伴腦微出血的急性腦梗死出血性轉化的危險因素

許靖，尤鳳華

·綜述·

伴腦微出血的急性腦梗死出血性轉化的危險因素

許靖，尤鳳華

腦梗死出血性轉化(HT)是急性腦梗死的一種常見并發癥，發生率約為8.5%～30%，其中有癥狀的約1.5%～5%[1]。大多數HT無癥狀，10%急性腦梗死患者溶栓治療后早期因為HT神經功能惡化[2]，預測HT對于評估預后、溶栓治療選擇有重要意義。腦微出血(CMBs)是腦內微小血管病變引起的，反應了小血管的出血傾向，臨床上無典型癥狀和體征。CMBs的存在可能是缺血性腦梗死發生HT的一個獨立的危險因素和預測指標，CMBs是否是應用溶栓藥或抗栓藥的禁忌證仍不明確。對伴CMBs的急性腦梗死患者，溶栓、抗血小板聚集、抗凝及高血壓、降脂治療等因素是否會增加HT的風險仍不明確。本文就目前部分研究成果綜述如下。

1 溶栓

溶栓是目前最重要的恢復血流措施，是針對腦梗死超早期的治療，可以挽救缺血半暗帶組織、減少梗死面積、改善臨床結果。HT是靜脈內溶栓治療的嚴重并發癥，約2%～10%的接受靜脈內溶栓治療的急性卒中患者會發生癥狀性顱內出血(sICH)[3-4]。一份基于8項臨床研究、共1583例急性腦梗死患者溶栓后HT的Meta分析[5]顯示，CMBs存在增加急性腦梗死患者溶栓治療后HT和sICH的發生風險，而且隨著 CMBs 數量增加，HT 和sICH的發生率更高。多發的CMBs與遠離梗死區出血也有一定關聯[6]。CMBs與腦實質血腫(PH)同樣具有相關性，一項德國柏林利用梯度回波T2加權成像的研究[7]提示，接受溶栓的患者中隨著CMBs數量的增加sICH及PH的發生率也明顯遞增，大于5處的CMBs中sICH及PH的發生率分別為30.0%及30.0%，與1處、2～4處組間比較差異具有統計學意義。在去除了混雜因素(年齡、年齡相關性白質病變、開始治療時間、他汀藥物應用、收縮壓)后，CMBs嚴重程度與sICH和PH之間仍有相關性，但死亡率沒有明顯增加。Shoamanesh等[8]對790例急性腦梗死患者溶栓治療研究發現，CMBs與溶栓后腦出血相關，當CMBs數量>10個，CMBs與sICH相關性更為明顯。鑒于溶栓后腦出血的嚴重危害，溶栓治療時篩選患者應重視溶栓治療前包含磁敏感加權成像或梯度回波T2加權成像的MRI參考[5]，當CMBs數量≥5個時應權衡溶栓治療的利弊，從而最大程度減少合并癥的發生。

2 抗血小板聚集

2014年中國缺血性腦卒中和TIA二級預防指南[9]推薦：發病24 h內，具有腦卒中高復發風險(ABCD2評分≥4分)的急性非心源性TIA或輕型缺血性腦卒中患者(NIHSS評分≤3分)及發病30 d內伴有癥狀性顱內動脈嚴重狹窄(狹窄率70%～90%)的缺血性腦卒中或TIA應盡早給予阿司匹林聯合氯吡格雷治療。阿司匹林在顯著減少再次卒中發生率同時也輕度增加HT的發生率。皮質下小腦卒中的二級預防(SPS3)研究、TIA或腦卒中高危患者應用氯吡格雷治療動脈粥樣硬化性血栓形成研究(MATCH)及用于動脈粥樣硬化性血栓形成高危患者及對缺血事件的穩定、處理和規避(CHARISMA)研究[9]結果顯示，長期阿司匹林聯合氯吡格雷增加出血風險。Huang等[10]對719例1～6個月內發生過缺血性卒中、接受阿司匹林或西洛他唑治療的患者隨訪了12～18個月，其中6例發生sICH，出血部位均位于先前發生過CMBs的位置。Lovelock等[11]對768例缺血性卒中和 TIA 患者接受抗栓治療(阿司匹林或華法林)的研究表明，與未接受抗血小板治療腦出血組比較，接受抗血小板治療導致的腦出血組CMBs患病率更高，在接受抗血小板治療與未接受抗血小板治療的缺血性卒中和TIA患者中CMBs患病率明顯增加，CMBs與增加未來顱內出血風險相關。一項包括3067例缺血性卒中和TIA患者的研究[12]顯示，合并CMBs組患者發生腦出血風險是未合并CMBs組患者的8.52倍。單獨使用抗栓藥物的腦出血風險:阿司匹林>西洛他唑[10]。可見抗血小板藥物使患者獲益的同時也增加了伴有CMBs患者的出血風險，同時也表明，合并有CMBs的腦卒中患者發生抗血小板聚集藥物引起的HT的風險增加[13]。CMBs對評價缺血性卒中患者預防措施的安全性具有重要意義。目前尚無關于阿司匹林聯合氯吡格雷是否會增加伴CMBs的急性腦卒中患者HT的報道。

