樟腦的藥學研究進展

龍錦余

梧州黃埔化工藥業(yè)有限公司

樟腦的藥學研究進展

龍錦余

梧州黃埔化工藥業(yè)有限公司

樟腦在我國許多制劑中廣泛使用，如橡膠膏劑、酊劑、軟膏劑等，有除濕殺蟲，開竅止痛的功效。由樟腦的結構可以知道，樟腦是二環(huán)系的單蔽類物質，習慣上又稱為茨酮，它是我國豐產的一種原料物質。樟腦有著強烈的樟木氣味和辛辣味道，在醫(yī)藥上主要用于制造強心藥，清涼油，十滴水等；在國防工業(yè)中主要用于制造無煙火藥；此外在實際生活中它常常被用作防姓劑。基于此，文章就樟腦的藥學研究進展進行簡要的分析，希望可以提供一個有效的借鑒。

樟腦；藥學；研究進展

1.樟腦的常用的制備方法

大多數(shù)天然樟腦是從樟科植物中的精油中提煉而得到的，有的天然樟腦也可以從天然的龍腦氧化脫氫而得到。現(xiàn)在樟腦的主要合成方法是天然產品的松節(jié)油通過多步反應制得，該方法隨著天然樟腦資源的快速減少將越來越受到重視。

天然樟腦大部分為為右旋光性，左旋光性產品十分稀少。然而，隨著醫(yī)藥合成以及特殊合成產業(yè)的不斷發(fā)展，左旋樟腦的需求量越來越大。雖然松脂資源產業(yè)發(fā)展現(xiàn)在也很迅速，但是獲得高旋光松節(jié)油以現(xiàn)在的技術是很難達到，并且手性合成方法現(xiàn)在也很不成熟，所以從松節(jié)油出發(fā)，經過多步反應制得單一旋光性樟腦還處在研發(fā)過程中，尚不能進行實際的工業(yè)生產。但是松節(jié)油出發(fā)，合成外消旋的樟腦已經研究得較為成熟，現(xiàn)在已經大規(guī)模用于工業(yè)生產。合成樟腦 優(yōu)級松節(jié)油減壓分餾所得a－蒎烯，用偏鈦酸催化劑異構成莰烯。經分餾所得的純莰烯（凝固點在44℃以上）用冰乙酸等酯化成乙酸異龍腦酯。分餾提純至含酯量達95%以上，用約45%濃度的氫氧化鈉水溶液和適量二甲苯加壓皂化，反應完畢再加入適量二甲苯作溶劑,靜置分層,分離去乙酸鈉后,水洗至中性,得異龍腦二甲苯溶液。以堿式碳酸酮[CuCO3·Cu(OH)2]為催化劑,在180℃使異龍腦脫氫并蒸去二甲苯,最后于212℃進行吹風升華制得合成樟腦。中國合成樟腦的規(guī)格分工業(yè)級和藥用級兩類。工業(yè)級樟腦粉規(guī)格為熔點 165℃以上，含腦量96%以上：藥用級能符合各國藥典規(guī)格。

現(xiàn)在主要的難點在于如何將外消旋的樟腦進行拆分，如果在這一點上能夠取得突破，找到成本比較低的拆分方法，那么該方法的應用將更加廣泛。

1.1 左旋龍腦的氧化

該方法主要是將左旋龍腦放在一定的環(huán)境中，通過使用不同的氧化劑優(yōu)化反應而得到左旋樟腦。該方法只有一步反應，并且反應較為容易。但是需要注意的是反應過程中所需要的反應條件，所使用的氧化劑、催化劑等不能破壞樟腦的活性中心，否則反應就會失去意義。

根據(jù)氧化試劑的不同主要分為：

1.2 異構化、直接酯化法合成樟腦

異構法，也叫四步法，即a－蒎烯經異構化、酯化、皂化和脫氫制得到樟腦，異構化常用的催化劑是二氧化欽水合法，即a－蒎烯或茨烯直接水合成異龍腦和龍腦，然后脫氫制得樟腦。直接酯化法，即a－蒎烯直接酯化，再經皂化和脫氫而得到樟腦。通常是將優(yōu)級松節(jié)油經精餾提取α-蒎烯(Ⅰ)進行異構反應的。1985年,李世新等在a－蒎烯中加入一定量的副產物(雙戊烯)進行異構反應。反應抑制了副產品的生成,有利于莰烯(Ⅳ)的生成,得出松節(jié)油直接異構的可行結果。隨后從幾家樟腦企業(yè)的生產實踐也得以證明,松節(jié)油直接異構,節(jié)約了能耗,簡化了工藝,使反應較平穩(wěn),操作易控制,莰烯(Ⅳ)得率提高到83%以上。

