外周血中性粒細胞/淋巴細胞值與腦血管病相關性研究進展

楊宇宏，張志珺,2

(1. 東南大學 醫學院，江蘇 南京 210009； 2. 東南大學附屬中大醫院 神經內科，江蘇 南京 210009)

·綜 述·

外周血中性粒細胞/淋巴細胞值與腦血管病相關性研究進展

楊宇宏1，張志珺1,2

(1. 東南大學 醫學院，江蘇 南京 210009； 2. 東南大學附屬中大醫院 神經內科，江蘇 南京 210009)

炎癥反應參與動脈粥樣硬化發生和進展的全過程，與多種腦血管病密切相關。中性粒細胞和淋巴細胞是炎癥反應的兩大參與者，推動動脈粥樣硬化進程。外周血中性粒細胞/淋巴細胞值整合中性粒細胞和淋巴細胞的信息，不僅可有效反映炎癥反應強度，還證實與多種腦血管病(如腦梗死、腦出血、顱內動脈瘤等)的發生、嚴重程度及預后相關。該比值因其實用價值在臨床中的應用具備一定潛能。

中性粒細胞/淋巴細胞值； 動脈粥樣硬化； 缺血性卒中； 腦出血； 顱內動脈瘤； 綜述

腦血管病是威脅人類健康的重要疾病之一，動脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)是這類疾病的重要病理改變。AS已被認定是由脂質(尤其低密度脂蛋白)和白細胞所致的慢性炎癥反應，多種白細胞亞型參與AS進展過程[1- 2]。中性粒細胞/淋巴細胞值(neutrophil to lymphocyte ratio，NLR)整合白細胞的兩種亞型，被認為是穩定有效的炎癥標志物，可綜合反映免疫炎癥狀態[3]。目前大量臨床研究證實，NLR與AS和腦血管病(如腦梗死、腦出血、顱內動脈瘤等)的發生、嚴重程度及預后相關[4]。筆者就NLR的意義，NLR與AS的關系以及NLR與多種腦血管病相關性的最新研究進展進行闡述。

1 NLR意義

NLR可從臨床上最常用的血液常規檢驗中獲取。NLR是中性粒細胞計數與淋巴細胞計數的比值，整合了相反路徑的炎癥信息，被認為是反映全身炎癥反應的有效指標，高NLR值提示較重的全身炎癥反應。其原因：炎癥反應增強可使白細胞亞群增多、激活，釋放更多促炎因子促使中性粒細胞招募增多和凋亡減少[5]；淋巴細胞數目減少的機制普遍認為是機體內源性自我保護機制——交感神經興奮釋放過多兒茶酚胺類產物，下丘腦- 垂體- 腎上腺軸釋放大量皮質激素，兩者共同導致淋巴細胞凋亡增多[6]。目前NLR已證實可應用于預測多種炎癥反應參與的疾病的預后，如多種癌癥(非小細胞肺癌、肝癌等)、急性冠脈綜合征、急性腦血管病、急性胰腺炎及社區獲得性肺炎等。

2 中性粒細胞和淋巴細胞參與AS的機制

長久以來，中性粒細胞和淋巴細胞在AS中的作用被研究者忽略，隨著上述兩類細胞特異性標志物的發現，關于中性粒細胞和淋巴細胞參與AS作用機制的基礎研究已逐漸開展。

2.1 中性粒細胞致AS機制

中性粒細胞致AS發生和發展的機制復雜，可能與以下幾種途徑相關。

2.1.1 損傷血管內皮細胞 血管內皮受損是AS的初始階段，主要表現為舒張性下降，細胞表面黏附分子表達上調，通透性增加[7]。慢性高脂血癥患者存在中性粒細胞激活[8]，釋放的氧自由基和顆粒蛋白共同抑制血管舒張功能。中性粒細胞顆粒蛋白如天青殺素釋放后可直接黏附于內皮細胞表面蛋白聚酶，誘導內皮細胞激活、收縮和通透性增加[9]。

2.1.2 促進單核細胞聚集 單核細胞/巨噬細胞在脂質斑塊中聚集這一現象已被廣泛認知。一項研究通過比較高脂食物喂養下中性粒細胞缺乏小鼠與免疫正常小鼠主動脈壁細胞類型的差異，證實中性粒細胞具備促單核細胞聚集特性[10]。雖然具體機制不清楚，但中性粒細胞顆粒蛋白的促單核細胞聚集作用可為解釋之一。