3 抗凝

溶栓前服用華法林可增加HT。Prabhakaran等[14]對107例應用重組組織型纖溶酶原激活劑(rtPA)溶栓的急性腦梗死患者進行研究發現，服用華法林后sICH的發病率是未服用華法林的10倍，在排除了年齡、心房纖顫、NIHSS評分、國際標準化比值(INR)等影響因素后，發現溶栓前服用華法林與sICH密切相關。Soo等[15]對 908 例急性腦梗死患者的研究發現，腦出血風險和病死率隨著 CMBs 數量的增加而增加，CMBs數量≥5個時，腦出血帶來的風險和病死率將超過抗栓治療帶來的益處。CMBs的存在增加華法林治療相關性腦出血的風險。Lovelock等[11]研究發現，接受華法林治療與未接受抗栓(阿司匹林或華法林)治療的缺血性卒中或TIA患者中，接受華法林治療腦出血組CMBs患病率更高，與未接受華法林治療腦出血組比較，接受華法林治療導致的腦出血組CMBs患病率更高。Ueno等[16]的研究納入87例患者，均為伴CMBs的心房纖顫相關的心源性卒中患者，病前服用華法林，15例繼發腦出血，72例腦梗死復發，對比研究發現，在應用華法林繼發腦出血患者中CMBs發病率更高，CMBs的數量更多，INR更高，合并高血壓的概率更高。最終研究結果提示CMBs可能與華法林相關的腦出血獨立相關。

4 降脂治療

強化降低膽固醇預防腦卒中(SPARCL)研究[17]的結果表明，強化降低膽固醇(阿托伐他汀,80 mg/d)5年可使腦卒中的相對風險降低16%，絕對風險降低2.2%。Baigent 等[18]研究證實，每降低1 mmol/L低密度脂蛋白，可降低人類12%的全因死亡率。然而，他汀類藥物可能增加腦出血風險，尤其是有腦出血史的老年患者。Haussen等[19]研究發現，他汀類藥物治療與腦出血患者CMBs獨立相關，尤其是皮質、皮質下CMBs。低血清膽固醇水平與腦葉、腦實質深部或幕下多發CMBs密切相關[20]。對于合并CMBs的患者，尤其是既往有出血性腦卒中史的老年患者應慎用他汀類藥物治療。也有研究[21]分析腦出血患者血脂水平與顱內不同區域CMBs的聯系，隨著三酰甘油濃度的增加，腦實質深部、幕下的CMBs 的發生率增加，而腦葉CMBs的發生率與此無關，這一發現可能揭示血脂在CMBs和腦出血發病機制中的作用。

