低頻重復經顱磁刺激治療腦卒中患者上肢痙攣的臨床研究

孫瑋，趙晨光，牟翔，劉衛，袁華

我國目前新發腦卒中患者約200萬人/年，其中70%～80%的患者因不同程度的功能障礙導致日常生活活動能力下降[1]，并給患者、家庭及社會帶來巨大的經濟壓力及心理負擔[2]。上肢功能受限極大地影響了腦卒中患者參與日常生活活動，并且成為影響生活質量最重要的原因[3]。痙攣是腦卒中后最常見的臨床表現之一[4]，約有近1/2的腦卒中患者存在中到重度痙攣，其中最影響生活質量的是上肢痙攣[5]。目前急需一種非侵入性治療方法減輕腦卒中患者肢體痙攣狀態。重復經顱磁刺激(Repetitive Transcranial Magnetic Stimulation, rTMS)是一種無痛、非侵入性的干預措施，可在刺激的局部調節大腦皮質的興奮性，并可產生突觸間作用使其在遠端同樣產生治療作用[6]。已有報道顯示rTMS可減輕脊髓損傷[7]、多發性硬化[8]、腦癱等患者肢體痙攣程度[9]。也有文獻報道rTMS治療腦卒中患側肢體肌張力異常增高的研究[10-11]。目前國內有報道rTMS治療腦卒中恢復期患者肢體運動功能的研究[12]。但目前臨床研究使用rTMS的治療方案不盡相同。本文旨在觀察低頻重復經顱磁刺激作用于非患側大腦M1區上肢投射區對腦卒中患者患側上肢痙攣狀態的治療效果的影響，并初步探討其產生作用的機制。

1 資料與方法

1.1 一般資料 納入2014年1月～2015年12月在第四軍醫大學西京醫院康復理療科住院治療的腦卒中恢復期上肢痙攣的患者共40例。納入標準：首次發病，符合腦梗死和腦出血的診斷和分類標準[13]；經頭顱CT或MRI檢查確診為腦出血或腦梗死，病灶位于一側大腦半球(大腦中動脈系統)；生命體征平穩，意識清楚，查體配合，無認知功能受限，無嚴重失語；發病后2周～6個月；年齡30～75周歲；患側肢體Brunnstrom分期Ⅱ期～Ⅳ期；改良Ashworth痙攣評定≥1級；與患者和(或)獲授權家屬簽署知情同意書。排除標準：病情不穩定，進展性腦卒中或繼發性腦卒中；既往存在腦血管病變、顱腦損傷或周圍神經病變；嚴重認知功能障礙；因其它病因導致肢體運動功能障礙，包括神經、肌肉、骨骼損傷的；體內存在金屬異物植入或醫療設備置入；既往有嚴重的心、肺等重要臟器功能障礙；參與本研究前6個月之內服用抗痙攣藥物、行局部A型肉毒毒素注射、接受rTMS治療；有癲癇病史，有顱骨缺陷。將40例患者隨機分為2組各20例，①真刺激組：男17例，女3例；平均年齡(55.1±8.5)歲；平均病程(2.0±1.5)個月；腦梗死12例，腦出血8例；左側偏癱15例，右側5例。②假刺激組：男15例，女5例；平均年齡(53.5±7.9)歲；平均病程(1.8±1.1)個月；腦梗死10例，腦出血10例；左側偏癱13例，右側7例。2組一般資料比較差異無統計學意義。

1.2 方法 2組均給予藥物及常規物理康復治療。藥物治療均給予控制原發病、營養神經及對癥支持治療為主。常規物理治療包括：電腦脈沖中頻電治療儀，肢體加壓，穿戴式上肢功能訓練儀，偏癱肢體綜合訓練等。每日1次，每周6次，共4周。真刺激組在常規治療的基礎上，加用rTMS治療(依瑞德，型號：CCY-Ⅰ)。治療處方：患者取仰臥位，采用圓形線圈，線圈對準非患側大腦皮質運動區(M1區)的上肢投射區，頻率1Hz，80%靜息運動閾值(Resting Motor Threshold, RMT)，每次治療總脈沖數為1200個，每天1次，每周6次，共治療4周。觀察患者有無不適反應。假刺激組在常規治療的基礎上，給予假刺激，無輸出的線圈放置在真刺激組相同的腦區，只給予相同頻率聲音的提示。

