他汀類藥物多效性研究進展

秦峰，蔡輝

·綜述·

他汀類藥物多效性研究進展

秦峰，蔡輝

他汀類藥物可以顯著降低血液膽固醇水平，降低心血管疾病和缺血性卒中的發病風險[1-2]，目前在臨床廣泛使用。除了抑制血脂合成，他汀類藥物還具有抗氧化、抗炎、調節細胞凋亡等多效性。本文將結合近年他汀類藥物多效性的研究進展做一綜述，期望對臨床患者的個體化治療提供幫助。

1 他汀類藥物的藥理作用機制

他汀類藥物一般分為親水性他汀和親脂性他汀，前者如普伐他汀、瑞舒伐他汀，后者包括洛伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀和西立伐他汀[3]。他汀類藥物通過抑制3-羥基3-甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)轉化成甲羥戊酸，減少下游膽固醇的生物合成，而膽固醇合成減少，使肝細胞內膽固醇水平繼發下降，肝細胞內膽固醇水平的下降使肝細胞表面低密度脂蛋白(LDL)受體表達增加，促進肝細胞從血液攝取更多LDL，從而使循環LDL水平下降[4]。他汀類藥物在抑制膽固醇合成的同時，也使膽固醇合成途徑中間產物類異戊二烯的合成減少，使許多蛋白質活性降低，導致細胞的生長、增殖、凋亡、分泌等功能產生變化。如三磷酸鳥苷(GTP)結合蛋白家族的Rho、Ras、Rac蛋白，Ras活性降低可以抑制內皮細胞增殖、減輕內皮炎癥；RhoA活性降低可以使內皮細胞NO合成增多，改善血管舒張功能；而Rac1活性降低可以減輕氧化應激。他汀類藥物通過抑制這些蛋白的活性，使血管內皮功能得到改善，抑制動脈粥樣硬化的進一步發展[5]。

2 他汀類藥物的多效性

2.1 他汀類藥物的抗炎作用 他汀類藥物可以減輕卒中后的炎癥反應。卒中發生以后，缺血性損傷的局部腦組織首先出現中性粒細胞的浸潤與激活，隨后激活的膠質細胞、巨噬細胞以及血管內皮細胞釋放活性氧(ROS)、基質金屬蛋白酶(MMPs)、誘導性一氧化氮合酶(iNOS)、TNF-α、IL-1β、細胞黏附分子(ICAM)、血管黏附分子(VCAM)等物質。ROS可以與細胞膜脂質、蛋白質以及DNA等發生反應，破壞細胞結構，直接損傷神經元[6]；MMP-9可以分解細胞外基質，使血管通透性增加，甚至破壞血管壁引起出血；iNOS使一氧化氮(NO)合成增多，NO與ROS相互作用形成過氧亞硝酸鹽，后者直接損傷DNA；TNF-α可以誘導細胞凋亡，還能夠上調核因子-κB(NF-κB)活性，使VCAM-1、ICAM-1表達增加，ICAM-1、VCAM促進白細胞與血管內皮細胞黏附增加，使損傷局部微血管發生閉塞，出現“無復流”現象，進一步加重缺血腦組織的損傷。此外，缺血損傷激活膠質細胞、內皮細胞膜表面的TLR2信號通路，使NF-κB活性上調，促進環氧化酶2(COX2)、IL-1β、IL-17、IL-23、TNF-α的表達；而促分裂素原活化蛋白激酶(MAPK)信號轉導通路的激活進一步促進IL-6、IL-8、TNF-α等炎癥介質的合成，加重損傷局部的炎癥反應，導致細胞死亡[7-8]。