5 高血壓

高血壓是CMBs最常見的危險因素[22]，也是腦梗死HT的危險因素[23]。高血壓可以造成小動脈的玻璃樣變及微動脈瘤，該病變是CMBs形成的基礎，腦內小動脈玻璃樣變導致血管壁薄弱，平滑肌被纖維組織或壞死組織取代，易發生血管破裂。組織病理學研究[24]發現，微動脈瘤周圍的腦組織中也能發現小量出血，其中有含鐵血黃素的巨噬細胞和膠質細胞。CMBs可視為慢性高血壓患者腦內靶器官損傷的一種類型，有人提出左心室質量指數是大腦中央灰質、幕下非皮質下白質CMBs的獨立危險因素[23]。Gilligan等[25]的研究發現應用鏈激酶溶栓的基線收縮壓>165 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)的患者繼發出血的風險>25%。Levy等[26]提出，舒張壓>100 mmHg是發生HT的危險因素。與血壓正常者相比，高血壓伴CMBs更易發生sICH。國內已達成共識，準備溶栓者，血壓應控制在收縮壓<180 mmHg、舒張壓<100 mmHg。對于高血壓伴CMBs建議將收縮壓控制在該目標值以下，是否165mmHg以下更為合適有待進一步研究。

總之，鑒于CMBs對HT的預警作用，對于伴CMBs的急性腦梗死患者，進行溶栓、抗凝、抗血小板以及調整血脂、血壓等治療時，建議同時結合各方面實際情況多加考慮，包括高齡(>75歲)、腦白質疏松、淀粉樣血管病、高同型半胱氨酸、高尿酸血癥、糖尿病、心房纖顫、體質量指數、性別等危險因素，關系到急性腦梗死患者的治療方法的選擇和預后的判斷。

[1]Lindley RI, Wardlaw JM, Sandercock PA, et al. J Stroke Cerebrovasc Dis,2004,13:235.

[2]Choi KH,Park MS,Kim JT,et al.Eur J Neurol,2012,19:570.

[3] Seet RC, Rabinstein AA. Cerebrovasc Dis,2012,34:106.

[4]Wang BG,Yang N,Lin M,et al.Cell Biochem Biophys,2014,70:135.

[5]曹江慧, 劉廣志, 周軍,等.神經損傷與功能重建,2015,10:399.

[6]Gratz PP, Marwan EK, Kety H, et al.Stroke,2014,45:1684.

[7]Steffen D, Scheitz JF, Michal R, et al. Stroke,2014,45:2900.

[8]Shoamanesh A,Kwok CS,Lim PA,et al.Int J Stroke,2013,8:348.

[9]中華醫學會神經病學分會.中華神經科雜志,2015,39:68.

[10]Huang Y,Cheng Y,Wu J,et al.Lancet Neurol,2008,7:494.

[11]Lovelock CE,Charlotte C,Hiromitsu N,et al.Stroke,2010,41:1222.

[12]Charidimou A, Kakar P, Fox Z, et al.Stroke,2013,44:995.

[13]Kim BJ, Lee SH. J Stroke,2013,15:153.

[14]Prabhakaran S, Rivolta J Vieira JR, Rincon F, et al. Arch Neurol-chicago,2010,67:559.

[15] Soo Y, Yang S, Lam WA, et al. J Neurol,2008,255:1679.

[16]Ueno H,Naka H,Ohshita T,et al. Am J Neuror,2008,29:1483.

[17]Amarenco P, Bogousslavsky J, Iiird AC. Digest World Core Med J,2006, 355:549.

[18]Baigent C, Keech A, Kearney PM, et al. Lancet,2005,366:1267.

[19]Haussen DC, Nils H, Sandeep K, et al.Stroke,2012,43:2677.

[20]Poels MM,Ikram MA,Vand LA, et al.Stroke,2011,42:656.

[21]Lei C,Lin S,Wu B,et al. J Stroke Cerebrovasc Dis,2014,23:1195.

[22]Jia Z,Mohammed W,Qiu Y,et al.J Stroke Cerebrovasc Dis,2014,23:5.

[23]Lee SH,Park JM,Kwon SJ,et al. Neurology,2004,63:16.

[24]陳勝云,楊波,趙性泉,等.中華老年心腦血管病雜志,2007,9:467.

[25]Gilligan AK,Markus R,Read S,et al.Stroke,2002,33:2236.

[26]Levy DE,Brott TG,Jr HE,et al.Stroke,1994,25:291.

132011吉林市中心醫院神經內科

尤鳳華

R743.3

A

1004-1648(2017)03-0226-03

2016-03-22

2016-08-29)