軟組織腫瘤分子病理進展

韓安家，石慧娟，李 輝

·專家論壇·

軟組織腫瘤分子病理進展

韓安家，石慧娟，李 輝

軟組織腫瘤；分子病理學；細胞遺傳學；靶向治療

軟組織腫瘤分布廣、類型多、形態結構復雜多變，且不同類型的軟組織腫瘤在組織形態上相互重疊；良性軟組織腫瘤較常見，但惡性軟組織腫瘤——肉瘤相對少見(約占惡性腫瘤的1%)。近十年由于免疫組化新抗體的不斷出現和分子病理學的迅猛發展，國內外學者對一些軟組織腫瘤有了新的認識，并相繼報道一系列軟組織腫瘤的新病種、新類型或亞型。本文簡要介紹軟組織腫瘤分子病理進展和展望，以提高臨床和病理醫師的認識水平。

1 軟組織腫瘤的病理學類型

軟組織腫瘤的病理學分類主要根據臨床、肉眼觀察、組織學形態、免疫表型和電鏡等區分。近年分子病理學技術如比較基因組雜交、基因表達譜和二代測序的發展，不僅有助于認識軟組織腫瘤的生物學本質，且對軟組織腫瘤分類、預后評估和治療方案也具有重要作用。WHO(2013)軟組織腫瘤病理分類綜合了腫瘤的臨床特點、肉眼觀察、組織學特征、免疫表型、細胞遺傳學、分子病理學和預后等，并增加新的病種和類型(如假肌源性血管內皮瘤、梭形細胞/硬化性橫紋肌肉瘤、含鐵血黃素沉著性纖維脂肪瘤性腫瘤、肢端纖維黏液瘤、微囊/網狀神經鞘瘤、混雜性神經鞘腫瘤、外胚間葉瘤、磷酸鹽尿性間葉性腫瘤、未分類/未分化肉瘤等)， 修正個別腫瘤的命名和分類(如刪除血管外皮瘤和惡性纖維組織細胞瘤)。將隆突性皮膚纖維肉瘤歸屬于纖維母細胞/肌纖維母細胞性腫瘤，血管平滑肌瘤歸屬于血管周細胞腫瘤[1]。軟組織腫瘤根據生物學行為可分為良性、中間型(又稱交界性或具有惡性潛能，少數具有復發或轉移風險)和惡性。

2 軟組織腫瘤分子病理診斷指標

隨著分子病理學技術的廣泛開展和應用，腫瘤細胞分子遺傳學的檢測也得到迅速發展，為軟組織腫瘤的診斷、鑒別診斷、分子分型和預后判斷等提供重要指標。在大多數軟組織腫瘤中，存在克隆性或非隨機性的細胞和分子遺傳學異常，表現為染色體的數目和結構異常(68%～93%)，相應基因出現突變或擴增，染色體的易位及產生融合性基因等。軟組織肉瘤的細胞遺傳學特征可分為兩大類：第一類肉瘤具有單純的細胞遺傳學，表現為相對正常的整套染色體和特征性染色體易位(如尤因肉瘤和滑膜肉瘤)或單基因突變(如胃腸道間質瘤(gastrointestinal stromal tumor, GIST)，其特征表現有助于肉瘤的診斷、鑒別診斷、分型和預后。 第二類肉瘤具有非整倍體和復雜的細胞遺傳學特征，如多形性未分化肉瘤等。該類腫瘤常有p53和(或)Rb基因異常和端粒酶功能異常，這些分子病理改變僅提示腫瘤常為惡性，但對軟組織肉瘤的診斷和分類并無重要應用價值。軟組織肉瘤的分子病理改變主要有5種不同方式：(1)有融合性轉錄因子；(2)異常的激酶信號；(3)表觀遺傳學異常；(4)基因拷貝數異常；(5)基因高度不穩定性[2]。目前，臨床病理較常用的軟組織腫瘤分子診斷指標及其臨床意義如下[2-3]。