1.3 評定標準 所有結局指標均于治療開始前(T0)，4周治療結束時(T1)及治療結束后2周隨訪(T2)時進行評估。①改良Ashworth痙攣評定(Modified Ashworth Scale, MAS)：檢查者于患側肢體行被動活動時，感受到阻力與被動關節活動度的關系，將肌張力是否增高及增高程度分為0級～4級，共6個等級，其中，MAS 1+級計1.5分。②上肢Fugl-Meyer運動功能評定(Upper Limb Fugl-Meyer Assessment, ULFMA) ：由33個項目組成，每個項目分為3個程度(0=不能完成，1=部分完成，2=全部完成)，滿分計66分，分值越高，上肢運動功能越好。③Barthel指數(Barthel Index, BI)：用來評價個人日常生活活動能力(Activities of Daily Living, ADL)，共有10個項目，最高100分，最低0分，從不同方面反映患者獨立生活的能力[14]。④運動誘發電位(Motor Evoked Potential, MEP)測定：MEP使用磁場刺激儀(依瑞德，CCY-Ⅰ)及肌電誘發電位儀(光電NIHON KOHDEN，KH-001A)進行測定及記錄。根據國際腦電圖10～20系統定位，刺激強度以患側拇短展肌出現收縮為準，采用90%運動閾值。受測試者仰臥位，記錄電極先后分別置于拇短展肌的肌腹表面，陽極置遠端，陰陽極距離為2cm，信號經肌電圖儀放大并記錄，重復測多次，并以波幅最大、峰潛伏時最短，重復性好的電位為準。⑤上肢F波測定：F波測定采用的是日本光電(NIHON KOHDEN)醫用電子儀器有限公司生產的肌電誘發電位儀。型號為：KH-001A，制造編號為：01681。進行正中神經F波測定時，具體測定方式為：在腕部第3橫紋處進行刺激，用表面電極在拇短展肌進行記錄。共刺激10次，測定F波的出現率，記錄F波平均潛伏時和波幅。

2 結果

治療過程中，2組各有1例患者脫落，脫失率為5%。

治療后及隨訪時，真刺激組腕屈及肘屈MAS評分均較治療前及同時間點假刺激組顯著降低(均P<0.05)，真刺激組ULFMA及BI評分較治療前及同時間點假刺激組顯著提高(均P<0.05)，假刺激組MAS、ULFMA及BI評分治療前后差異均無統計學意義。見表1。

治療后及隨訪時，真刺激組MEP潛伏時較治療前及假刺激組顯著縮短，波幅提高(均P<0.05)，假刺激組治療前后比較差異無統計學意義。治療前后，F波在所有受試者均被引出，出波率100%。2組患者F波潛伏時、波幅組內及組間比較均無顯著性差異。見表2。

真刺激組有1例患者在測量運動閾值時出現1次一過性治療側頭部輕度疼痛，給予患者解釋說明，疼痛持續時間約5min后癥狀緩解。2組患者在治療期間及隨訪時均未出現其他不適癥狀及癲癇。

表1 2組治療前后及隨訪時MAS、ULFMA及BI評分比較 分，

與T0比較，aP<0.05；與假刺激組比較，bP<0.05

組別時間nMEP潛伏時(ms)波幅(uV)F波潛伏時(ms)波幅(uV)真刺激組T02021.5±5.22.7±1.131.7±6.2450.3±54.6T11915.1±6.1ab3.4±1.0ab30.9±8.1461.0±62.1T21914.0±4.7ab3.3±0.7ab31.1±7.5458.4±59.8假刺激組T02022.1±5.62.7±0.831.5±7.3452.2±60.4T11920.6±0.92.8±0.631.1±6.6453.6±59.2T21919.7±4.02.8±0.831.6±6.2450.7±50.3