2.1.3 激活巨噬細胞并產生泡沫細胞 巨噬細胞參與AS全過程，并在AS后期大量轉變為吞噬能力增強的前炎癥M1亞型。大量研究證實中性粒細胞的分泌產物在這一轉變過程中至關重要，其中天青殺素和α- 抵御素可通過刺激氧自由基生成達到該作用。另一項研究證實，缺乏α- 抵御素可減少清道夫受體表達從而使氧化LDL清除減少，泡沫細胞形成增多[11]。α- 抵御素可與LDL形成穩定復合物并與內皮細胞和平滑肌細胞結合，局部血管壁形成脂質聚集[12]。

2.1.4 促進斑塊易損性 易損性斑塊易致腦血管不良事件，其特點為內皮細胞表面侵蝕、纖維帽變薄和脂質核增大。中性粒細胞顆粒蛋白包括髓過氧化物酶(myeloperoxidase，MPO)、基質金屬蛋白酶(MMP)- 2和MMP- 9，MPO可結合細胞外基質并產生次氯酸直接致內皮細胞凋亡，MMP- 2和MMP- 9可促使內皮細胞脫落。纖維帽的穩定性取決于MMP合成與降解的動態平衡，中性粒細胞通過促使MMP合成而破壞該平衡；MMP- 2可直接抑制平滑肌細胞聚集；MMP- 9則直接降解平滑肌細胞外基質[13]。脂質核來源于未被巨噬細胞清除的凋亡細胞，目前研究證實中性粒細胞是除巨噬細胞和平滑肌細胞外的另一大脂質核凋亡細胞來源。

2.2 淋巴細胞參與AS

粥樣斑塊中主要組織相容性復合體- Ⅱ和人類白細胞DR抗原的廣泛表達是T淋巴細胞參與的適應性免疫應答與AS具備相關性的證據之一[14]。不同T細胞亞型具備不同調節斑塊形成的特性：Th1細胞主要通過分泌IFN- γ參與促斑塊形成前反應；Th2細胞作用仍有爭議，但大多數研究認為其具備抗AS功能，該功能通過抑制Th1細胞或促進B細胞分泌抗體所得；Th17細胞在AS中的作用尚無定論；Treg細胞介導的免疫耐受可抑制AS進程[15]。

B淋巴細胞也參與粥樣斑塊形成。不同類型B細胞在斑塊形成中作用不同：B- 1細胞通過分泌針對氧化LDL的免疫球蛋白(immunglobin，Ig)- M拮抗斑塊形成；B- 2細胞通過激活Th1細胞放大免疫炎癥反應而起到促進斑塊形成的作用[15]。

3 NLR與AS的臨床研究

目前已有多項臨床研究證實NLR與AS相關。臂踝脈搏速度及冠狀動脈鈣化積分可反映AS的嚴重程度，Park等[16]通過分析849位成人體檢結果證實高NLR組中臂踝脈搏速度及冠狀動脈鈣化積分均較高，提示高NLR值者AS程度更重。冠狀動脈和頸動脈粥樣硬化可在一定程度上反映全身AS的程度，且可導致心腦血管事件。目前多項研究已證實NLR可預測冠狀動脈粥樣硬化的發生，該值與冠狀動脈粥樣硬化的嚴重程度及范圍呈正相關，且該值越高提示預后越差。多項臨床研究也證實了NLR與頸動脈粥樣硬化程度的正相關關系。Hyun等[17]通過一項錄入252例腦梗死患者的回顧性臨床研究，采用多元線性回歸方法發現男性患者中NLR與頸動脈內- 中膜厚度呈正相關，提示NLR可間接反映腦梗死患者頸動脈粥樣硬化程度。姜紅等[18]通過對129例全腦血管造影確診的顱外頸動脈狹窄患者與正常人群對比，發現NLR是顱外頸動脈狹窄的獨立危險因素，證實NLR在識別頸動脈狹窄中的作用。AS可導致周圍動脈閉塞性疾病及嚴重肢體缺血，Gary等[19]通過對2 121例周圍動脈閉塞性疾病患者的回顧性研究證實NLR值(NLR>3.95)是嚴重肢體缺血的獨立危險因素，從而證實NLR與AS嚴重程度正相關。此外，NLR值已證實與多種AS危險因素相關，如高脂血癥、代謝綜合征、2型糖尿病、高血壓、肥胖等[4]。