2.1EWSR1基因斷裂約85%的尤因肉瘤細胞遺傳學具有t(11;22)(q24;q12)易位導致EWSR1-FLI1融合基因，該基因在尤因肉瘤發生中發揮重要的轉錄因子作用。尤因肉瘤還有其他的細胞遺傳學異常，包括t(21;22)(q22;q12)易位導致EWSR1-ERG融合基因、t(7;22)(p22;q12)易位形成EWSR1-ETV1融合基因、t(17;22)(q21;q12)易位導致EWSR1-ETV4融合基因、t(2;22)(q35;q12)易位形成EWSR1-FEV融合基因、t(20;22)(q13;q12)易位形成 EWSR1-NFATc2融合基因、t(6;22)(p21;q12)易位形成EWSR1-POU5F1融合基因、t(4;22)(q31;q12)易位形成EWSR1-SMARCA5融合基因、亞微觀inv(22)在t(1;22)(p36.1;q12)形成EWSR1-PATZ融合基因、t(2;22)(q31;q12)形成EWSR1-SP3融合基因。罕見t(16;21)(p11;q22)形成FUS-ERG融合基因，t(2;16)(q35;p11)形成FUS-FEV融合基因，t(4;19)(q35;q13)形成CIC-DUX4融合基因。因此，采用逆轉錄聚合酶鏈式反應(reverse transcription and polymerase chain reaction, RT-PCR)技術或熒光原位雜交(fluorescence in situ hybridization, FISH)技術檢測EWSR1基因斷裂常有助于尤因肉瘤的診斷。尤因肉瘤患者的預后除與腫瘤臨床分期、發生部位和腫瘤體積大小等有關，也與TP53狀態、CDKN2A缺失、端粒酶表達、染色體1q的獲得等有關，而EWSR1-ETS基因融合的類型與尤因肉瘤患者的預后關系較小[2,4-6]；但需注意的是EWSR1基因斷裂也可出現于以下軟組織腫瘤[4-5]。(1)軟組織透明細胞肉瘤：細胞遺傳學顯示約90%的軟組織透明細胞肉瘤有t(12;22)(q13;q12)易位導致EWSR1-ATF1融合基因，6%的腫瘤有t(2;22)(q32;q12)導致EWSR1-CREB1融合基因[7]。(2)血管瘤樣纖維組織細胞瘤：該腫瘤的細胞遺傳學異常超過90%表現為t(2;22)(q33;q12) 易位導致EWSR1-CREB1融合基因，少數呈t(12;16)(q13;p11)易位導致FUS-ATF1融合基因或t(12;22)(q13;q12)易位導致EWSR1-ATF1融合基因。目前，尚未有證據表明這些不同的融合基因與血管瘤樣纖維組織細胞瘤的臨床病理特征相關。(3)骨外黏液樣軟骨肉瘤：至少90%的腫瘤具有t(9;22)(q22;q12)易位導致EWSR1-NR4A3融合基因，該易位目前在其他肉瘤中尚未發現，可作為骨外黏液樣軟骨肉瘤的分子診斷標志。少數腫瘤有t(9;17)(q22;q11)易位導致EWSR1-TAF15融合基因。(4)促結締組織增生性小圓細胞腫瘤：該腫瘤特征性的細胞學遺傳學異常是t(11;22)(p13;q12)易位，導致EWSR1-WT1融合基因。(5)軟組織肌上皮瘤/肌上皮癌/混合瘤：EWSR1基因重排在腮腺以外肌上皮性腫瘤中較常見。有學者報道66例不同部位的肌上皮腫瘤中有45%的EWSR1基因重排，而t(6;22)(p21;q12)易位導致EWSR1-POU5F1融合基因或t(1;22)(q23;q12)易位導致EWSR1-PBX1融合基因約占16%。EWSR1-POU5F1融合基因多出現于青年的四肢深部軟組織的肌上皮腫瘤，腫瘤由巢團狀排列的上皮樣瘤細胞構成，瘤細胞胞質透亮。具有EWSR1-PBX1融合基因的肌上皮腫瘤瘤細胞較溫和，常有腫瘤間質硬化。少數肌上皮腫瘤有t(19;22)(q13;q12)易位導致EWSR1-ZNF444融合基因。缺乏EWSR1基因重排的肌上皮腫瘤往往為良性、腫瘤位置表淺和組織學常有導管分化。有文獻報道有導管分化的良性肌上皮腫瘤(混合瘤)有PLAG1基因重排，提示軟組織肌上皮腫瘤若具有真正腮腺樣的形態特征，這些腫瘤與相應的腮腺腫瘤在細胞遺傳學上有相關性。(6)黏液樣脂肪肉瘤：該腫瘤特征性的細胞遺傳學異常是t(12;16)(q13;p11)易位導致FUS-DDIT3(CHOP)融合基因，95%以上的黏液樣脂肪肉瘤具有該融合基因。該融合基因是黏液樣脂肪肉瘤的敏感性高和特異性分子標志物，而其他形態類似的腫瘤包括腹膜后具有黏液樣高分化/去分化脂肪肉瘤和黏液性纖維肉瘤均缺乏該融合基因。目前，尚缺乏充足的證據支持黏液樣脂肪肉瘤和去分化脂肪肉瘤混合型存在。少數有t(12;22)(q13;q12)易位導致EWSR1-DDIT3融合基因。黏液樣脂肪肉瘤患者的預后與腫瘤組織學分級、有無壞死、TP53狀態和CDKN2A改變等有關。FUS-DDIT3融合基因的不同類型與腫瘤組織學分級和臨床結局無明顯關系[8]。(7)胃腸道惡性神經外胚層腫瘤：該腫瘤早期曾以“胃腸道透明細胞肉瘤”、“胃腸道透明細胞肉瘤樣腫瘤”等命名，Stockman等[9]報道16例該腫瘤，認為其是一種具有神經外胚層分化特征、缺乏黑色素表型的獨立腫瘤，并命名為“胃腸道惡性神經外胚層腫瘤”。大多數胃腸道惡性神經外胚層腫瘤具有EWSR1-ATF1或EWSR1-CREB1融合基因。

