman分型指導圍手術期抗膽堿酯酶藥物及激素的用法用量。我們的經驗也是術前分型評估非常重要，對外科首診發現的MG患者務必聯合神經內科會診進行詳細的分型評估。尤其需要詳細評估術前危象史、吞咽肌受累情況及時間。曾有危象史或延髓肌受累但術前情況良好的患者很容易被忽視，甚至分型錯誤。對此類患者，一旦受到手術打擊，發生肌無力危象幾率極大增加。對此類患者，建議術前繼續內科治療，待病情得到最大程度控制時再手術治療。本研究顯示，發生危象組與未發生危象組Osserman分型差異有統計學意義(P<0.01)，Osserman分型(Ⅱb+Ⅲ型)為術后發生肌無力危象的獨立危險因素(OR=55.257，95%CI：7.953～383.909，P=0.000)。

研究[11-13]認為與傳統開胸手術相比，電視胸腔鏡術中出血量少，維持了胸廓的完整性、穩定性和順應性， 對術后肺功能影響小，減低了MG術后發生危象的風險。本研究顯示術式在單因素組間比較時有顯著性差異，但多因素回歸分析時顯示并非獨立危險因素。這可能與胸腔鏡操作對手術醫生要求較高，尤其在處理血管時相對費時，胸腔鏡手術較開胸術時間相對延長，因而在多因素分析中被剔除。

本研究結果顯示，與發生危象組比較，未發生危象組手術時間、術中出血量差異有統計學意義(均P<0.05)，手術時間(>3 h)、術中出血量(>100 ml)是肌無力危象的獨立危險因素(OR=105.243，95%CI：8.570～1292.357，P=0.000；OR=14.008，95%CI：2.597～75.559，P=0.002)，這與范文君等[7]的研究結果一致。這可能與手術本身對MG患者是一個創傷，創傷越大，誘發危象的可能性就越高有關。臨床研究[14]觀察到MG患者術后癥狀的改善和緩解往往需數月甚至數年，主要原因可能是進入血液循環和移居至周圍淋巴器官的特異性免疫細胞的持續作用，這與臨床觀察到有效率術后逐年上升的趨勢是一致的。手術時間延長，出血量多，術中激活的致敏T細胞定居于脾、淋巴結等二級淋巴器官越多，術后自體免疫反應可能加重甚至誘發危象發生。

合并胸腺瘤與術后危象的關系，目前仍存在較大的爭議[7,15-17]。本研究發現，病理類型(侵襲性胸腺瘤)是肌無力危象的獨立危險因素(OR=18.552，95%CI：4.368～78.789，P=0.000)。可能因為侵襲性胸腺瘤范圍普遍較大，術中難以切除干凈，腫瘤發生微轉移的可能性高，尤其是B型胸腺瘤。綜上所述，減少術中出血、縮短手術時間有助于減少圍手術期危象的發生，術前分型及不同病理類型是危象發生的影響因素。對Ⅱb+Ⅲ型患者，尤其懷疑合并惡性胸腺瘤患者需更積極的術前評估和手術準備，必要時行血清學檢驗。因本院尚未開展相關抗體檢測，是否可以從抗體結果進行預測有待進一步研究證實。

[1]Masaoka A, Monden Y, Nakahara K, et al. Follow-up study of thymomas with special reference to their clinical stages[J]. Cancer, 1981, 48: 2485.

[2]張其剛，譚勝，童向東，等.應用定量評分分析重癥肌無力患者術后療效及其影響因素[J].中華醫學雜志，2005，85：2144.

[3]Remes-Troche JM, Téllez-Zenteno JF, Estaol B, et al. Thymectomy in myasthenia gravis:response,complications,and associated conditions[J]. Arch Med Res, 2002, 33: 545.

[4]沈煜，高淑杰，張艷慶.胸腺切除術治療不同臨床及病理類型重癥肌無力的療效分析[J].中風與神經疾病雜志，2009，26：481.

[5]尹東濤，韓冰，褚劍，等.胸腺瘤的微創及開放手術治療[J].現代腫瘤醫學，2013，21：1759.

[6]牛耀東，王鐵栓，趙松，等.重癥肌無力術后早期危象的預測因素[J].中國老年學雜志，2013，33：2362.

[7]范文君，林宏，常婷，等.胸腺切除術治療重癥肌無力的療效及其影響因素分析[J].中國神經免疫學和神經病學雜志，2016，23：1.