與T0比較，aP<0.05；與假刺激組比較，bP<0.05

3 討論

目前降低腦卒中后痙攣的治療方法較多，包括非藥物治療，口服藥物治療，局部肉毒毒素及鞘內注射、神經阻滯等方法[4]。非藥物治療包括良肢位擺放，局部物理因子治療，關節活動度訓練、痙攣肌肉的牽拉和伸展等，但由于其不能從根本上提高患側大腦中樞皮層興奮性，解決下運動神經元失上位運動神經元抑制作用等問題，故臨床效果有限。藥物治療有一定的副作用，神經阻滯、鞘內注射等為有創治療[15]，局部肉毒毒素注射方法費用較為昂貴，需要反復注射等原因，在臨床應用也有各自的局限性，有必要尋找一種有效、副作用小的非侵入性治療方法。

rTMS技術是通過脈沖磁場誘發感應電場作用于線圈下局部腦組織改變腦電活動及腦內代謝[16-17]，并通過廣泛的腦網絡活動最終影響腦的功能活動。并且磁場經過顱骨等結構時衰減量非常低，可作用于大腦深部[18]。研究證明低頻rTMS降低皮質興奮性，高頻rTMS提高皮質興奮性。正常情況下，雙側大腦半球興奮性活動通過胼胝體存在一定程度的相互抑制，也稱半球間抑制(Interhemispheric Inhibition, IHI)。這種現象存在于運動、感覺、視空間、言語等功能。腦卒中后，患側皮質對非患側的抑制降低，而非患側皮質將過度興奮，進一步抑制患側的恢復。低頻rTMS降低非患側皮層興奮性，從而降低其對患側皮質的抑制作用，可促進患側皮質功能的恢復。在本研究中真刺激組接受了4周的1Hz rTMS治療，作用部位位于非患側的M1區中上肢投射區。結果顯示在4周治療結束及2周后隨訪時，與假刺激組相比，MAS評分明顯降低，ULFMA和BI評分都顯著提高，提示該低頻磁刺激方案明顯降低了患者偏癱側上肢肘屈、腕屈肌張力，同時患者上肢運動功能和日常活動能力都比假刺激組得到更明顯的恢復。該治療策略的延續性效應亦被證實。

為了探索低頻rTMS促進肌張力降低和運動功能改善的機制，本研究還分別測量了患側的運動誘發電位(MEP)和F波。結果提示該低頻rTMS方案減少非患側對患側的抑制，更進一步地提高了患側M1皮質的興奮性，增加了皮質脊髓束向下的有效傳導。

除了本研究以外，也有一些研究報道了低頻rTMS對肌張力的影響，如Etoh[19]使用1Hz 4min刺激非患側運動皮層區，結果提示患側上肢運動功能改善，肌張力下降，但無統計學差異。Kakuda[20]使用低頻rTMS與作業治療相結合治療腦卒中患者上肢功能障礙，結果提示患側上肢屈肌張力降低，運動功能提高。Rastgoo[21]使用1000個脈沖，1Hz，90%脛前肌運動閾值作用于皮層下肢運動投射區，結果分析提示下肢的MMAS降低有統計學意義。本研究與這些報道的差別一方面是納入受試者基本情況存在差異，同時治療總時間延長到4周，這可能是本研究中肌張力顯著下降，運動功能明顯改善的原因之一。腦卒中后肌張力增高的機制尚不是非常明確，目前認為因上運動神經元受損，上位中樞對脊髓的抑制作用消失，致使低級中樞的原始功能釋放，導致運動環路的興奮性增強，牽張反射亢進，在腦卒中患者中上肢表現為屈肌肌群痙攣狀態。Li等[22]研究認為腦卒中后患者網狀脊髓束(Reticulospinal Tracts, RST)和前庭脊髓束(Vestibulospinal Tracts, VSTs)的高興奮性可能是造成肢體肌張力異常增高的痙攣狀態主要原因之一。本研究使用低頻rTMS，降低非患側大腦半球對患側半球的抑制作用，提高患側大腦半球興奮性，提高患側皮質對脊髓的運動通路的控制，可能是患肢肌張力降低、運動功能改善的重要原因之一。

本研究還存在一些不足：①納入患者的樣本量較局限，僅納入單個研究中心的患者。②隨訪時間較短，未能評估rTMS更長期治療效果。在隨后研究中，將進一步比較高頻rTMS的作用，應用功能性磁共振等技術進一步研究皮層興奮性改變。

總之，本研究結果提示rTMS作用于腦卒中非患側運動皮質M1區上肢投射區，具有降低患側上肢異常增高的肌張力、促進患側上肢運動功能恢復的作用，其機制可能與rTMS去除非患側對患側皮質的抑制，提高患側大腦皮質M1區上肢投射區的皮層興奮性有關。

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