此外，EWSR1基因斷裂也可出現于非軟組織腫瘤，包括急性髓系白血病、粒細胞肉瘤和急性B淋巴母細胞性白血病。Cao等[10]報道1例母細胞性漿細胞樣樹突細胞腫瘤也有EWSR1基因斷裂。最近有文獻報道EWSR1基因斷裂也常見于甲狀腺乳頭狀癌和具有尤因肉瘤家族腫瘤元件的甲狀腺癌[11]。

2.2FOXO1斷裂基因其主要用于腺泡狀橫紋肌肉瘤的分型診斷。大多數腺泡狀橫紋肌肉瘤具有t(2;13)(q35;q14)易位，導致PAX3-FOXO1(FKHR)融合基因，少數病例具有t(1;13)(p36;q14)易位形成PAX7-FOXO1融合基因和t(2;2) (q35;q23)易位導致PAX7-NCOA1融合基因。這些融合基因產生的蛋白具有潛在的轉錄因子和癌基因作用，并常在腫瘤細胞中高表達。PAX3-FOXO1多通過轉錄機制上調，而PAX7-FOXO1主要由于融合基因的擴增而上調。此外，具有PAX3-FOXO1(FKHR)或PAX7-FOXO1的腫瘤常有MYCN、CDK4基因擴增。有數據顯示具有PAX7-FOXO1的轉移性腺泡狀橫紋肌肉瘤，比具有PAX3-FOXO1的腫瘤生物學行為好。融合基因陰性的腺泡狀橫紋肌肉瘤的預后類似于胚胎性橫紋肌肉瘤。臨床上常采用FISH法檢測FOXO1基因斷裂來輔助診斷腺泡狀橫紋肌肉瘤。部分腺泡狀橫紋肌肉瘤與胚胎性橫紋肌肉瘤混合存在時，也可能存在FOXO1基因斷裂。其他類型的橫紋肌肉瘤如胚胎性橫紋肌肉瘤、梭形細胞/硬化性橫紋肌肉瘤、多形性橫紋肌肉瘤缺乏PAX3-FOXO1或PAX7-FOXO1融合基因。