研究[9]表明，辛伐他汀可以抑制腦缺血損傷后局部缺血細胞的NF-κB轉錄活性，減少COX-2、IL-1β、iNOS的合成。阿托伐他汀除了可以顯著降低腦缺血再灌注大鼠血IL-6的水平，還可以抑制缺血腦皮質iNOS、皮質及紋狀體ICAM和VCAM的表達，使腦梗死的體積縮小[10]；同時，阿托伐他汀可以激活內皮細胞MAPK家族細胞外信號調節激酶5(Erk5)信號轉導通路，抑制蛋白Rac-1活性，減少VCAM-1和ICAM-1的表達，減輕內皮炎癥反應[11]；阿托伐他汀還可以減少微血管的白細胞黏附，使炎癥血管的大分子物質滲漏減輕[12]。臨床研究[13]證實，服用瑞舒伐他汀3周，可以使健康人群外周血TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8等炎癥因子的濃度下降，同時外周血單核細胞表面Toll樣受體(TLR)-4的表達減少；瑞舒伐他汀治療12周，可以有效減低慢性阻塞性肺病患者外周血IL-6和高敏C反應蛋白(hs-CRP)水平[14]，說明瑞舒伐他汀具有抗炎作用。辛伐他汀治療4周可以明顯降低慢性阻塞性肺病患者氣道IL-6、IL-17A、IL-22等炎癥因子水平，升高炎癥抑制因子IL-10水平，同時使氣道痰液巨噬細胞數目減少，表明辛伐他汀可以改善慢性阻塞性肺病患者的氣道慢性炎癥[15]。而EPICENTRE研究[16]證實，匹伐他汀治療6個月不但可以改善動脈粥樣硬化患者頸動脈和主動脈斑塊內的炎癥，還可以使斑塊的體積縮小，說明長期服用匹伐他汀可以作為動脈粥樣硬化斑塊炎癥的治療手段。

2.2 他汀類藥物的抗氧化應激作用 組織的缺血性損傷可以使激活的白細胞釋放ROS。ROS可以直接損傷細胞，引起嚴重的氧化應激，甚至導致細胞死亡。近年的研究[17]表明，煙酰胺二核苷酸磷酸鹽(NADPH)氧化酶催化O2轉變為ROS，是血管和神經系統超氧化物的主要來源。NADPH氧化酶(NOX)有5種亞型，他汀類藥物可以通過抑制Rac蛋白活性，使下游NOX1和NOX2活性減弱，減輕由于NOX活化導致的細胞損傷。辛伐他汀可以抑制NOX2蛋白表達，降低ROS水平，糾正營養障礙模型小鼠的氧化應激、慢性炎癥以及纖維化[18]。對缺血再灌注脊髓損傷的研究[19]發現，阿托伐他汀可以減少缺血損傷的脊髓局部超氧化物歧化酶(SOD)和谷胱甘肽過氧化酶(GSH-Px)的耗竭，抑制黃嘌呤氧化酶(XO)和髓過氧化物酶(MPO)活性而發揮抗氧化、清除自由基的作用。研究[20]表明，瑞舒伐他汀治療急性缺血性卒中患者1個月，可以有效降低卒中患者血丙二醛(MDA)和氧化型低密度脂蛋白(oxLDL)水平，說明瑞舒伐他汀可以有效抑制急性缺血性卒中后的脂質過氧化反應。2013年一項前瞻性、隨機研究[21]證實，辛伐他汀和瑞舒伐他汀在有效降低高脂血癥患者血脂水平的同時，還可以降低患者血8-異構前列腺素和oxLDL的水平，說明他汀治療可以減輕脂代謝紊亂患者的氧化應激水平，降低患者心血管疾病的發生風險。

2.3 他汀類藥物對凝血系統的影響 CD36(glycoprotein Ⅳ)是表達于多種細胞表面的單鏈糖蛋白，ox-LDL與血小板膜CD36結合后生成內源性ROS，ROS可以促進血小板活化和血栓形成[22]。辛伐他汀和普伐他汀可以通過直接與CD36作用或者通過影響CD36胞內信號轉導通路等途徑，發揮抑制血小板激活和聚集的作用；辛伐他汀和普伐他汀可以明顯抑制膠原和二磷酸腺苷(ADP)處理后活化的血小板表面CD36和活化型纖維蛋白原受體(GPⅡb-Ⅲa)的表達；同時辛伐他汀或者普伐他汀還可以增強阿司匹林的抗血小板活性，明顯減少血栓素的生成[23]。此外，阿托伐他汀可以抑制內皮細胞分泌纖溶酶原激活物抑制物-1(PAI-1)和凝血酶敏感蛋白1(TSP-1)，促進細胞分泌組織型纖溶酶原激活物(tPA)，發揮抑制血栓形成功能[24]。研究[25]表明，對于已經發生肺栓塞的患者，無論患者是否在服用維生素K拮抗劑，長期應用他汀可以降低肺栓塞的再發風險；而一項對于65歲以上老人的研究[26]表明，服用他汀可以降低深靜脈栓塞再發的風險，而且隨著他汀服用時間的延長，這種風險降低越發顯著，這表明他汀可能會成為預防深靜脈血栓形成的藥物之一。

