胸水γ-干擾素對結核性胸腔積液診斷價值的Meta分析

李慧敏，馬清光，李洪英

（上海市大場醫院檢驗科，上海寶山200444）

胸水γ-干擾素對結核性胸腔積液診斷價值的Meta分析

李慧敏，馬清光，李洪英

（上海市大場醫院檢驗科，上海寶山200444）

目的評價胸水γ-干擾素（IFN-γ）對結核性胸腔積液診斷價值。方法計算機檢索CNKI、萬方醫學、pubmed、The Cochrane library、CBM和EMbase等數據庫，收集關于胸水中IFN-γ與結核性胸腔積液的病例和對照研究，并進行質量評價。檢索時限均從建庫至2016年7月，采用Cochrane協作網提供的Meta-Disc軟件進行Meta分析并進行異質性評價，最終納入27篇文獻。結果Meta分析結果顯示胸水IFN-γ診斷結核性胸腔積液的合并敏感度（SEN）為0.91（95%CI＝0.89～0.93）；合并特異度（SPE）為0.96（95%CI＝0.95～0.97）；合并陽性似然比（＋LR）為20.26（95%CI＝13.16～31.19）；合并陰性似然比（－LR）為0.1（95%CI＝0.08～0.14）；合并診斷優勢比（DOR）為250.8（95%CI＝138.7～453.41）；匯總受試者工作曲線（SROC）下面積（AUC）為0.9816。結論胸水γ-干擾素對結核性胸腔積液具有較高診斷價值。

胸腔積液；結核；干擾素γ；診斷；meta分析

全世界約有1／3的人口攜帶結核菌，每年約有2億人死于結核病，胸腔積液是活動性結核病的重要臨床階段，對于結核性胸腔積液準確而快速的鑒別診斷為疾病的治療與轉歸起到關鍵的作用。目前診斷結核病實驗室診斷技術包括免疫學技術、細菌學技術和核酸擴增技術，而免疫學技術因其快速、準確、經濟受到臨床歡迎。早在2003年Greco等［1］所做Meta分析提示胸水γ-干擾素（IFN-γ）診斷結核性胸腔積液有相當的準確性。2007年Jiang等［2］的Meta分析結果顯示胸水IFN-γ測定結核性胸腔積液的敏感度和特異度均較高，測定胸水中IFN-γ有助于診斷結核性胸腔積液。本研究在相關研究的基礎上，收集所有中、英文文獻，再次對胸水IFN-γ對結核性胸腔積液診斷價值用Meta分析的方法進行系統評價，并做異質性分析。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型 胸水IFN-γ鑒別診斷結核性胸腔積液診斷性實驗的中、英文文獻。

1.1.2 研究對象 結核性胸腔積液患者，依據金標準進行診斷：胸膜活檢發現干酪樣壞死或肉芽腫性炎，痰或者胸水涂片抗酸染色陽性或者結核培養查到抗酸桿菌，診斷性抗結核治療后胸水吸收減少或者全身癥狀緩解。

1.1.3 診斷方法 免疫學方法，包括ELISA和RIA。

1.1.4 結局指標 合并敏感度（SEN）、合并特異度（SPE）、合并陽性似然比（＋LR）、合并陰性似然比（－LR）、合并診斷優勢比（DOR）、匯總受試者工作曲線下面積（AUC）。

1.1.5 排除標準 ①排除研究對象沒有金標準確認的研究；②排除對照組只有癌性胸腔積液單一病種的研究；③個案報道、文摘和綜述類文章；④重復發表的文章；⑤不同的文章疑似采用了相同的病例納入質量更好者；⑥重要數據報告缺失或者指標不明確的文章。

