脈沖電磁場治療絕經后骨質疏松癥的Meta分析

徐換，郝赤子，鄭俊，廖維靖

早期有效預防和治療骨質疏松癥(Osteoporosis，OP)對提高絕經后婦女生活質量、改善其預后、減輕家庭及社會精神壓力及經濟負擔有重要意義[1]。目前，OP的預防和治療主要采取藥物治療，但藥物治療存在治療周期長、經濟負擔重、藥物不良反應多等問題，在臨床應用中受到一定的限制[2]。近年來，國內外學者越來越關注操作簡單、相對安全的脈沖電磁場(Pulsed Electromagnetic Fields,PEMFs)療法，目前國內外對PEMFs的研究很多，但有關PEMFs治療PMO的隨機對照試驗(Randomized Controlled Trial,RCT)卻較少，目前，僅有1篇PEMFs治療OP的Meta分析[3]。本文擬納入國內外關于PEMFs治療PMO的RCT，對其療效及可能的不良反應進行系統評價和 Meta分析，以期為PEMFs治療PMO提供可靠證據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 研究類型為所有PEMFs治療PMO的RCT，無論是否采用盲法，語言僅限于中文、英文。試驗組予以PEMFs聯合藥物治療，藥物治療同對照組，對照組僅予以藥物治療。研究對象納入標準：絕經后婦女,種族、國籍不限；有明顯腰背和/或髖膝部等骨關節疼痛；所有患者均符合原發性骨質疏松癥的診斷標準[1]。研究對象排除標準：繼發性骨質疏松者；有嚴重心、腦、肺、肝、腎功能障礙，不能配合完成試驗者；存在PEMFs治療的禁忌癥；正在參加影響本研究結果評價的其他臨床試驗者。文獻排除標準：重復發表的文獻；動物實驗；非RCT研究；索取全文無果；干預措施、結局指標不符合要求；未能提供有效統計數據。結局指標為視覺模擬疼痛評分(Visual Analogue Scale，VAS)、骨密度(Bone Mineral Density, BMD)測定(包括腰椎BMD、股骨頸BMD)及不良反應發生率。

1.2 方法 計算機檢索中國知網(CNKI)、萬方數據庫(WanFang Data)、維普數據庫(VIP)和中國生物醫學文獻數據庫(CBM)、PubMed、The Cochrane Library、Web of Science中關于PEMFs治療PMO的RCT，檢索時限均為從建庫至2016年8月，語言種類限中、英文，檢索采取主題詞和自由詞相結合的方式。此外，追溯納入文獻的參考文獻，以補充獲取相關文獻。計算機檢索英文檢索詞包括：pulsed electromagnetic fields、osteoporosis、postmenopausal。中文檢索詞包括：脈沖電磁場、骨質疏松、絕經。由2名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，有分歧時請第3位研究者加入討論達成一致，文獻篩選時首先閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文，以確定最終是否納入。資料提取內容主要包括：①納入研究的基本信息，包括第一作者、發表年份等；②研究對象的基線特征，包括各組的樣本數、患者的年齡、自然絕經時間等。③干預措施的具體細節、隨訪時間等；④結局指標和結果測量數據；⑤偏倚風險評價的關鍵要素。

1.3 偏倚風險評價 根據Cochrane協作網推薦的偏倚風險評估方法對納入的RCT進行評估，評估的方法學標準如下：①隨機分配方案的產生；②是否進行了分配方案的隱藏；③是否對治療方案實施者和研究對象采用盲法；④是否對研究結果測量者采用盲法；⑤結果數據的完整性；⑥選擇性報告研究結果；⑦其他偏倚來源。每個項目有3個水平，包括低偏倚風險，高偏倚風險和不清楚。2名研究者根據以上標準和方法進行討論，必要時根據第三方意見進行商議，最后達成一致性意見。

2 結果

2.1 納入研究的一般情況 初步檢索出相關文獻238篇，根據納入排除標準逐步篩選后，最終納入12篇研究[4-15]，合計1134例患者，其中試驗組574例，對照組560例。

2.2 納入研究的偏倚風險評價 納入的12個研究在隨機分組方法方面[4-15]，4個研究采用隨機數字表法分組[6-9]，8個研究提及隨機[4-5,10-15]，但未說明隨機的方法。所有研究均未報道分配方案隱藏情況及盲法實施情況。1個研究因失訪問題[6]，結果數據報道不完整，其余研究結果數據報道完整。所有研究對選擇性結果報道問題均描述不清楚。所有研究均因信息不足而無法判斷是否有其他偏倚來源。對所納入研究中每個偏倚風險項目所占百分比的判斷見圖1。

圖1偏倚風險圖：所納入研究中每個偏倚風險項目所占百分比

2.3 Meta分析結果

2.3.1 VAS評分 7個研究報道了PEMFs對VAS評分的影響[4-5,7-11]，各研究間存在異質性(P<0.01，I2=96%)，2組之間差異具有統計學意義[SMD=-2.07，95%CI(-2.74，-1.40)，P<0.01]。其中3個研究報道了治療2周后VAS評分[4，10-11]，各研究間存在異質性(P<0.01，I2=97%)，2組之間差異無統計學意義[SMD=-0.98，95%CI(-2.35，0.38)，P=0.16]。4個研究報道了治療4周后VAS評分[4，9-11]，各研究間存在異質性(P<0.01，I2=95%)，2組之間差異有統計學意義[SMD=-1.58，95%CI(-2.64，-0.53)，P=0.003]。4個研究報道了治療8周后VAS評分，研究間存在異質性(P<0.01，I2=83%)[4，7，10-11]，2組之間差異有統計學意義[SMD=-3.21，95%CI(-3.95，-2.48)，P<0.01]。見圖2。