2.4 他汀類藥物對免疫功能的調節 樹突狀細胞(DC)是能活化靜息T細胞的專職抗原提呈細胞，是啟動、調控和維持免疫應答的中心環節，未成熟DC表面具有較低水平的抗原遞呈分子主要組織相容性復合物-Ⅱ(MHC-Ⅱ)、共刺激分子(CD80/B7-1、CD86/B7-2、CD40等)和黏附因子(ICAM-1、ICAM-2、LFA-1等)，未成熟DC可以誘導T細胞處于低免疫反應狀態，從而誘導免疫抑制。他汀類藥物可以抑制DC的分化和成熟，減輕自身免疫反應[27]。對實驗性自身免疫性重癥肌無力(EAMG)和實驗性自身免疫性神經炎(EAN)的研究[28-29]發現，阿托伐他汀可以誘導DC低表達抗原遞呈分子MHC-Ⅱ和共刺激分子CD80、CD86，成為耐受性樹突細胞(tolDC)。tolDC可以抑制CD4+T細胞增殖，促進CD4+T細胞轉化為CD4+、CD25+調節性T細胞(Treg)，Treg通過分泌炎癥抑制因子IL-10、TGF-β，以及通過細胞-細胞接觸依賴的抑制模式來抑制T輔助細胞的活化和分化，抑制B淋巴細胞產生抗體來抑制自身免疫[30]。他汀類藥物還可以通過上調細胞因子分泌抑制物(SOCS)1，SOCS3和SOCS7的基因表達來影響抗原遞呈細胞(APC)的細胞因子分泌和抗原攝取，如辛伐他汀通過抑制RhoA、Rac1和Rab1的蛋白活性，使復發緩解型多發性硬化患者樹突狀細胞SOCS1、SOCS3和SOCS7表達增多，導致信號轉導蛋白和轉錄激活物(STAT)以及細胞外信號調節激酶1/2(ERK1/2)活性減退，使炎癥因子IL-1β、IL-23、轉化生長因子(TGF)-β合成減少[31]，達到減輕自身免疫反應的作用。臨床研究[32]證實，對接受抗逆轉錄病毒治療的獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)患者加用阿托伐他汀，可以抑制CD8+T細胞的活化和耗竭；加用普伐他汀可以促進免疫細胞分泌IFN-γ，改善患者免疫功能。同樣對撒哈拉以南非洲的AIDS患者研究[33]證實，在抗逆轉錄病毒治療的基礎上加用阿托伐他汀，可以抑制CD8+T細胞的活化以及CD4+T細胞的耗竭，降低AIDS患者的死亡率。

2.5 他汀類藥物對細胞凋亡的影響 在急性心肌梗死的研究[34]中，辛伐他汀治療2周可以促進缺血損傷細胞表達B細胞淋巴瘤2(Bcl-2)蛋白，顯著減低Bcl-2相關X蛋白(BAX)和半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3(caspase3)的表達，減少心肌梗死后出現的心肌凋亡。環孢菌素誘導的腎病，可以出現TGF-β1、α-平滑肌肌動蛋白(α-SMA)、smad2、smad3、caspase3等蛋白表達上調。瑞舒伐他汀可以抑制TGF-β1、α-SMA、smad2和smad3的表達，抑制caspase3、caspase7、caspase8蛋白合成，下調BAX/Bcl-2比值，發揮抑制組織纖維化的形成、減少細胞凋亡的作用，減輕環孢菌素對腎臟的毒性作用[35]。支氣管擴張或者慢性阻塞性肺病患者由于氣道持續的慢性炎癥，使患者長期咳嗽，呼吸功能受限。阿托伐他汀治療6個月，可以使患者的慢性咳嗽得到有效緩解，運動耐量得到改善，炎癥標記物IL-8、CRP明顯下降。對患者的痰液分析[36]發現，凋亡的中性粒細胞明顯增多。說明阿托伐他汀可能促進支氣管內中性粒細胞的凋亡使氣道炎癥得到改善。在腫瘤細胞膜表達的胰島素樣生長因子1受體(IGF-1R)由α、β亞單位構成，IGF-1R可以激活MAPK和PI3K/Akt-1信號轉導通路，這種激活往往提示腫瘤的進展和轉移。研究[37]證實，辛伐他汀可以下調肝外膽管癌細胞表面IGF-1Rβ的表達以及抑制IGF-1R下游ERK和PI3K/Akt-1信號轉導通路的激活，抑制細胞增殖，上調促凋亡蛋白BAX表達，抑制抗凋亡蛋白Bcl-2的表達。表明他汀類藥物或許可以用于腫瘤高風險人群的腫瘤預防，或者腫瘤患者的治療。