1.2 檢索策略 計算機檢索CNKI、萬方醫學、pubmed、The Cochrane library、CBM和EMbase等數據庫，全面收集關于胸水中IFN-γ與結核性胸腔積液的病例和對照研究，檢索時限均從建庫至2016年7月。中文檢索主題詞為“γ-干擾素”并含“胸腔積液”并含“結核”。英文檢索主題詞為“interferon gamma”AND“pleural effusion”AND“tuberculosis”，采取主題詞與自由詞相結合的方式，并輔以文獻追溯。以“Pubmed”為例，具體檢索策略見框1。

框1：Pubmed檢索策略

＃1 interferon gamma

＃2 pleural effusion

＃3 tuberculosis

＃4＃1AND＃2AND＃3

1.3 文獻篩選、資料提取與質量評價 兩位評審員獨立進行文獻篩選、資料提取、并評價納入研究的方法學質量，遇到分歧討論解決。主要內容包括文獻的質量評價的相關內容、第一作者姓名、發表時間、研究來源的國家、研究組對照組例數、檢驗方法、檢驗閾值以及真陽性、真陰性、假陰性、假陽性四格表數據等內容。納入的方法學質量評價，采用QUADAS-2［3］工具進行。

1.4 統計學方法 Meta分析及異質性檢驗采用軟件MetaDiSc 1.4進行分析，發表偏倚的檢測采用state軟件繪制漏斗圖進行分析。采用Spearman相關系數檢驗異質性的來源是否存在閾值效應，如果P＞0.05，則提示不存在閾值效應。采用統計量I2檢驗非閾值效應來源的異質性，若I2＞50%則說明存在比較明顯的異質性，在Meta分析時采用隨機效應模型最終合并計算出SEN、SPE、＋LR、－LR、DOR和AUC值。

2 結 果

2.1 文獻檢索結果 共檢出相關文獻271篇，按納入標準和排除標準最終納入27個研究，共2 919例病例。研究組1 188例，對照組1 731例，其中包括癌性胸腔積液，肺炎伴積液、細菌性滲出液、膿胸感染及其他漏出液肺炎等病例。文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程及結果

2.2 納入研究的基本特征及質量評價 納入研究基本特征見表1，偏倚風險評價見圖2，質量評價見圖3。

表1 納入研究基本特征

注：tp：真陽性，fp：假陽性，fn：假陰性，tn：真陰性

圖2 納入研究風險偏倚評價 Patient Selection：病例的選擇；Index Test：待評價試驗；Reference Standard：金標準；Flow and Timing：病例流程和進展情況；Risk of Bias：偏倚風險；Applicability concerns：適用性相關

2.3 Meta分析結果 SROC曲線不存在典型的肩臂形改變，說明不存在閾值效應；進一步計算敏感度對數與（1-特異度）對數的Spearman相關系數＝－0.256，P＝0.198也表明不存在閾值效應。對其他來源的異質性進行檢驗，各研究之間的敏感度（χ2＝84.85，P＝0.000，I2＝69.4%），特異度（χ2＝73.53，P＝0.000，I2＝64.6%）均存在非閾值效應來源的異質性。所以Meta分析合并效應量時采用隨機效應模型。最后得到合并SEN＝0.91（95%CI＝0.89～0.93）；SPE＝0.96（95%CI＝0.95～0.97）；＋LR＝20.26（95%CI＝13.16～31.19）；－LR＝0.1（95%CI＝0.08～0.14；DOR＝250.8（95%CI＝138.7～453.41）；SROC下面積AUC為0.9816（Se＝0.0053），Q值＝0.9402，見圖4～8。

2.3.1 Mete回歸分析 納入“發表時間”、“是否前瞻性研究”、“Cutoff值來源”、“來源國家”、“試驗方法”共5個變量進行回歸分析，最終發現“來源國家”（P＝0.0045＜0.05）的P值較低，RDOR值＝5.21，提示“來源國家”為中國的文獻診斷的精確性可能是來自其他國家文獻的5.21倍。提示異質性來源可能與“來源國家”相關。