2.3SS18基因斷裂95%以上的滑膜肉瘤細胞遺傳學出現特征性t(X;18)(p11;q11)易位導致SS18(SYT 或SSXT)-SSX1或SS18-SSX2融合基因，少數病例出現t(X;18)(p11;q13)易位導致SS18-SSX4融合基因。大多數雙相滑膜肉瘤具有SS18-SSX1融合基因，單相滑膜肉瘤具有SS18-SSX1或SS18-SSX2融合基因。因此，臨床上采用FISH法檢測SS18基因斷裂陽性，對滑膜肉瘤的診斷具有重要價值。

2.4MDM2基因擴增非典型脂肪瘤樣腫瘤/高分化脂肪肉瘤和去分化脂肪肉瘤細胞遺傳學常有環狀或巨標識的染色體導致MDM2基因(12q15)擴增或過表達。去分化脂肪肉瘤的特性是出現多個異常的克隆，其中一個或多個克隆具有環狀或巨標識染色體。比較基因組雜交或FISH技術顯示非典型脂肪瘤樣腫瘤/高分化脂肪肉瘤中常有12q13-21擴增，并伴其他區域的共擴增。與非典型脂肪瘤樣腫瘤/高分化脂肪肉瘤則與之不同，去分化脂肪肉瘤還具有1p32和6q23的共擴增，后者包括JUN基因及其激酶ASK1，提示c-Jun通路參與非典型脂肪瘤樣腫瘤/高分化脂肪肉瘤向去分化脂肪肉瘤的進展。此外，低級別中央型骨肉瘤也常有MDM2基因獲得或擴增。FISH法檢測MDM2基因擴增，對軟組織非典型脂肪瘤樣腫瘤/高分化脂肪肉瘤和去分化脂肪肉瘤、低級別中央型骨肉瘤的診斷具有重要價值[12]。

2.5TFE3基因斷裂細胞遺傳學上腺泡狀軟組織肉瘤具有特征性der(17)t(X;17) (p11;q25)易位，導致ASPSCR1(又稱ASPL)-TFE3融合基因。采用RT-PCR檢測可顯示兩種不同的融合轉錄子，其區別在于有無存在TFE3額外的外顯子，而FISH法檢測更容易顯示TFE3基因是否有重排。另外，其他腫瘤包括血管周上皮樣細胞腫瘤、顆粒細胞瘤、實性上皮樣血管內皮瘤(存在YAP1-TFE3融合基因)[13]和一些腎細胞癌也存在TFE3基因斷裂。采用免疫組化法檢測顯示腫瘤細胞核中TFE3呈陽性。臨床工作中若FISH法檢測腫瘤細胞TFE3基因斷裂陽性或免疫組化染色細胞核TFE3陽性，在診斷腺泡狀軟組織肉瘤時，需結合臨床病史、病理組織學特征、免疫表型等綜合判斷排除上述腫瘤。

2.6ALK基因斷裂炎性肌纖維母細胞腫瘤常有克隆性基因重排，包括t(1;2)(q25;p23)易位導致TPM3-ALK融合基因、t(2;19)(p23;q13)易位形成TPM4-ALK融合基因、t(2;17)(p23;q23)易位形成CLTC-ALK融合基因和t(2;2)(p23;q13)易位形成 RANBP2-ALK融合基因等。免疫組化顯示50%～60%的炎性肌纖維母細胞腫瘤的胞質表達ALK蛋白；具有RANBP2-ALK融合基因的腫瘤，ALK免疫組化染色陽性信號位于瘤細胞核膜；具有CLTC-ALK融合基因的腫瘤，ALK陽性定位于腫瘤細胞胞質，呈顆粒狀。免疫組化顯示ALK陽性信號的分布不同與不同基因融合有關。另外，炎性肌纖維母細胞腫瘤的亞型——上皮樣炎性肌纖維母細胞肉瘤多出現RANBP2-ALK融合基因，且該腫瘤的生物學行為具有較強的侵襲性。免疫組化染色顯示ALK陽性信號位于瘤細胞核膜[14]。值得注意的是，ALK融合基因也可在間變性大細胞淋巴瘤、ALK陽性彌漫大B細胞淋巴瘤和少數非小細胞肺癌(存在EML4-ALK、KIF5B-ALK、TFG-ALK融合基因)中表達。最近Jiang等[15]報道1例上皮樣炎性肌纖維母細胞肉瘤也有EML4-ALK融合基因。目前，臨床多采用免疫組化法檢測ALK蛋白表達進行輔助診斷。對免疫組化染色不滿意或有爭議的病例以及非小細胞肺癌，可采用FISH法檢測是否存在ALK基因斷裂；若非小細胞肺癌存在ALK基因斷裂，臨床可采用ALK抑制劑克唑替尼治療。近期有學者報道對ALK基因斷裂陽性的上皮樣炎性肌纖維母細胞肉瘤的患者，采用ALK抑制劑克唑替尼治療取得積極療效[16]。

