BRCA1基因變異與乳腺癌相關性的進展問題分析

馬金國，陶 敏*

（1.呼倫貝爾市人民醫院 內蒙古民族大學呼倫貝爾臨床醫學院腫瘤內科，內蒙古 呼倫貝爾 021008；2.蘇州大學附屬第一醫院腫瘤科，江蘇 蘇州 215006）

BRCA1基因變異與乳腺癌相關性的進展問題分析

馬金國1，2，陶 敏2*

（1.呼倫貝爾市人民醫院 內蒙古民族大學呼倫貝爾臨床醫學院腫瘤內科，內蒙古 呼倫貝爾 021008；2.蘇州大學附屬第一醫院腫瘤科，江蘇 蘇州 215006）

乳腺癌疾病已經成為困擾女性健康的又一大殺手，屬于惡性腫瘤中的一種，多以散發性以及家族性的方式存在，BRCA1能夠對腫瘤進行抑制，且取得了較好的效果，但是目前臨床中，BRCA1與散發性乳腺癌的關系較為模糊，且其具體的功能以及作用機制也尚未清晰，為進一步探究BRCA1基因變異與乳腺癌相關性的進展問題，以下進行詳細分析。

BRCA1；基因變異；乳腺癌；進展

在女性常患腫瘤疾病中，最為常見的就是乳腺癌，而在有乳腺癌家族史的女性中，出現BRCA1細胞系突變的概率占15%-20%。BRCA1屬于卵巢癌易感基因以及遺傳性乳腺癌疾病，遺傳方式為常染色體顯性，外顯率較高[1]。據國內外相關研究數據顯示，女性BRCA1變異攜帶者乳腺癌疾病的發生概率較高，可達到60%-80%。我國部分大中城市中，婦女因惡性腫瘤疾病致死的首要疾病類型就是乳腺癌，對婦女的身心健康會造成嚴重威脅[2]。

1 定位以及克隆、檢測BRCA1的途徑

Hall等相關學者在分析乳腺癌家族進行基因連鎖問題時發現，17q21染色體中的D17S74與40%的家族有連鎖，患者年齡均低于46歲，由此推斷出早發性家族性乳腺癌的發生與17q21上基因突變有不可分割的關系。而Miki等相關學者在鑒定中采用定點克隆技術，通過實驗研究發現，BRCA1屬于遺傳性卵巢癌的易感基因[3]。

在檢測BRCA1基因變異時，首先需要對癌組織DNA進行提取，利用PCR進行擴增后，實施單鏈構象多態性分析，選擇凝膠帶上異常條帶者對應的PCR擴增產物，實施雙向測序，對是否出現基因突變進行判斷。與此同時，還可以利用直接測序以及微衛星不穩定、蛋白截斷實驗等方式進行。

2 分析BRCA1的結構以及功能

2.1 修復損傷DNA

BRCA1具有基因組看護功能，在DNA修復中有重要作用，為基因組保持完整做出了一定貢獻。具體表現為：其能夠與其他修復蛋白產生作用，BRCA1屬于抑癌基因的一種，具有轉錄調控的作用，在細胞周期調節中也發揮了一定作用，對細胞的增殖進行抑制，加快細胞終末分化進程，加速細胞凋亡，修復損傷DNA，保證基因組的完整性，屬于細胞周期負調控子[4]。

2.2 BRCA1的抑制以及轉錄活化作用

BRCA1的主要作用就是轉錄抑制以及轉錄活化，其中N-端的鋅指結構能夠促使DNA結合，而C-端“酸性集團”的反向激活效果也較好，在轉錄過程中發揮著調控功能。

2.3 調節細胞周期

BRCA1蛋白能夠結合于細胞周期素A、D以及依賴性激酶，當細胞出現周期時相變化后，就會出現兩種狀態，即磷酸化以及去磷酸化，二者處于互換狀態，高度磷酸化出現在S期以及G1晚期，當到達M期后，就會呈現為去磷酸化狀態。由此可見，BRCA1在細胞周期運轉中可能回起到一定的促進效果。而一旦DNA受損后，BRCA1就會在細胞周期檢控點的調節中起到一定作用[5]。

2.4 中心體復制功能

BRCA1的中心體復制功能要求調控精確，正常細胞周期調節內復制1次，而在此過程中如果調節失衡的話，就會造成中心體擴增，染色體不對稱分離現象出現，當非整倍體出現增加時，就會導致腫瘤疾病出現。在中心體復制中BRCA1有負性調節的效果，而出現基因突變后，就會引發中心體擴增現象出現。