[8]魯建軍，馬俊，羅紅鶴，等.重癥肌無力合并胸腺瘤手術治療的近期療效及危象發生的臨床分析[J].中華胸心血管外科雜志，2007，23：237.

[9]Chu XY, Xue ZQ, Wang RW, et al. Predictors of postoperative myasthenic crisis in patients with myasthenia gravis after thymectomy[J]. Chin Med J, 2011, 124: 1246.

[10]秦雪梅，魯衛華，金孝岠，等.重癥肌無力患者基于臨床分型的圍術期準備[J].實用醫學雜志，2015，31：61.

[11]王俊峰，代雨，付玉東，等.全胸腔鏡與開胸手術治療胸腺瘤的療效對比分析[J].云南醫藥，2015，36：505.

[12]齊瑞.胸腔鏡與開胸手術治療重癥肌無力合并胸腺瘤的隨機對照研究[J].中國醫學工程，2015，23：79.

[13]熊鴻燕.515例重癥肌無力病例臨床特征分析及胸腔鏡下胸腺切除術的系統評價[D].重慶：第三軍醫大學，2013.

[14]李云飛.胸腺切除治療重癥肌無力的療效及其影響因素初步分析[D].福州：福建醫科大學，2009.

[15]Tansel T,Onursal E,Barlas S,et al.Results of surgical treatment for nonthymomatous myasthenia gravis[J].Surg Today,2003,33:666.

[16]Bachmann K, Burkhardt D, Schreiter I, et al. Long-term outcome and quality of Life after open and thoracoscopic thymectomy for myasthenia gravis: analysis of 131 patients[J]. Surg Endosc, 2008, 22: 2470.

[17]田欽勇.胸腺瘤的病理類型、Masaoka臨床分期與重癥肌無力、術后重癥肌無力危象相關性分析[D].福州：福建醫科大學，2014.

[18]楊海龍，張習文，鄭鍇.胸腺病變合并重癥肌無力患者血清AchR抗體和MuSK抗體的檢測及其意義[J].實用醫學雜志，2015，31：1155.

[19]劉愛東，李柱一，林宏，等.重癥肌無力患者血清補體和乙酰膽堿受體抗體的濃度變化及其相關性[J].臨床神經病學雜志，2006，19：257.

Analysis of risk factors of myasthenia gravis crisis in myasthenia gravis patients during perioperative period for thymectomy

LIYun-fei,LIYong-kun,WANGYin-zhou,etal.

DepartmentofNeurology,ProvincialClinicalDepartmentofFujianMedicalUniversity,Fuzhou350001,China

Objective To investigate the risk factors of myasthenia gravis crisis in myasthenia gravis (MG) patients during perioperative period for thymectomy. Methods The clinical data of 63 MG patients were collected. In according with whether suffering myasthenia crisis during perioperative period for thymectomy or not, patients were divided into crisis group and non-crisis group. The risk factors of MG crisis were analyzed. Results Twelve patients had myasthenia crisis (19.0%) (crisis group), and 51 cases (81%) didn’t have myasthenia crisis (non-crisis group). Compared with crisis group, Osserman classification, incision approach, operation time, volume of blood lost and thymus pathology in non-crisis group had statistical significance (P<0.05-0.01). Logistic regression multivariate analysis showed Osserman classification (Ⅱb+Ⅲ type), operation time (>3 h), volume of blood lost (>100 ml) and thymus pathology (invasive thymoma) were independent risk factors for myasthenic crisis (OR=55.257, 95%CI: 7.953-383.909,P=0.000;OR=105.243, 95%CI: 8.570-1292.357,P=0.000;OR=14.008, 95%CI: 2.597-75.559,P=0.002;OR=18.552, 95%CI: 4.368-78.789,P=0.000). ConclusionsOsserman classification (Ⅱb+Ⅲ type), operation time (>3 h), volume of blood lost (>100 ml) and thymus pathology (invasive thymoma) are independent risk factors for myasthenic crisis in MG patients during perioperative period for thymectomy. Adequate preoperative preparation, to minimize blood loss and shorten the operation time will help to reduce the incidence of myasthenic crisis.

myasthenia gravis；thymectomy；myasthenia gravis crisis

福建省科技廳引導性項目(2016Y0016)

350001福州，福建醫科大學省立臨床醫學院神經內科

李永坤

R746.1

A

1004-1648(2017)01-0016-04

2016-05-12

2016-06-14)