酯化法的不足之處在于收率低、使用的溶劑貴、成本高。該方法現(xiàn)在常用來合成冰片。如果生產樟腦收率和成本等問題得到解決。另外使用硫酸作為催化劑會產生大量廢液，后處理麻煩、產品質量差。可以采用離子交換樹脂或者離子交換膜代替硫酸作催化劑，但是仍還處于研究階段。

1.3 外消旋樟腦的拆分方法合成單一旋光性手性樟腦

在這種方法中采用DIP-CI即(_)或(+)—β一氯化二(3-旅烷基)硼烷來進行動力學拆分。在此過程之前首先是消旋樟腦的手性還原，其次在動力學控制下，讓消旋體中的其中的一個對映異構體發(fā)生選擇性還原，即得到期望的異構體，經過純化等后處理后，便可以高收率、高純度得到目標產物。

在這個過程中，當1M消旋的合成樟腦用0.6M DIP-CI左旋體試劑處理時，將左旋體還原成醇，從而可以得到右旋樟腦。反之即可得到左旋樟腦。此反應過程在常溫下就可以進行，而且反應時間只需要數(shù)小時即可以完成。

2.樟腦丸常用的分析方法

2.1 氣相色譜(GC)法

采用聚乙二醇TPA彈性石英毛細管柱，F(xiàn)ID檢測器，柱溫200℃，檢測溫度260℃，進樣口溫度200℃，以萘為內標，正已烷為溶劑，測定了虎標萬金油中樟腦的含量，結果表明樟腦在0.4～2.8mg/mL范圍內，r=0.9999，RSD為0.3%，平均回收率為99.59%。采用CP-Sil5CB毛細管色譜柱，F(xiàn)ID檢測器，柱溫280℃，檢測溫度300℃，進樣口溫度210℃，乙酸乙酯為溶劑，外標法測定按摩膏中樟腦、異龍腦與龍腦的含量，結果表明樟腦在0.0485～0.388mg/mL范圍內，r=0.9997，RSD為1.4%，平均回收率為100.5%。

2.2 氣相色譜-質譜聯(lián)用法(GC-MS)法

采用HP-5(5%苯取代甲基硅酮)膠黏毛細管柱(0.25 mm× 30 m)，進樣口溫度240℃ ，離子源溫度280℃ ，分析不同產地的天然樟腦與合成樟腦的質量差異。結果表明，天然樟腦因制備過程中混有較多的外來雜質，樣品為略帶灰色的白色結晶，所含揮發(fā)性雜質較少，主要為龍腦;合成樟腦為白色結晶，含有較多的揮發(fā)性雜質。運用GC-MS聯(lián)合加壓熱水提取與固相微萃取技術(PHWE-SPMEGC-MS)，簡單、快速、有效地測定菊花中的樟腦、桉葉素與冰片的含量。

2.3 分光光度法

樟腦的紫外吸收峰一般在289 nm處，采用紫外分光光度法，在(289± 1)nm處測定樟腦霜中樟腦的含量，結果表明在1.28～ 3.84 mg/mL范圍內，r= 0.999 9，RSD為0.4%，平均回收率為101.7%。另外，樟腦同時在305 nm處有一半峰值，如果陰性對照液在最大吸收峰有干擾，則利用此性質。測定硫樟腦洗劑中樟腦的含量，結果顯示在1～ 20mg/mL范圍內，r= 0.9991，RSD為1.08%，平均回收率為100.28%。

2.4 紅外吸收光譜測定

近紅外光譜(NIR)S分析技術是一種集現(xiàn)代電子技術、光譜分析技術、計算機技術和化學計量學技術于一體的現(xiàn)代光譜分析技術。它是利用化學物質在近紅外光譜區(qū)域內的光譜特性,快速定性或定量測定樣品中一種或多種化學成分的物理技術,具有快速、方便、高效、不破壞樣品、成本低等優(yōu)點,