3 BRCA1變異與家族性乳腺癌的關系

因BRCA1基因較大，在BRCA1基因整個編碼區都有可能出現變異，檢測較為困難。無義、移碼、錯義以及指環區突變等是最為常見的突變類型，而發生較多的類型就是移碼突變，發生率可達到58%。據相關數據調查分析可知，在致病性突變中，BRCA1基因缺失占比為40%，遺傳性乳腺癌中均出現大量BRCA1突變的現象。而BRCA1變異基因攜帶者的家族中，乳腺癌疾病的發病率也在逐年增高。相比于正常女性來說，BRCA1變異基因攜帶者的乳腺癌發病風險會高很多，占比可達到43%-84%，其中因BRCA1變異出現的遺傳性乳腺癌占比為40%-50%。調查發現，高發乳腺癌以及卵巢癌疾病的家族中，超過80%的患者都有BRCA1基因變異情況[6]。

4 BRCA1突變與三陰性乳腺癌疾病的關系

當患者雌激素受體以及人表皮生長因子受體2、孕激素受體檢查均顯示陰性時，及可判斷為患有三陰性乳腺癌，在給予治療后，預后效果欠佳，有較多淋巴結轉移，此類的乳腺癌疾病同源性較高，組織分化較差，類似于BRCA1相關性乳腺癌。對比發現，二者的預后效果均不佳，且分子特征也較為類似[7]。

5 BRCA1變異攜帶者治療方案

目前臨床治療中，家族性乳腺癌與散發性乳腺癌在藥物治療方法上不存在區別。BRCA1變異攜帶患者中，髓樣癌以及三陰性乳腺癌疾病的發病率在逐年增高。在臨床治療中，多采用化療輔助方式進行治療。臨床研究數據結果顯示，順鉑在治療BRCA1變異細胞株是敏感性更高，對紫杉醇耐藥性更好，而順鉑對于BRCA1未發生變異的細胞株耐藥性更好，對紫杉醇敏感性更高。

6 研究進展

女性乳房發育的初始動力就是雌激素，在此過程中黃體酮也發揮了一定的作用，但是此類激素發揮作用均需要乳腺生長激素誘導的胰島素生長因子1。當其被抑制后，雌激素以及孕激素的作用就難以發揮出來，達到了乳腺癌化學預防的效果，特別是針對BRCA1變異的女性乳腺癌患者作用較好。

相關學者在對乳腺X線攝影以及乳腺癌風險的研究中指出，借助常規乳腺X線篩查方式會增加輻射，提升乳腺癌發病率，增加了患者死亡率。與此同時，做好早期的診斷以及篩查工作也能夠有效降低患者死亡率。

7 結 語

近年來，乳腺癌疾病發病率在逐年上升，人們越來越重視對乳腺癌易感基因的研究，借助對易感基因的研究解釋乳腺癌發生遺傳機制，從而有效評估乳腺癌患者的危險性，為預防以及治療奠定理論基礎，做到早發現早治療，特別是易感基因突變攜帶者以及家族史、具有癌癥易患因素的患者來說意義更大。目前臨床研究中，對于BRCA1的研究尚少，還需要進一步深入研究，有效降低乳腺癌疾病的發病率。

[1] 孫 思,吳 薇,陳 創,等.中國中部地區乳腺癌遺傳易感基因BRCA1/2高通量測序情況分析[J].實用醫學雜志,2016,32(21):3554-3558.

[2] 李 寧,張 紅,王燕玲,等.咖啡因聯合輻射處理對人乳腺癌易感基因BRCA1表達的影響[J].原子能科學技術,2011,45(1):124-128.

[3] 張 娟,孫 潔,歐陽濤,等.乳腺癌易感基因1和乳腺癌易感基因2陰性家族性乳腺癌患者的臨床病理特征及與新輔助化療療效的關系[J].中華腫瘤雜志,2016,38(3):185-189.

[4] 馬志萍,王 雯,張 巍,等.三陰性乳腺癌33例患者BRCA1/2基因突變狀態及臨床病理學特征[J].中華病理學雜志,2016,45(6):397-400.

[5] 韋 薇,李秋云,唐 瑋,等.BRCA1基因在散發性乳腺癌中的表達及異常甲基化[J].重慶醫學,2015,11(9):1174-1176.

[6] 劉曉丹,許文婷,楊 亮,等.非家族性青年三陰性乳腺癌與BRCA1基因突變的關系[J].安徽醫科大學學報,2015,11(8):1168-1171,1172.

[7] 李冬霞,蔡曉燕,高建芝,等.乳腺癌組織中乳腺癌1號基因啟動子甲基化狀態與蛋白表達的關系[J].中國老年學雜志,2016,36(13):3195-3196.

本文編輯：王雨辰

R737.9

A

ISSN.2095-8242.2017.026.5142.02

陶敏（1965—），男，主任醫師，博士研究生，主要從事腫瘤的基礎和臨床方向的研究