圖2 2組治療后VAS評分比較的Meta分析

2.3.2 腰椎BMD 7個研究報道了腰椎BMD[4-6，10-12，15]，各研究間存在異質性(P<0.01，I2=95%)，2組之間差異無統計學意義[SMD=0.79，95%CI(0.00，1.57)，P=0.05]。見圖3。

2.3.3 股骨頸BMD 6個研究報道了股骨頸BMD[4-6，11，13-14]，各研究間存在異質性(P<0.01，I2=96%)，2組之間差異無統計學意義[SMD=0.77， 95%CI(-0.04，1.57)，P>0.05]。見圖4。

2.3.4 不良反應發生率 3個研究報道了治療過程中的不良反應[7-8,11]，各研究間無異質性(P=0.68，I2=0)，2組之間差異無統計學意義[RR=0.33，95%CI(0.09，1.20)，P>0.05]。報道的不良反應包括疲乏、嘔吐、頭暈等，均無嚴重不良事件發生。見圖5。

2.3.5 敏感性分析 VAS評分、股骨頸BMD和不良反應發生率指標敏感性分析發現分別剔除各項研究，合并效應量仍均具有統計學意義且森林圖結果 方 向 均 未發生改變，說明Meta分析結果較穩定。腰椎BMD指標敏感性分析發現，分別剔除吳善瑜[4]、馬麗萍[10]的研究時結果發生逆轉，說明Meta分析結果不穩定。

圖3 2組治療后腰椎BMD比較的Meta分析

圖4 2組治療后股骨頸BMD比較的Meta分析

圖5 2組不良反應發生率比較的Meta分析

2.3.6 發表偏倚 因研究數量有限，未能進行漏斗圖分析。

3 討論

3.1 有效性分析 PMO的發病與雌激素缺乏有關，雌激素具有刺激成骨細胞、抑制破骨細胞的作用，可通過對鈣調節激素的影響調節骨代謝，能夠誘導多種骨局部生長因子的表達增強，抑制骨局部細胞因子和腫瘤壞死因子的產生[16-19]。臨床上，PEMFs已成為OP的一項輔助治療方法，PEMFs可促進成骨細胞生長因子的合成和分泌，促進DNA的合成，從而促進成骨細胞的活性[20]。此文納入的12篇研究分別有7篇和6篇報道了腰椎BMD和股骨頸BMD，結果顯示試驗組與對照組差異無統計學意義，因此尚不能證實試驗組對腰椎及股骨頸BMD的作用優于對照組。此結果與楊麗霞等[3]的Meta分析結果一致。出現此結果的原因可能在于，大部分研究未進行隨訪或隨訪時間較短，僅2篇研究隨訪時間為1年，而OP的治療是一個較漫長的過程，BMD的改變更需要積累一定的治療時間，故隨訪時間不足為主要原因之一，其他原因如所用PEMFs參數不一致，治療療程不同，測定BMD儀器不統一等均可導致結果偏倚。7篇研究報道了VAS評分的情況，結果顯示試驗組VAS評分低于對照組，表明PEMFs可有效緩解疼痛，分析其原因可能在于PEMFs擴張局部微血管，促進毛細血管增生，改善局部血液循環[21]，同時刺激垂體釋放β-內啡肽，使血液中β-內啡肽含量增多，痛閾值升高、神經興奮性降低[22]，從而緩解疼痛。

3.2 安全性分析 對于PMO的治療相關并發癥報道較少，12篇研究僅3篇報道了相關的不良反應，茹文亞等[7]、張寶等[8]的研究顯示試驗組不良反應發生率為2.56%，明顯低于對照組(10.26%)；梁莉萍等[11]研究顯示試驗組與對照組不良反應發生率相同，均為3.3%。報道的不良反應主要包括：惡心、嘔吐、頭暈、腹瀉、食欲減退、疲乏等。Meta分析結果顯示試驗組不良反應發生率同對照組相似，差異無統計學意義，表明PEMFs并未增加治療中的不良反應。各研究報道的相關不良反應主要為胃腸道反應，表明不良反應主要來源于藥物副作用，因此，可以認為PEMFs的臨床應用是安全的。

3.3 局限性分析 Meta分析所納入的12個研究均符合納入/排除標準，各研究均對基線資料進行了詳細描述，試驗組與對照組具有可比性，但仍存在以下局限性：①只檢索了公開發表的文獻，未納入未發表的文獻，可能存在發表偏倚；②納入文獻的實施地點均為國內，較局限，影響Meta分析的強度和結論的外推性；③納入研究的干預措施并未完全統一，未對干預的具體方法進行分類細化；④治療時間、隨訪時間不一致,評價時間不同，影響結果的可靠性，部分研究未進行隨訪；⑤納入研究的文獻質量不高，大部分研究未描述隨機分組方法，所有研究均未描述分配隱藏方法，存在潛在的選擇偏倚；所有研究均未描述是否采用盲法，存在實施偏倚；⑥VAS評分存在一定主觀性，可能給結果帶來偏倚；⑦均為單中心試驗，無多中心RCT。

總之，從現有的臨床證據來看，PEMFs可有效緩解PMO引起的疼痛，安全性較好，但尚不能證實PEMFs可顯著提高BMD，受納入研究數量和質量限制，尚需開展更多大樣本、多中心、設計科學、操作規范的高質量RCT來進一步驗證。

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