2.7ETV6基因斷裂嬰兒纖維肉瘤與成人纖維肉瘤的臨床特征、組織學形態和預后等均不相同。細胞遺傳學上，大多數嬰兒纖維肉瘤具有特征性t(12;15)(p13;q25)易位導致ETV6-NTRK3融合基因，并產生編碼ETV6-NTRK3嵌合性酪氨酸激酶的融合轉錄因子。ETV6-NTRK3屬于癌蛋白，可持續激活NTRK3酪氨酸激酶信號傳導鏈，包括Ras-Erk和PI3K-Akt信號通路。成人纖維肉瘤缺乏ETV6-NTRK3融合基因。另外，髓系白血病、乳腺的分泌性癌和最近報道發生于皮膚和涎腺的乳腺型分泌性癌也常有t(12；15)(p13；q25)易位導致ETV6-NTRK3融合基因形成。由于上述腫瘤的組織學形態與嬰兒纖維肉瘤不同，根據臨床病史、病理組織學特征和FISH檢測ETV6基因斷裂陽性等有助于鑒別診斷。El Demellawy等[17]報道先天性中胚葉腎瘤大多有ETV6-NTRK3基因融合，該學者認為先天性中胚葉腎瘤應該不是腎瘤，而是軟組織腫瘤，很可能是嬰兒纖維肉瘤發生于腎臟。此外，有學者報道1例復發性嬰兒纖維肉瘤出現新的融合基因——EML4-NTRK3[18]。

2.8FUS基因斷裂低度惡性纖維黏液樣肉瘤的細胞遺傳學特征性改變是存在t(7;16)(q33;p11) 易位，導致FUS-CREB3L2融合基因形成，該易位常常是該腫瘤的唯一細胞遺傳學變化，占76%～96%。4%～6%的腫瘤出現t(11;16)(p11;p11)易位導致FUS-CREB3L1融合基因；還有一些腫瘤出現環狀染色體。此外，硬化性上皮樣纖維肉瘤也可出現t(7;16)(q33;p11)易位，導致FUS-CREB3L2融合基因。提示低度惡性纖維黏液樣肉瘤與硬化性上皮樣纖維肉瘤可能屬于一個腫瘤譜的兩個不同形態學階段。血管瘤樣纖維組織細胞瘤部分病例可呈t(12;16)(q13;p11)易位，導致FUS-ATF1融合基因。黏液樣脂肪肉瘤的特征性細胞遺傳學異常是t(12;16)(q13;p11)易位，導致FUS-DDIT3 (CHOP) 融合基因。因此，臨床病理診斷低度惡性纖維黏液樣肉瘤，采用FISH法檢測FUS基因斷裂陽性需注意與上述腫瘤鑒別。

2.9USP6基因斷裂結節性筋膜炎被認為是自限性疾病，最近文獻報道結節性筋膜炎具有t(22;17)(q13;p13)易位導致MYH9-USP6融合基因，提示該病變可能具有克隆性腫瘤性質或稱為“臨時性腫瘤”(transient neoplasia)。MYH9編碼非肌性肌蛋白重鏈9參與細胞形狀維持、細胞遷移、黏附、分化和發育等生物學行為。USP6是一個去泛素化蛋白酶，參與細胞運輸、蛋白降解、信號通路和炎癥。MYH9-USP6融合可引起活性MYH9啟動子驅動的USP6整個編碼序列，以經典的啟動子交換機制的轉錄水平上調[19]。Guo等[20]報道有個別結節性筋膜炎切除不完整可出現復發，甚至有多次復發病程達10余年最終發生轉移的報道，該例結節性筋膜炎具有PPP6R3-USP6擴增。Lu等[21]總結272例結節性筋膜炎，其中1例復發。此外，USP6融合基因也發生動脈瘤樣骨囊腫，該病變組織學特征類似于結節性筋膜炎，也屬于自限性疾病。