2.3.2 亞組分析 ①對“來源國家”為中國的文獻進行亞組分析：SEN＝0.88，I2＝41.2%；SPE＝0.93，I2＝62.6%；DOR＝114.57，AUC＝0.9591。提示敏感性I2從較高降為可接受水平。②對來自除中國外其他國家的文獻進行亞組分析：SEN＝0.94，I2＝76.1%；SPE＝0.98，I2＝14.6%；DOR＝600.94，AUC＝0.9937。發現特異度I2由較高降為較低水平，診斷優勢比顯著增高。③對“Cutoff值來源”為ROC曲線的文獻進行亞組分析：SEN＝0.93，I2＝73.0%；PE＝0.97，I2＝59.4%；DOR＝458.98，AUC＝0.9918，診斷優勢比顯著升高。④對“Cutoff值來源”為試劑盒或者來源不明的文獻進行亞組分析：SEN＝0.89，I2＝63.1%；SPE＝0.94，I2＝63.6%；DOR＝130.18，AUC＝0.9668。

2.4 發表偏倚檢測 用State軟件作漏斗圖（圖7），分布不太對稱；Beggs test：z＝5.55，pr＞z＝0.000，小于0.05；Eeggers test：t＝7.47，P＝0.000，說明存在較為嚴重的發表偏倚。

3 討 論

本次Meta分析納入27篇文獻，共有研究對象1 188例。所納入文獻中有13篇臨界值的取得采用ROC曲線統計學方法，前瞻性研究14篇，2008年以后發表的文獻14篇，病例“來源國家”為中國的文獻14篇。采用隨機效應模型得到SEN＝0.91，SPE＝0.96，＋LR＝20.26，－LR＝0.1，DOR＝250.8。AUC＝0.9816，Q值＝0.9402。均處于較高水平，表明IFN-γ檢測對于結核性胸腔積液有著明確的診斷價值，可以作為輔助診斷結核性胸腔積液的重要指標。

經異質性檢驗各個研究之間存在較高（I2：50-75%）異質性。Meta回歸分析發現“來源國家”可能為異質性的主要來源，通過對“來源國家”的亞組分析發現來自中國的文獻敏感性I2從較高降為可接受水平（69.4%～41.2%），提示不同的“來源國家”IFN-γ試驗的適應性存在差異，胸水IFN-γ對結核性胸腔積液的診斷可能更加適應于中國人群。對“Cutoff值來源”做亞組分析，顯示“Cutoff值來源”為ROC曲線的文獻診斷優勢比顯著升高（250.8～458.98），提示IFN-γ試驗Cutoff值的取得以ROC曲線為優。通過敏感性分析發現，Villena等［25］的研究可能是導致異質性增大的一個原因，通讀全文發現這篇文獻采用的是放射免疫的方法做的IFN-γ試驗，很有可能是試驗方法帶來的異質性，另外這篇文獻實驗組80例，而對照組501例，過大的比重懸殊也可能導致異質性。

圖3 納入研究的質量評價 Patient Selection：病例的選擇；Index Test：待評價試驗；Reference Standard：金標準；Flow and Timing：病例流程和進展情況；Risk of Bias：偏倚風險；Applicability concerns：適用性相關

圖4 IFN-γ診斷結核性胸腔積液敏感度森林圖 Pooled Sensitivity：合并敏感度

圖5 IFN-γ診斷結核性胸腔積液特異度森林圖Pooled Specificity：合并特異度

圖6 IFN-γ診斷結核性胸腔積液陽性似然比森林圖Pooled Positive LR：合并陽性似然比

圖7 IFN-γ診斷結核性胸腔積液診斷優勢比森林圖Pooled Diagnostic Odds Ratio：合并診斷優勢比，Random Effects Model：隨機效應模型