2.6 他汀類藥物可以穩定動脈粥樣硬化性斑塊 動脈粥樣硬化性斑塊的破裂促使血栓的形成，同時局部表達增加的細胞糖基化終產物受體(RAGE)可以激活NF-κB，后者可以明顯上調炎癥因子、細胞因子和黏附分子的表達，加重斑塊局部炎癥。對ApoE基因缺陷小鼠動脈斑塊的研究[38]表明，辛伐他汀治療可以顯著縮小斑塊內富含脂質的壞死內核，增加斑塊內巨噬細胞和平滑肌細胞數量，在斑塊局部減少RAGE的形成，抑制NF-κB的激活，使ICAM-1、VCAM-1分泌減少。同時辛伐他汀還可以上調抗凋亡基因Bcl-2、Bcl-xl的表達，下調促凋亡基因P53的表達，通過改變斑塊成分，調節細胞凋亡等途徑穩定斑塊，減少斑塊破裂。此外，他汀可以通過直接降低膽固醇濃度、縮小動脈粥樣硬化斑塊脂核、直接溶解膽固醇結晶，使動脈斑塊縮小，減少斑塊破裂[39]，而且他汀類藥物還可以抑制斑塊內的髓過氧化物(MPO)、COX-2、MMP-2和MMP-9等蛋白活性，減輕局部炎癥，使斑塊穩定[40]。

3 他汀類藥物的不良反應

他汀在抑制膽固醇生物合成的同時，也使膽固醇合成途徑的中間產物類異戊二烯、多萜醇和輔酶Q10合成減少。類異戊二烯的缺乏可以下調脂肪細胞和橫紋肌細胞表面葡萄糖轉運蛋白4(GLUT4)的表達，使細胞從外周攝取葡萄糖減少，加重胰島素抵抗；多萜醇的合成減少使細胞膜表面胰島素受體表達減少；輔酶Q10水平下降，可以引起胰腺β細胞ATP合成減少，胰島素分泌延遲[41]。METSIM研究[42]證實了不同種類和劑量的他汀具有不同的2型糖尿病發病風險。該研究納入8749例研究對象，隨訪時間約6年，結果表明，服用他汀可以降低他汀服用人群的胰島素敏感度和胰島素分泌量，增加2型糖尿病的發病風險。進一步分析表明，服用辛伐他汀和阿托伐他汀可以顯著升高血糖和糖化血紅蛋白，降低胰島素敏感度和胰島素分泌量。而服用氟伐他汀、普伐他汀和洛伐他汀具有較低的2型糖尿病發病風險。此外，他汀類藥物還可以誘發肌病、橫紋肌溶解、轉氨酶升高、白內障等癥狀[43]。所以，服用他汀類藥物應監測肝酶和肌酶，了解不良反應發生的危險因素，以便及時制定防治策略。

4 結語

他汀類藥物通過降低血脂水平，可以有效治療動脈粥樣硬化性血管病，他汀類藥物體現的抗炎、免疫調節、抑制細胞增殖、誘導凋亡等效應，提示他汀類藥物也許可以用于自身免疫性疾病、腫瘤、抗移植物的排斥等疾病的治療[44-45]。但是，由于他汀類藥物具有不同的分子結構和理化特性，決定了他汀類藥物具有不同的藥理作用，隨著對他汀類藥物研究的不斷深入，該類藥物也許會在臨床不同疾病的治療中發揮更大作用。

[1]Amarenco P, Labreuche J. Lancet Neurol, 2009, 8: 453.

[2]Mihaylova B,Emberson J,Blackwell L,et al.Lancet,2012,380:581.

[3]McFarland AJ, Anoopkumar-Dukie S, Arora DS, et al. Int J Mol Sci, 2014, 15: 20607.

[4]Sirtori CR. Pharmacol Res, 2014, 88: 3.

[5]Davignon J. Br J Clin Pharmacol, 2012, 73: 518.

[6]Chen H, Yoshioka H, Kim GS, et al. Antioxid Redox Signal, 2011, 14: 1505.

[7]Kawabori M, Yenari MA. Curr Med Chem, 2015, 22: 1258.

[8]Jin R,Liu L,Zhang S,et al.J Cardiovasc Transl Res,2013,6:834.

[9]Anthony Jalin AM, Lee JC, Cho GS, et al. Biomol Ther, 2015, 23: 531.

