Apelin/APJ系統與高血壓病的相關性研究

黃純娟，楊 峰

（貴州醫科大學，貴州 貴陽 550001）

原發性高血壓（essential hypertension，EH）是國內外的常見病、多發病。EH又是冠心病、腦卒中的主要危險因素，致殘率、致死率高，嚴重威脅著人們的健康。而目前高血壓的發病機制較集中在以下幾個環節：交感神經系統活性亢進、腎素-血管緊張素-醛固酮系統（RAAS）激活、腎性鈉潴留、細胞膜離子轉運異常、血管內皮功能障礙等。Apelin是近幾年發現的新型脂肪因子，1998年，由Tatemoto K[1]等從牛胃的分泌物中提取并純化的孤兒G蛋白偶聯受體-血管緊張素受體相關蛋（angiotensin receptor-like protein J，APJ）的天然配體。研究發現它與高血壓發病機制的幾個環節之間存在聯系。下文就將Apelin與它們各自之間的關系研究情況做綜述報道。

1 Apelin/APJ概述

人類Apelin基因位于染色體Xq25-26，包含3個外顯子和2個內含子，mRNA長度為2673bp。其編碼的Apelin前體由77個氨基酸組成，經過蛋白水解酶的作用可生成多種不同長度的多肽片段，如常見的Apelin-36和Apelin-13，Apelin各亞型之間，生物學活性及組織分布存在顯著差異。人類APJ基因位于第11號染色體，編碼380個氨基酸，具7個跨膜單位。APJ與血管緊張素II 1型（type 1 receptor of angiotensin Ⅱ，AT1）受體很相似，其氨基酸序列與AT1受體跨膜區氨基酸有54%同源性。Apelin/APJ在人體內主要存在于心臟、肺、腎臟和心血管系統的內皮細胞、平滑肌細胞和心肌細胞以及中樞系統，如海馬、胼胝體、下丘腦室旁核（paraventricular nucleus，PVN）和視上核（supraoptic nucleus，SON）等。

2 Apelin/APJ與高血壓

2.1 Apelin/APJ激活交感神經系統（SNS）

血壓和交感神經活動主要受交感中樞頭端延髓腹外側區（rostral ventrolateral medulla，RVLM）的調控，位于中樞延髓的孤束核（nucleus tractus solitarius，NTS）接受來自壓力感受器、化學感受器等心血管感受器發出的交感傳入纖維。并發出神經纖維投射至RVLM，RVLM不僅接受NTS發出的直接神經投射外，還接受PVN發出的神經纖維投射。由此可見，PVN、RVLM興奮可以導致中樞交感亢進。早期研究發現，把Apelin-13注入大白鼠的RVLM和NTS，引起動脈血壓升高。隨后Zhang等[2]發現把Apelin注入到血壓正常大鼠的RVLM區，血壓升高同時并伴有24%的腎交感神經活性的提高。Yao等進一步研究證明，apelin-13可使大鼠腦干RVLM區的原代培養神經細胞胞內的NADPH氧化酶活性增強，活性氧簇（ROS）水平增加以及抑制鉀外流，提高RVLM中神經元興奮性。由此可見，apelin可提高RVLM區神經元興奮性，從而激活交感神經，升高血壓。