圖8 IFN-γ診斷結核性胸腔積液的SROC曲線SROC Curve：綜合受試者工作特征曲線

圖9 IFN-γ診斷結核性胸腔積液的偏倚漏斗圖funnel plot with pseudo 95%confidence limits：95%可信區間漏斗圖；Se（logRR）：RR值對數的標準誤；Logrr：RR值的對數

發表偏倚檢測的結果提示，各研究間存在著較為嚴重的發表偏倚。通過偏倚風險評價結果（圖3）可以看出“待評價試驗”相對于“病例的選擇”、“金標準”和“病例流程和進展情況”帶來的偏倚風險較高。所以從本文所研究的胸水IFN-γ試驗方面來分析，我們發現Cutoff值的來源各不相同，通過亞組分析得到來源于ROC曲線的診斷優勢比顯著提高；其次各個試驗具體的Cutoff，高低相差很大，雖然閾值效應分析顯示不影響最終的合并研究（P＞0.05），但是從另一方面反映了此試驗方法的不一致性。王蘭蘭等［31］強調，隨著我國實驗室認可活動的推進和深入，臨床免疫學檢驗項目的質量管理要求也越來越高。由于我們所評價的胸水IFN-γ試驗目前仍然處于臨床研究階段，在實驗室的質控方面顯然沒有被納入嚴格的管理，這可能是造成異質性較高的主要原因。此次Meta分析結果與Greco等［1］（AUC＝0.96）的研究和Jiang等［2］的研究（SEN＝0.89，SPE＝0.97）較為一致，均認為胸水IFN-γ對結核性胸腔積液具有較高診斷價值，但是也都存在研究間異質性較高的問題。因此加強IFN-γ試驗的實驗室管理，很可能是能夠減少異質性的可行的方法。

本研究仍然存在下面一些不足之處：①發表偏倚。②所納入文獻不完全是前瞻性研究。③對照組的病例缺少詳盡的診斷描述。④所納入的文獻只有中文、英文文獻。本文的研究再次證實了胸水IFN-γ對結核性胸腔積液具有較高診斷價值，加強IFN-γ試驗的實驗室管理，很可能是能夠減少異質性的可行的方法。期待以后有更多高質量的研究。

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Diagnotic vaIue of interferon-gamma in pIeuraI for tubercuIous pIeuraI effusion：a meta-anaIysis

Li Huimin，Ma Qingguang，Li Hongying
Department of Laboratory Medicine，Dachan g Hospital of Shan ghai，Shan ghai 200436，China Correspon din g author：Li Huimin，Email：shlrnzyyjyk＠163.com

ObjectiveTo evaluate the value of interferon gamma（IFN-γ）measurements in the diagnosis of tuberculous pleural effusion.MethodsA systematic review was conducted in CNKI，WANFANG DATA，Pubmed，Cochrane library，CBM and EMbase to identify studies on the evaluation of the diagnosis accuracy of IFN-γfor tuberculous pleurisy effusion from inception to July 2016.Meta-analysis was performed using Meta-Disc software provided by Cochrane Collaboration，and the heterogeneity was evaluated.Finally，27 papers were included.ResuItsThe summary estimates for IFN-γin the diagnosis of tuberculous pleurisy effusion were sensitivity（SEN）0.91（95%CI 0.89-0.93），specidicity 0.96（95%CI＝0.95-0.97），positive likelihood ratio（＋LR）20.26（95%CI 13.16-31.19），negative likelihood ratio（－LR）0.1（95%CI 0.08-0.14），diagnostic odds ratio 250.8（95%CI 138.7-453.41）and the area under the SROC was 0.9816.ConcIusionIFN-γin pleural effusion plays a valuable role in the diagnosis of tuberculous pleurisy effusion.

pleural effusion；tuberculosis；interferon-gamma；diagnosis；meta analysis

R561.3；R52

：A

：1004-583X（2017）03-0252-07

10.3969／j.issn.1004-583X.2017.03.018

2016-11-13 編輯：張衛國

李慧敏，Email：shlrnzyyjyk＠163.com