帕金森病相關皮膚病變的研究進展

楊婷婷，鄧曉燕，張玉平，王恬竹，馮金洲，余剛

·綜述·

帕金森病相關皮膚病變的研究進展

楊婷婷，鄧曉燕，張玉平，王恬竹，馮金洲，余剛

帕金森病(PD)是常見的CNS變性疾病，主要以靜止性震顫、肌強直、姿勢步態障礙和運動遲緩為主要表現。隨著對PD認識的提高，人們逐漸認識到除了運動癥狀外，還伴隨有很多非運動癥狀，如自主神經功能障礙、精神癥狀、睡眠障礙、感覺異常等。PD的皮膚病變屬于非運動癥狀中的一種，由于它的非特異性以及臨床上缺少客觀的衡量標準，常常被忽視。但是這些皮膚病變對患者的生活質量以及心理都有一定的影響，甚至會增加PD的死亡率。PD本身引起的皮膚病變的機制目前還不清楚，可能與大腦內多巴胺的含量減少以及免疫反應有關，也有可能是外周α-突觸核蛋白的異常聚集所致。而外周自主神經α-突觸核蛋白的異常聚集機制還不清楚，但這為皮膚活檢鑒別診斷PD及帕金森綜合征提供了病理學依據，同時這也可能是PD患者出現多汗的原因。本文分別總結了PD相關的脂溢性皮炎、多汗、黑色素瘤、類天皰瘡的發病機制及治療，并簡要介紹了PD相關藥物對皮膚的影響以及皮膚組織活檢對PD的鑒別診斷價值。

1 脂溢性皮炎

早在1927年，就在原發性PD患者中發現了皮脂溢的現象[1]。但是因缺乏客觀的衡量指標，其具體患病率不清。PD相關的脂溢性皮炎的發病機制可能是因為皮脂分泌受多種激素的影響，主要包括雄激素、雌激素、催乳素以及促黑素等，PD患者中腦多巴胺水平降低可導致促黑素抑制因子(MIF)釋放減少，從而導致促黑素分泌增加，進而引起皮脂溢現象[2]。而Arsenijevic等[3]研究表明，PD脂溢性皮炎與球形馬拉色菌、高酵母菌濃度、高脂肪酶濃度、高堿性磷酸酶濃度密切相關，間接說明PD相關的脂溢性皮炎是由內外因素共同所致。目前普遍認為脂溢性皮炎是PD的運動前癥狀之一，對早期診斷PD有輔助價值。有文獻[4]報道，脂溢性皮炎患者的PD的風險也會增高。

PD相關脂溢性皮炎主要特點是皮膚油亮，伴有痤瘡，在頭皮、眉弓、面部、耳后及胸骨部位常伴有皮屑，在腋窩、腹股溝和乳房下等皺褶部位可伴有紅斑樣改變。因為伴有馬拉色菌的感染，可以使用抗馬拉色菌的洗劑，也可以選擇硫化硒洗發水抑制皮脂分泌。同時可以聯合使用小劑量的皮質醇緩解局部瘙癢以及水楊酸溶解角質輔助清潔皮膚。部分耐藥菌可以使用鈣依賴的磷酸酶抑制劑，如他克莫司軟膏或吡美莫司乳膏抗真菌治療[1]。PD患者面部皮膚改變在使用左旋多巴后可以明顯改善，但結果也是因人而異，而藥物劑量與皮脂分泌抑制的程度沒有明顯的關系[5]。英國PD慈善機構建議PD脂溢性皮炎患者應進行基礎的皮膚護理，每天用無香味的甘油皂洗臉2次，用熱水冷水交替洗臉，用溫水淋浴，穿輕薄純棉的衣服等。

2 多汗

多汗是PD的非運動癥狀中的一種，它不隨疾病的嚴重程度增加而增加，但是可隨其它自主神經癥狀的加重而加重。在1893年，就有學者觀察到PD患者存在汗腺分泌異常的現象[6]，其發病機制可能是α-突觸核蛋白寡聚體不僅存在于大腦、脊髓中，在自主神經系統中也廣泛存在。由于α-突觸核蛋白具有神經毒性，所以可導致自主神經功能受損，而皮膚汗腺受外周自主神經的支配，因而其泌汗功能也存在異常。

多汗主要發生在運動障礙的關期，提示可能與多巴胺血藥濃度相關。而出汗的模式可以是多樣的，包括全身的大汗、軀體不對稱性出汗以及盜汗。局部出汗多發生在頭、頸部及軀干，原因可能是外周自主神經損傷后，四肢皮膚泌汗減少，導致四肢皮膚散熱減少，經體溫中樞調節，讓頭、頸、軀干部位的皮膚泌汗增加，發生代償性的散熱[7]。目前的研究手段尚不能客觀的評價多汗癥狀，其患病率約為30%～50%[6]。

