缺氧誘導因子-2α在小鼠DSS結腸炎中的作用及其機制研究

張 順 杜 濤 蔣小華 宋 純

上海市東方醫院(同濟大學附屬東方醫院)胃腸外科(200127)

缺氧誘導因子-2α在小鼠DSS結腸炎中的作用及其機制研究

張 順*杜 濤 蔣小華 宋 純#

上海市東方醫院(同濟大學附屬東方醫院)胃腸外科(200127)

背景：對炎癥性腸病(IBD)發病機制的研究發現微循環缺氧是IBD的重要特征之一，轉錄因子缺氧誘導因子(HIFs)在缺血缺氧損傷的調節中起關鍵作用。目的：探討HIF-2α在小鼠葡聚糖硫酸鈉(DSS)結腸炎中的作用及其可能機制。方法：以Mx-Cre/LoxP 重組方法獲得HIF-2α基因條件性敲除(HIF-2α -/-)小鼠，將C57BL/6、HIF-2α +/+和HIF-2α -/-小鼠分別隨機分入DSS模型組和飲水對照組，前者予4% DSS溶液自由飲用7 d制作結腸炎模型，造模過程中每天評估疾病活動指數(DAI)。各組小鼠分別于造模開始后第1、3、5、7 d處死，取結腸組織觀察組織病理學變化，real-time PCR檢測HIF-2α、腫瘤壞死因子-α(TNF-α) mRNA表達。結果：造模過程中，C57BL/6和HIF-2α +/+ DSS模型組小鼠結腸黏膜HIF-2α mRNA表達明顯升高，DAI和結腸黏膜炎癥評分顯著高于C57BL/6飲水對照組(第5、第7 d，P<0.05)。HIF-2α -/- DSS模型組小鼠結腸黏膜炎癥損傷較HIF-2α +/+ DSS模型組進一步加重，DAI和炎癥評分進一步升高(除第7 d炎癥評分外，P均<0.05)，結腸黏膜TNF-α mRNA表達亦較HIF-2α+/+ DSS模型組顯著升高(第5、第7 d，P<0.05)。結論：HIF-2α可能通過抑制TNF-α表達發揮減輕小鼠DSS結腸炎炎癥損傷的作用。

結腸炎； 缺氧誘導因子2，α亞基； 腫瘤壞死因子α； 小鼠，基因敲除

炎癥性腸病(inflammatory bowel disease, IBD)是一類病因不明、以腸道慢性炎性反應為特征的疾病，主要包括潰瘍性結腸炎(ulcerative colitis, UC)和克羅恩病(Crohn’s disease, CD)[1]。IBD嚴重危害人類健康且患者發生結直腸癌的概率明顯高于一般人群，因此越來越受到研究者的關注[2-3]。近年來，缺血缺氧與IBD的關系逐漸成為IBD發病機制的研究方向之一[4]。IBD患者的腸道上皮細胞處于缺氧環境中，微循環缺氧是IBD的一個重要特征，而機體通過分子調控保護上皮細胞是組織缺氧適應性反應的重要組成部分[4-5]。……