[10]Ouk T, Potey C, Laprais M, et al. Fundam Clin Pharmacol, 2014, 28: 294.

[11]Wu K,Tian S,Zhou H,et al.Biochem Pharmacol,2013,85:1753.

[12]McGown CC, Brookes ZL, Hellewell PG, et al. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol, 2015, 388: 557.

[13]McGuire TR, Kalil AC, Dobesh PP, et al. Curr Pharm Des, 2014, 20: 1156.

[14]Neukamm A, H?iseth AD, Einvik G, et al. J Intern Med, 2015, 278: 59.

[15]Maneechotesuwan K, Wongkajornsilp A, Adcock IM, et al. Chest, 2015, 148: 1164.

[16]Watanabe T, Kawasaki M, Tanaka R, et al. Cardiovasc Ultrasound, 2015, 13: 17.

[17]Margaritis M, Channon KM, Antoniades C. Antioxid Redox Signal, 2014, 20: 1198.

[18]Whitehead NP, Kim MJ, Bible KL, et al. Proc Natl Acad Sci USA, 2015, 112: 12864.

[19]Nazli Y, Colak N, Alpay MF, et al. Clinics(Sao Paulo), 2015, 70: 52.

[20]Moon GJ, Kim SJ, Cho YH, et al. J Clin Neurol, 2014, 10: 140.

[21]Moutzouri E, Liberopoulos EN, Tellis CC, et al. Atherosclerosis, 2013, 231: 8.

[22]Magwenzi S, Woodward C, Wraith KS, et al. Blood, 2015, 125: 2693.

[23]Luzak B, Rywaniak J, Stanczyk L, et al.Eur J Clin Invest, 2012, 42: 864.http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22409214.

[24]Brioschi M,Lento S,Tremoli E,et al.J Proteomics,2013,78:346.

[25]Biere-Rafi S, Hutten BA, Squizzato A, et al. Eur Heart J, 2013, 34: 1800.

[26]Tagalakis V, Eberg M, Kahn S, et al. Thromb Haemost, 2016, 28: 115.

[27]Tsakiri A, Tsiantoulas D, Frederiksen J, et al. Exp Neurol, 2010, 221: 320.

[28]Li XL, Liu Y, Cao LL, et al. Mol Cell Neurosci, 2013, 56: 85.

[29]Xu H, Li XL, Yue LT, et al. J Neuroimmunol, 2014, 269: 28.

[30]Yeh H, Moore DJ, Markmann JF, et al. Transplant Rev(Orlando), 2013, 27: 61.

[31]Zhang X, Tao Y, Wang J, et al. Eur J Immunol, 2013, 43: 281.

[32]Overton ET,Sterrett S,Westfall AO,et al.AIDS,2014,28:2627.

[33]Nakanjako D, Ssinabulya I, Nabatanzi R, et al. Trop Med Int Health, 2015, 20: 380.

[34]Luo KQ, Long HB, Xu BC. Cell Biochem Biophys, 2015, 71: 735.

[35]Nam HK, Lee SJ, Kim MH, et al. Am J Nephrol, 2013, 37: 7.

[36]Mandal P, Chalmers JD, Graham C, et al. Lancet Respir Med, 2014, 2: 455.

[37]Lee J, Hong EM, Jang JA, er al. Gut Liver, 2016,10:310.

[38]Qin W,Lu Y,Zhan C,et al.Cardiovasc Drugs Ther,2012,26:23.

[39]Abela GS, Vedre A, JanoudiA, et al. Am J Cardiol, 2011, 107: 1710.

[40]Puato M, Zambon A, Faggin E, et al. Curr Vasc Pharmacol, 2014, 12: 518.

[41]Kei A, Rizos EC, Elisaf M. Ther Adv Chronic Dis, 2015, 6: 246.

[42]Cederberg H, Stancáková A, Yaluri N, er al. Diabetologia, 2015, 58: 1109.

[43]Mlodinow SG, Onysko MK, Vandiver JW, et al. J Fam Pract, 2014, 63: 497.

[44]Szyguta-Jurkiewicz B, Szczurek W, Zembala M. Kardiochir Torakochirurgia Pol, 2015, 12: 42.

[45]Stryjkowska-Góra A, Karczmarek-Borowska B, Góra T, et al. Contemp Oncol(Pozn), 2015, 19: 167.

210002南京軍區南京總醫院中西醫結合科

蔡輝

R972

A

1004-1648(2017)01-0076-03

2016-01-11

2016-04-28)