2.10SMARCB1純合子缺失SMARCB1位于22q11.2，大多數腫瘤中該基因突變或缺失，其編碼蛋白SMARCB1又稱INI1或BAF47表達缺失。免疫組化染色顯示INI1表達缺失于橫紋肌樣瘤(100%)、中樞神經系統非典型畸胎瘤/橫紋肌樣瘤(100%)、腎髓質癌(100%)、上皮樣肉瘤(95%)、上皮樣惡性外周神經鞘膜瘤(50%)、骨外黏液樣軟骨肉瘤(20%)、肌上皮癌(10%～40%)、少數神經鞘瘤病。最近Jo等[22]報道INI1缺失可見于上皮樣神經鞘瘤(42%，24/57)。雖然神經鞘瘤罕見惡變為惡性外周神經鞘膜瘤，但這些上皮樣神經鞘瘤細胞常有非典型性，這些腫瘤的組織學形態可能與低級別上皮樣惡性外周神經鞘膜瘤有一定連續性。

2.11c-Kit基因突變約80%的散發性GIST可查見c-Kit基因突變，該突變導致c-Kit依賴的信號通路持續激活。67%的c-Kit突變發生在外顯子11，突變的類型和位置也有差異，可表現為框內缺失(常累及密碼子557和558)到錯義突變(W557、V559、V560)和串聯重復序列(累及外顯子11的3′部位，腫瘤多位于胃，且預后較好)。復雜的突變可有以上所有的突變類型。GIST具有外顯子11缺失突變，與錯義突變的患者相比，其預后差。10%的c-Kit突變發生在外顯子9且GIST常位于腸道，該突變造成AY502-503氨基酸的串聯重復。c-Kit外顯子13和17的突變較少，常導致K642E和N822K。大多數c-Kit基因出現外顯子11的突變對甲磺酸伊馬替尼(格列衛)敏感，該藥廣泛應用于轉移性和未能行手術切除的GIST，其是針對KIT/PDGFRA/ABL的酪氨酸激酶抑制劑；多表現為AY502-503串聯重復的外顯子9突變對常規劑量格列衛不敏感，需高劑量的格列衛或選擇其他抑制劑如舒尼替尼(sunitinib)和尼羅替尼(nilotinib)進行治療。c-Kit外顯子13突變對格列衛抵抗，但對sunitinib敏感。c-Kit外顯子17的突變對格列衛和sunitinib抵抗，但對瑞戈非尼(regorafenib)有反應。大多數c-Kit突變是雜合子突變，少數是純合子突變；純合子突變的GIST與雜合子突變的GIST相比，其生物學行為更具侵襲性[23]。

部分發生于胃特別是腫瘤細胞具有上皮樣形態的GIST有PDGFRA突變，多數表現為外顯子18的D842V，且該突變對格列衛抵抗，同時對大多數酪氨酸激酶抑制劑抵抗。少數出現PDGFRA外顯子12的缺失和外顯子14的錯義突變。不同的酪氨酸激酶抑制劑 (sorafenib、dasatinib、nilotinib、crenolanib、ponatinib)對不同的 KIT/PDGFRA突變有效。極少數GIST不含有c-Kit或PDGFRA突變，但有琥珀酸脫氫酶(succinate dehydrogenase, SDH)基因突變。部分有SDH基因突變的GIST與NF1相關，部分屬于Carney-Stratakis綜合征，該綜合征與SDH基因的亞單位A、B、C和D的生殖系突變有關。SDH基因任何亞單位的基因突變均可導致SDHB蛋白的表達缺失。因此，臨床可采用免疫組化法檢測SDHB蛋白的表達，是否在不具有c-Kit或PDGFRA突變的GIST中缺乏，以協助判斷SDH基因突變型的GIST。SDH缺失型GIST預后難以預測，有些低核分裂指數的GIST可發生肝轉移，而有高核分裂指數的GIST不轉移[24]。