汗液的分泌受自主神經功能的影響，皮膚交感反射(SSR)常被用來來評估自主神經功能情況。Schestatsky等[8]分析了 50 例PD患者的SSR結果發現，其中 13 例有多汗癥狀，檢測這部分患者手掌部位的SSR，分別刺激正中神經，記錄波形、潛伏期、振幅。與對照組(剩下的37例無多汗癥狀的PD患者)相比，有多汗癥狀的PD患者SSR呈無反應型、振幅較小、N 型波較少，這些差異都具有統計學意義，而13 例患者的多汗部位均集中在軀干，這也驗證了外周汗液分泌障礙后軀干汗液分泌的代償作用。

多汗癥狀可以影響PD患者的身心健康，目前認為治療PD的藥物對多汗癥狀無明顯影響，但也有作者[9]稱同時使用左旋多巴及多巴胺能受體激動劑可以導致出汗風險增加。多汗癥狀的局部治療包括外用抗膽堿能藥物(格隆溴銨)、20%的六水合氯化鋁以及中頻離子導入輔助改善循環等。汗腺泌汗是由神經沖動刺激末梢自主神經釋放乙酰膽堿而形成的，而肉毒毒素可抑制膽堿能神經末梢釋放乙酰膽堿，因此局部注射時可以減少汗液的分泌，可以用于治療PD的多汗癥狀[10]。腦深部電刺激術(DBS)手術主要用于緩解PD的運動癥狀，但在臨床上可觀察到丘腦底核DBS術后患者的多汗癥狀有所改善[11]。但同時也有報道DBS術后可出現出汗癥狀，其原因可能是因為手術中電極安放在某些特定位置后可對下丘腦脊髓束產生刺激性作用有關[12]，但DBS手術對于多汗癥狀的具體影響及其機制還不清楚。

3 黑色素瘤

黑色素瘤是由黑素細胞產生的一種好發于皮膚的惡性腫瘤。有薈萃分析[13]指出，PD患者的黑色素瘤發病率是正常人2倍左右，而其他類型的皮膚腫瘤性疾病的發病率沒有增加。同時一項大型的前瞻性研究[14]表明，一級親屬中有脈絡膜黑色素瘤的人群患PD的風險也是正常人群2倍。黑色素瘤與PD之間的相互影響機制還不清楚，可能是酪氨酸代謝途徑異常所致。α-突觸核蛋白可以抑制酪氨酸羥化酶與酪氨酸酶的活性，從而影響左旋多巴的合成，因為左旋多巴是合成多巴胺及黑色素的中間產物，所以多巴胺及黑色素的合成會減少，從而導致對黑色素瘤的易感性增加[15-16]。

1972年，Skibba等[17]首先報道了左旋多巴的使用可能會增加黑色素瘤的患病風險。然而Olsen等[18]通過對大樣本人群的隨訪調查研究表明，黑色素瘤的患病風險增加在患者確診PD之前就存在，這也間接的否定了左旋多巴增加黑色素瘤患病風險的說法。因而PD、左旋多巴與黑色素瘤之間的聯系還不清楚，未來還需進一步研究。

在臨床上應該給予既往或者現在患有黑色素瘤患者左旋多巴時應謹慎，對PD患者定期行皮膚病理學檢查包括皮膚活檢等篩查有助于早期發現黑色素瘤[19]。同時臨床醫生應該告知PD患者有患黑色素瘤的風險，注意患者皮膚顏色的改變，叮囑患者注意防曬，減少陽光暴露。

4 類天皰瘡

大皰性類天皰瘡是常見的好發于老年人的大皰性自身免疫性皮膚病。一項病例對照研究[20]結果表明，患有神經系統疾病12個月以上的患者，其患大皰性類天皰瘡的概率明顯升高，而PD患者大皰性類天皰瘡的患病風險比正常人群增高3倍。其原因可能是在胚胎發育時，皮膚及CNS均來自外胚層，而在神經變性疾病中，由于微血管病變使血-腦屏障損傷，腦組織的“免疫豁免”功能被破壞，使腦組織抗原暴露于免疫系統所致[21]。大皰性類天皰瘡可以明顯的增加PD患者的死亡風險，未來還需要更多的關注其具體的發病機制及預防和治療措施。

5 藥物治療所致皮膚病變

左旋多巴過敏性皮膚反應是非常罕見的，在30年前曾有報道[1]，患者服用息寧25 mg/100 mg(卡比多巴-左旋多巴制劑)后出現過敏現象，后考慮為藥物中的黃色染料所致。而其他抗PD的藥物較少有過敏現象報道。

麥角堿類多巴胺受體激動劑，如培高利特(硫丙麥角林)，可以引起紅斑性肢痛癥，這是一種罕見的皮膚神經血管功能失調導致的疾病，主要表現為肢體遠端皮溫升高，皮膚腫脹、潮紅、劇烈灼熱樣疼痛。因培高利特可對心臟瓣膜產生嚴重的不良反應，已較少使用。非麥角類激動劑不引起紅斑性肢痛，但是這些藥物可以引起外周嚴重的水腫。所有的多巴胺受體激動劑均可以引起水腫，有少數患者使用左旋多巴后也可以引起水腫，其中普拉克索引起的水腫發病率約5%～7%，其水腫程度可能與藥物劑量相關，使用利尿劑治療效果較差，停藥后可好轉[22]。