2.2 Apelin/APJ拮抗腎素-血管緊張素-醛固酮（RAAS）

眾所周知血管緊張素II（Ang-II）是RAAS最重要的組成成分，具有強大的血管收縮作用，同時，使醛固酮分泌增加，引起鈉潴留，并伴有外周阻力。中樞固有的腎素-血管緊張素對升高血壓也起著重要作用，Ang-II使一氧化氮（NO）生物利用度失去平衡，活性氧簇（ROS）生成，增加SNS活動，導致高血壓。此外，Ang-Ⅱ還會激活氧化和炎癥因子，導致內皮功能障礙和炎癥。血管緊張素轉化酶2（angiotension converting enzyme-2，ACE2）是近年新發現的RAS途徑的調節分子，能水解Ang-II，產生具有血管擴張作用的血管緊張素-（1-7）[angiotension-（1-7），Ang-（1-7）]，ACE2對Ang-II誘導的血管收縮功能起負調節作用。最近的研究表明，Apelin可以刺激其受體APJ，增加ACE2基因啟動子的活性，進而促進Ang II體外水解。因此，這兩個肽可以共同參與血壓調節。然而，這種復雜的關聯和機制還沒有得到詳細說明。目前的研究表明，在血管疾病中Apelin/APJ系統可通過增加NO的產生而抑制Ang-Ⅱ的信號，阻礙Ang-II的作用[3]。根據假設：Apelin/APJ系統會阻礙腎素-血管緊張素系統的病理生理學作用，Fukushima等人[4]發現，Dahl鹽敏感性高血壓大鼠中，Ang-II受體拮抗劑奧美沙坦會顯著增加Apelin和APJ的表達以及Akt和eNOS的磷酸化。此外，硝基左旋精氨酸甲基酯誘導血管損傷后，奧美沙坦介導的高血壓改善、Apelin/APJ表達和Akt /eNOS磷酸化完全喪失。基于這些結果，我們可以增加NO產生，從而使Apelin/APJ系統抵抗Ang-II。由此，我們可以推斷，在體內，RAAS對高血壓的影響可能有一部分是依靠Apelin/APJ系統相互作用的。

2.3 Apelin/APJ系統與鈉潴留

腎小球濾過率（GFR）下降，SNS和RAAS軸激活延長，精氨酸加壓素（AVP）釋放增加，這些因素都會導致鈉潴留。長期腎臟鈉潴留會增加血容量，進而引發高血壓。

Apelin是一種神經肽，在大細胞神經元中與AVP處于同一位置。Azizi等[5]發現給予10名健康人高滲鹽灌注后，血漿滲透壓與血漿AVP升高程度和血漿apelin濃度的降低程度成線性相關，表明apelin參與體液的平衡。Llorens-Cortes和Kordon在中樞注射Apelin降低了加壓素能神經元的階段性放電活動和AVP的分泌，最后致哺乳期大鼠水利尿，這表明刺激特定中樞的Apelin可以改善鈉潴留引起的高血壓。然而，關于Apelin對AVP分泌的影響，有一篇報告稱，靜脈注射足量Apelin增加了下丘腦外植體AVP的釋放。此外，Bech等人稱，一氧化氮合酶（NOS）抑制劑顯著降低了原發性高血壓患者和正常人的腎血流量，GFR和鈉部分排泄，導致血壓升高，這表明NO產生受阻會加重鈉潴留。結合前面的論述，我們可以推測，通過調節AVP釋放、RAS激活和NO的產生，Apelin/APJ系統可抑制鈉潴留，從而改善高血壓。然而，中樞Apelin可以增加SNS活動，這將進一步促進鈉潴留。Apelin對AVP釋放的作用非常模糊，還需要一個統一的解釋。一般而言，Apelin/APJ系統對鈉潴留引起的高血壓的確切作用可能取決于引起鈉潴留的主要因素。

2.4 Apelin/APJ抑制BKCa通道

大電導鈣離子激活鉀（large-conductance Ca2+-

activated K+，BKCa）通道是血管平滑肌細胞（vascular smooth muscle cells，VSMCs）上最豐富的鉀通道。BKCa 通道的激活可使細胞膜發生超極化，從而抑制電壓依賴性鈣通道的激活和鈣離子內流，導致平滑肌舒張。因此，BKCa通道在維持血管收縮和舒張的動態平衡中起重要作用。Modgil等研究發現apelin-13可通過激活PI3K/Akt信號顯著減弱BKCa通道的電流密度，抑制BKCa通道的開放，從而使血管收縮，血壓升高。

2.5 Apelin/APJ與血管內皮細胞

國內外很多實驗研究表明，在血管內皮完整、功能正常的情況下，Apelin可濃度依賴性增加血管內皮型一氧化氮合酶（eNOS）的活性，增加一氧化氮的產生和釋放而實現降壓效應。而Han等研究發現將大鼠內皮細胞損傷后，注射Apelin可使收縮壓升高，而在對照組中收縮壓下降。進一步研究發現，在血管內皮細胞層的完整性破壞后，使Apelin漏過增加，更多的與平滑肌細胞上的APJ受體結合，增加肌球蛋白輕鏈的磷酸化，產生收縮血管效應，加重高血壓。