因此，臨床有必要對所有病理診斷的GIST進行分子病理學檢測，明確該腫瘤存在何種類型的c-Kit或PDGFRA突變，以更好為臨床選擇合適的靶向治療藥物和劑量提供重要依據。

2.12HMGA2基因斷裂脂肪瘤常有t(3;12)(q27;q15)易位形成HMGA2-LPP融合基因。此外，HMGA2也可與其他基因如2q27.3的CXCR7、5q33.3的EBF1、9p22.3的NFIB和13q13.3的LHFP等融合。臨床可采用FISH法檢測有無HMGA2基因斷裂協助診斷脂肪瘤。

本文僅列舉部分軟組織腫瘤目前常見的細胞遺傳學改變和分子遺傳學異常，有些分子病理指標檢測是為病理診斷或分型提供依據，有些檢測是為臨床提供靶向治療提供依據。日常工作中病理醫師需結合臨床病史、病理組織學形態、免疫表型和分子檢測指標等綜合分析，才能做出準確的病理診斷和分型，以更好指導臨床治療相應腫瘤。

3 軟組織腫瘤分子病理展望

隨著精準醫學特別是分子病理學的發展，有助于軟組織腫瘤的分類、分型并發現軟組織腫瘤的新類型，更重要的是為部分軟組織腫瘤的靶向治療提供有價值的依據。軟組織腫瘤分子病理的展望主要有以下幾點。

3.1軟組織腫瘤的分類一些軟組織腫瘤如脂肪肉瘤主要包括非典型脂肪瘤樣腫瘤/高分化脂肪肉瘤和去分化脂肪肉瘤、黏液樣脂肪肉瘤/圓形細胞脂肪肉瘤、多形性脂肪肉瘤三大類。這些分類的依據是基于不同大類的脂肪肉瘤其細胞遺傳學改變不同。如非典型脂肪瘤樣腫瘤/高分化脂肪肉瘤和去分化脂肪肉瘤主要有MDM2和CDK4基因擴增；黏液樣脂肪肉瘤/圓形細胞脂肪肉瘤主要有t(12;16)(q13;p11)易位導致FUS-DDIT3(CHOP)融合基因和t(12;22)(q13;q12)易位導致EWSR1-DDIT3融合基因。多形性脂肪肉瘤具有復雜的基因改變，涉及多個染色體獲得或缺失。此外，含鐵血黃素沉著性纖維脂肪瘤樣腫瘤和黏液炎性纖維母細胞肉瘤均具有細胞遺傳學異常，如t(1;10)(p22-31;q24-25)易位導致TGFBR3-MGEA5融合基因、3p染色體部分缺失和3p11-12中VGLL3基因的擴增和過表達，且部分腫瘤兼具兩者的病理組織學特征。個別學者報道軟組織多形性血管擴張性腫瘤的細胞遺傳學也有t(1;10)(p31;q25)、t(1;3)(p31;q12)易位，故三者可能代表同一腫瘤的不同階段的組織形態學特征[25-26]。

3.2軟組織腫瘤亞型的精確診斷部分軟組織腫瘤包括一些亞型，如腺泡狀橫紋肌肉瘤具有特征性t(2;13)(q35;q14)易位，導致PAX3-FOXO1(FKHR)融合基因，少數病例具有t(1;13)(p36;q14)易位形成PAX7-FOXO1融合基因。其他類型的橫紋肌肉瘤則缺乏該細胞遺傳學特征。上皮樣血管內皮瘤具有特征性t(1;3)(p36;q23-25)易位導致WWTR1-CAMTA1融合基因[27]；有些病例呈TFE3 -CAMTA1融合[28]。此外，實性型上皮樣血管內皮瘤可出現YAP1-TFE3融合基因，免疫組化染色顯示TFE3細胞核陽性[13]。假肌源性血管內皮瘤/上皮樣肉瘤樣血管內皮瘤的細胞遺傳學可出現t(7;19)(q22;q13)易位。上皮樣血管瘤的分子遺傳學顯示FOS與不同基因融合[29]；不典型上皮樣血管瘤可出現ZFP36-FOSB融合基因[30]。