部分患者使用金剛烷胺后可以出現網狀青斑。而網狀青斑是指皮膚呈現紫藍色漁網狀改變，可能是局部皮膚血管舒縮功能障礙所致，多出現在治療的3～12個月[23]。網狀青斑通常先出現在大腿內側，后逐漸出現在小腿及前臂內側，臀部及軀干也可出現，除了停藥外沒有更好的治療方法。金剛烷胺使用后也可以出現踝部水腫，極少的情況下可以同時出現網狀青斑及水腫，水腫的嚴重程度與網狀青斑的嚴重程度不相關[24]。

阿樸嗎啡是一種強效的D1和D2多巴胺受體激動劑，主要用于控制PD的運動癥狀，可以減少PD癥狀波動現象[25]。常用的給藥方法為皮下注射，但可引起注射部位引起紅斑、結節、潰瘍的發生，其原因可能是因為局部刺激形成脂膜炎，而更好的給藥方式還有待進一步探索。

6 PD皮膚活檢對疾病的診斷意義

PD目前診斷主要依據國際運動障礙協會2015年公布的最新診斷標準，主要基于臨床癥狀、體征和多巴胺能反應性，存在一定程度的誤診率。因此需要一種敏感性和特異性高的生物學標記物來提高診斷率。

在1997年，α-突觸核蛋白首次與PD聯系在一起[26]。α-突觸核蛋白是大腦內含量十分豐富的可溶性蛋白，既參與維持正常突觸功能，又與各種神經系統退行性疾病密切相關。其結構的改變可導致錯誤折疊，形成α-突觸核蛋白寡聚體。α-突觸核蛋白的異常聚集形成了PD特征性的病理改變——路易小體，它可以廣泛存在于CNS及周圍神經系統中。而帕金森綜合征則是指其他繼發性因素如腦部感染、腫瘤、外傷、毒物、藥物及其他遺傳變性疾病造成的PD樣改變，其發病機制與α-突觸核蛋白沒有明顯關系。

來自意大利的Donadio等[27]進行了一項研究，納入了21例具有典型特征的PD患者、30名正常對照者和20例臨床推測無α-突觸核蛋白沉積的帕金森綜合征患者，所有的受試者均進行了下肢神經傳導速度檢測以評估下肢大神經纖維的功能，同時在近端(如頸部)和遠端(如小腿遠端、大腿)部位取皮膚活檢來研究外周小神經纖維以及磷酸化α-突觸核蛋白在皮膚的分布情況。該研究結果表明，PD患者腿部大神經纖維功能保留，但普遍發生小神經纖維病變；帕金森綜合征患者大小神經纖維功能均正常。所有PD患者頸部皮膚部位均存在磷酸化α-突觸核蛋白，而帕金森綜合征及正常對照組皮膚樣本中均未發現磷酸化α-突觸核蛋白。該研究認為，皮膚活檢時神經纖維存在磷酸化α-突觸核蛋白可準確鑒別PD與帕金森病綜合征，并且認為這可以作為臨床鑒別的Ⅲ類證據。而最近Zange 等[28]的研究結果也認為，皮膚交感神經纖維磷酸化的α-突觸核蛋白可用于PD與多系統萎縮(MSA)的鑒別。Doppler等[29]通過對小樣本的PD及MSA患者進性皮膚活檢發現，兩組患者磷酸化α-突觸核蛋白的陽性率一樣，而其敏感性相近，但PD患者的α-突觸核蛋白聚集體沉積于皮膚自主神經纖維，而MSA則沉積于無髓鞘的軀體感覺纖維。這說明在進行皮膚活檢免疫熒光分析時，需進一步細化，對不同類型的神經纖維要分別分析。

皮膚活檢是一種比較敏感、廉價而且相對安全的檢查，有很重要的臨床意義。但還需納入更多檢測樣本，以及對PD疾病不同階段皮膚α-突觸核蛋白的沉積情況、皮膚活檢的最佳部位等問題進一步研究。

7 總結

PD的皮膚病變多種多樣，可在疾病早期出現，影響患者的生活質量，甚至增加死亡風險。在使用抗PD的藥物治療中也可出現皮膚變化，應告知患者注意觀察皮膚變化，以便及時調整用藥。PD皮膚α-突觸核蛋白的沉積可以作為一種特征性的生物學標志，為PD的鑒別診斷提供病理學證據，這是現階段有關PD研究的熱點，而未來關于PD皮膚病變發生的機制及其治療還需進一步探索研究。

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400016 重慶醫科大學附屬第一醫院神經內科

余剛

R742.5

A

1004-1648(2017)03-0233-03

2015-12-24

2016-07-19)