Mao 等[13]首次發現apelin-13可通過PI3K途徑誘導單核細胞（monocytes，MCs）向人臍靜脈內皮細胞（humanumbilical vein endothelial cells，HUVECs）黏附。隨后Lu等[14]也報道了類似結果：Apelin/APJ通過NF-kappaB/JNK途徑在HUVECs中誘導細胞間黏附因子1（intercellular cell adhesion molecule-1，ICAM-1）、血管細胞粘附因子（vascular cell adhesion molecule 1，VCAM-1）和單核細胞趨化蛋白1（monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1的表達。綜上，在正常條件下，過量Apelin可激活粘附因子和趨化因子的表達，促進單核細胞向內皮細胞黏附，促進血管內皮損傷，參與高血壓的發生發展。

但Apelin是否在血管內皮功能障礙患者中具有升壓作用及過量的Apelin是否促進內皮損傷，仍需進一步通過建立動物模型和完善相關臨床試驗加以證實。

2.6 Aplin/APJ基因單核苷酸多態性與高血壓

近幾年相繼有研究報道Apelin/APJ基因單核苷酸多態性（single nucleotide polymorphisms SNP）與高血壓相關。最近朱立鵬等[15]通過對福建東南沿海地區1031名非糖尿病人群觀察apelin及其受體APJ基因與高血壓的關系，發現Apelin基因的3個SNPs（rs3115757，rs56204867，rs3761581）和APJ基因rs7119375可能是高血壓眾多SNP候選位點之一，且無性別差異。然而黃等[21]研究了Apelin/APJ系統基因（APLN、APLNR和ACE2）和血壓對cold pressor test（CPT）的反應，發現在APLN和APLNR基因中沒有明顯的多態性基因與血壓對CPT的反應有關，因此這些發現表明需要進一步的研究來證實Apelin和AGTRL1誘發的高血壓的遺傳變異。也許某些情況下，這些因素的多態性可能是引發高血壓的一個誘因。

3 結 語

Apelin作為一種內源性活性肽，參與高血壓的調控和血管形成，以往研究廣泛探索了其在心血管系統中的作用。本文中，我們討論了可能與apelin/APJ系統相關的高血壓疾病生理機制，如與SNS、RAAS的相互作用，參與內皮損傷過程、減輕鈉潴留、抑制BKCa通道以調節血壓。然而，apelin/APJ對高血壓的作用仍有爭議，如Apelin基因多態性與高血壓發病有關，而一項CPT研究卻得出了相反的結果，那么apelin/APJ系統是否與高血壓相關，且其在基因水平上的并發癥需要更多的證據。總之，毫無疑問，apelin/APJ系統是一個有望治療高血壓及其它相關疾病的靶點。

[1] Llorens-Cortes C,Kordon C (2008) Jacques Benoit lecture:the neuroendocrine view of the angiotensin and apelin systems. J Neuroendocrinol 20(3):279-289.

[2] Han X,Zhang DL,Yin DX,et al.Apelin-13 deteriorates hypertension in rats after damage of the vascular endothelium by ADMA.Can J Physiol Pharmacol,2013,91:708-714.

[3] 毛小環,蘇 桃,張先慧,等.PI3K信號通路介導apelin促進單核細胞-血管內皮細胞黏附的研究,生物化學與生物物理進展,2011,38(12):1162-1170.

[4] Li Y,Zhu X,Liang G X,et al.Apelin-APJ anduces ICAM-1,VCAM-1 and MCP-1 expression via NF-kappaB/JNK signal pathway in human umbilical vein endothelial cells.Amino Acids,2012,43(5):2125-2136.

[5] 朱立鵬,等.apelin及其受體APJ基因多態性與高血壓的關系[J].中華高血壓雜志,2015,23(4):359-364.