3.樟腦的藥學應用

3.1 興奮與強心作用

樟腦皮下注射后能對抑制狀態(tài)的呼吸中樞、血管運動中樞及心肌有興奮作用，由于呼吸增強，血循環(huán)量增加，氣管內分泌物增多，從而促進異物的排除。樟腦吸收后有直接興奮延腦中樞的作用，但對正常動物作用很弱。當中樞被抑制時，注射樟腦，可使呼吸增強，血壓回升。樟腦在體內代謝過程中生成的氧化樟腦，有強心作用，可直接興奮心肌，加強心肌的心縮力，保護心臟功能。研究樟腦對兒童機體心臟血管系統(tǒng)的影響，表明樟腦的強心作用主要表現(xiàn)在心臟機能活動好轉、心跳有力、脈搏充盈度增強和動脈壓的調整方面。

3.2 消炎、鎮(zhèn)痛、抗菌、止咳作用

樟腦涂于皮膚有溫和的刺激及防腐作用。用力涂擦有發(fā)赤作用；輕涂則類似薄荷，有清涼感。樟腦具有散腫、活血作用。臨床用含樟腦的清涼油治療新生兒硬腫癥，樟腦酒治療凍瘡。它還有輕度的局部麻醉作用。臨床上用樟腦擦劑有鎮(zhèn)痛、止癢作用。樟腦的鎮(zhèn)痛止癢作用與其可以作用于 TRPV1 通道有關，Koplas和Bhave 等認為樟腦與其他 TRPV1 受體激動劑作用相同。Haoxing Xu 等研究認為樟腦與辣椒素作用相同，但是起作用更慢且更不完全；樟腦效能更低一些，需要更高的濃度。通過對鼠的研究表明樟腦與辣椒素作用是有不同通道區(qū)域介導的，樟腦不能激活對辣椒素不敏感的雞的 TRPV1 通道。樟腦可以激活 TRPA1，進一步證明其可起鎮(zhèn)痛作用。Zhang XF等研究發(fā)現(xiàn)樟腦可阻止高滲溶液（HTS）誘發(fā)的全細胞電流。高滲溶液（HTS）誘發(fā)的通道開發(fā)僅見于 TRPA1 受體激動劑AITC 敏感區(qū)域。Jordt SE 等研究認為樟腦激活 TRPV1 通道是通過不同于芳香草醛的機制，在 TRPV1 通道激動劑中，樟腦具有獨特的強脫敏性能。

3.3 促滲作用

樟腦與薄荷腦對尼莫地平均有促滲作用，薄荷腦的促滲時滯明顯短于樟腦，兩者合用，促滲效果有一定的提高。DL- 樟腦與 L- 薄荷腦可明顯提高水楊酸甲酯的裸鼠皮膚滲透率，并可以抑制體內和體外水楊酸甲酯的水解。樟腦的皮膚滲透效果取決于其制劑形式，水凝膠制劑形式的樟腦比油膏制劑形式的樟腦有更好的角質層滲透效果。3%的樟腦與 3% Azone 對水楊酸和氟脲嘧啶均有明顯的促滲作用，樟腦可作為透皮促進劑。研究 6 種不同的促滲劑[丙二醇、月桂氮卓酮、檸烯、水楊酸甲酯、含 10%薄荷腦的丙二醇、含 10%樟腦的丙二醇對西替利嗪體外經皮滲透的影響，結果顯示，除丙二醇和水楊酸甲酯外，其余幾種促滲劑對西替利嗪體外經皮滲透都有顯著的促進作用（P ＜0.01），樟腦可以作為促滲劑用于西替利嗪經皮吸收制劑。健康志愿者前臂內側皮膚蒼白試驗表明，樟腦本身不引起皮膚蒼白反應，但是明顯增加醋酸曲安西龍所致的皮膚蒼白反應，其增強作用具有劑量依賴關系，提示樟腦對醋酸曲安西龍有促進透皮的作用。

結束語

樟腦雖具有興奮、消炎、抗菌等作用，且在醫(yī)藥上可用作防腐劑、局部麻醉劑、驅風劑和強心劑等，然而其對卵巢、睪丸、神經、肝臟、心臟、胎兒和孕婦均表現(xiàn)出明顯毒性，在毒理上，樟腦主要作用于中樞神經系統(tǒng)，通過呼吸麻痹導致死亡，其中毒癥狀為抽搐、昏迷、嘔吐、呼吸麻痹和癲癇。因此，在使用的過程中應當加以注意。

[1]肖艷紅，徐巧巧. 樟腦酒混合液預防皮膚壓瘡效果觀察[J]. 護理實踐與研究，2013，06:125.