3.3新的軟組織腫瘤類型最近文獻報道一些新的軟組織腫瘤類型，如具有BCOR內含子串聯重復和YWHAE-NUTM2B融合基因的嬰兒未分化圓形細胞肉瘤，這些腫瘤的組織學形態特征與腎臟透明細胞肉瘤和嬰兒原始黏液樣間葉性腫瘤相似，且腎臟透明細胞肉瘤和嬰兒原始黏液樣間葉性腫瘤的分子遺傳學多數具有特征性BCOR內含子串聯重復和YWHAE-NUTM2B/E融合基因[31]。故有學者認為具有BCOR內含子串聯重復和YWHAE-NUTM2B融合基因的嬰兒未分化圓形細胞肉瘤，可能是腎臟透明細胞肉瘤發生在軟組織部位[32]。最近文獻報道具有CIC-DUX4融合基因的圓形細胞肉瘤，其細胞遺傳學出現t(4;19)易位。Smith等[33]報道采用ETV1、ETV4和ETV5 RNA原位雜交檢測，可有助于該腫瘤的診斷。另外，免疫組化染色顯示腫瘤細胞中DUX4呈彌漫陽性[34]。Yamada等[35]報道一些未分化的小圓形細胞肉瘤具有CIC-DUX4 和BCOR-CCNB3融合基因。Kao等[36]報道1 例具有SS18L1-SSX1融合基因的滑膜肉瘤出現BCOR上調。具有BCOR-CCNB3融合基因的軟組織肉瘤形態學有圓形細胞和梭形細胞，類似于低分化的滑膜肉瘤[37]。雙表型的鼻竇肉瘤主要發生于鼻腔、鼻竇，腫瘤由一致的梭形瘤細胞組成，束狀分布，浸潤性生長，表面上皮明顯增生，可有灶性橫紋肌分化。腫瘤組織有神經和肌源性分化特征的低級別肉瘤，可有灶性橫紋肌分化。免疫組化染色顯示瘤細胞表達S-100蛋白和SMA，可灶性表達desmin、EMA和CD34。分子遺傳學檢測大多數腫瘤具有PAX3-MAML3融合基因，少數具有PAX3-FOXO1、PAX3-NCOA1融合基因等[38]。相信隨著分子病理的發展，以分子遺傳學為特征的軟組織腫瘤病理新類型或亞型會不斷出現。

3.4軟組織腫瘤的靶向治療與預后最有代表性的軟組織腫瘤靶向治療是GIST，因其具有特征性c-Kit/PDGFRA突變，臨床采用針對酪氨酸激酶抑制劑如格列衛等進行治療，效果顯著。有學者報道p55 PIK-PI3K誘導KIT過表達的GIST對格列衛有抵抗[39]。Liu等[16]報道個別上皮樣炎性肌纖維母細胞肉瘤具有RANBP2-ALK融合基因，應用ALK抑制劑克唑替尼治療取得了積極療效。另外，具有不同分子遺傳學特征的同一腫瘤的治療、進展和預后等也不相同。GIST中不同c-Kit或PDGFRA突變，對不同的酪氨酸激酶抑制劑的療效反應等均不相同。ALK基因和不同基因融合的炎性肌纖維母細胞腫瘤，其預后也不完全一致。最近有學者報道運用原肌球蛋白相關的激酶抑制劑LOXO-101成功治療1例難治性原肌球蛋白相關激酶持續激活，且有NTRK3-ETV6融合基因的嬰兒纖維肉瘤[40]。

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中山大學附屬第一醫院病理科，廣州 510080

韓安家，男，教授，主任醫師。E-mail： hananjia@mail.sysu.edu.cn

R 738.6

:B

1001-7399(2017)07-0709-06

10.13315/j.cnki.cjcep.2017.07.001

接受日期：2017-06-21