4 NLR與腦血管病

4.1 NLR與缺血性卒中

4.1.1 NLR與缺血性卒中發生的關系 目前研究僅發現NLR與心房顫動所致腦梗死的發生相關，而NLR與AS血栓形成性腦梗死的相關性由于前瞻性研究的缺乏而尚無肯定證據。Ertas等[20]通過對126例房顫患者進行有腦梗死組和無腦梗死組間的NLR對比，首次提出NLR可為房顫患者發生腦梗死的預測因素。另一項錄入32 912例無腦梗死病史的房顫患者的大型隊列研究,通過1年的隨訪發現共981例患者發生缺血性卒中，通過收集這些患者首次缺血性卒中發生時的NLR，并按照NLR水平分為四分位數組，發現NLR水平較高者發生缺血性卒中概率更高，提示高水平NLR與房顫患者缺血性腦卒中的高發生率相關[21]。由于頸動脈狹窄可致缺血性卒中事件，NLR與頸動脈狹窄的相關性研究的肯定結果也提示NLR與缺血性卒中可能相關。一項樣本量為254例的臨床研究通過將頸總動脈狹窄(狹窄度50%～70%)患者分為無癥狀和有癥狀組，發現有癥狀組NLR更高，且NLR>2.6為無癥狀頸總動脈狹窄患者(狹窄度50%～70%)出現臨床癥狀的獨立預測因素[22]。由于上述研究對象多為急性缺血性卒中患者，不能排除急性期多種因素對NLR的影響。因此，NLR與缺血性卒中發生的相關性需要進一步研究。

4.1.2 NLR與缺血性卒中病情嚴重程度的關系 目前關于NLR與缺血性卒中病情嚴重程度的研究較少。NIHSS評分及GCS評分常用于臨床上評估腦梗死病情嚴重程度，Tokgoz等[23- 24]通過分別回顧性搜集255例和151例24 h內入院的急性腦梗死患者，通過COX回歸分析兩項研究結果均證實基線NLR與NIHSS評分及GCS評分呈正相關。此外Tokgoz等[24- 25]分別通過將151例和113例腦梗死患者按梗死面積分為大面積腦梗死組、中等面積腦梗死組和小面積腦梗死組，發現大面積腦梗死組與中等面積腦梗死組及小面積腦梗死組相比，NLR水平最高，且差異具有統計學意義，證實NLR對大面積腦梗死具有一定預測價值。另一項臨床研究顯示NLR與腦梗死患者住院時間和花費呈正相關[26]，由于疾病嚴重程度與住院時間和花費可能正相關，進一步從側面提示NLR與腦梗死病情嚴重程度可能相關。由于目前此類研究較少，將NLR與腦梗死面積、腦梗死部位以及NIHSS評分相結合，可能更有助于判斷腦梗死病情嚴重程度。

4.1.3 NLR與缺血性卒中預后的關系 Tokgoz等[23]于2013年首次提出NLR可作為缺血性腦卒中短期預后的預測指標，該項回顧性研究共錄入255例24 h內入院的急性腦梗死患者，隨訪60 d后發現死亡患者基線NLR較存活患者高(P=0.001)，提示基線NLR與腦梗死60 d內死亡率呈正相關，NLR>5可預測腦梗死短期內高死亡率(敏感度為83.1%，特異度為62%)。隨后另一項錄入120例腦梗死和短暫性腦缺血發作患者的臨床研究肯定了Tokgoz等的結論，但確認NLR的最佳診斷截值為4.1(敏感度為66.7%，特異度為74.1%)[27]。Brooks等[28]的一項回顧性研究錄入116例接受血管內治療的缺血性腦卒中患者，發現入院后NLR水平與90 d后改良Rankin(mRS)評分正相關(P=0.02)，且NLR≥5.9可作為預測血管內治療后的缺血性腦卒中患者不良預后(mRS評分為4- 6分)及死亡的最佳截值。近期發表在Neurology上的對846例缺血性腦卒中靜脈溶栓患者進行的一項隊列研究證實，NLR和中性粒細胞計數是缺血性腦卒中患者溶栓后3個月內腦出血、死亡、預后佳(mRS評分<2分)和預后良好(mRS評分<3分)的獨立預測因素，其中NLR≥4.80可作為預測溶栓后腦出血的最佳截值，NLR≥4.80的患者較NLR<4.80的患者腦出血并發癥的發生率增加3.71倍[29]。因此，高水平NLR可能預示著較差的缺血性卒中預后。

上述研究均表明NLR可預測缺血性卒中的預后，推測可能機制：(1)中性粒細胞是最先到達缺血組織的炎癥細胞，激活后可產生包括彈力蛋白酶和MPO在內的多種蛋白水解酶，促進組織降解；(2)中性粒細胞數目可能反映缺血性卒中發生后腦組織炎癥反應的嚴重程度，其數目越高可能預示血管再通的可能性越低，微循環再灌注機制受損越嚴重；(3)中性粒細胞激活后產生的MMP- 9已證實是腦梗死溶栓后腦出血并發癥的獨立預測因素，因此中性粒細胞數目越高提示MMP- 9水平可能越高，由此預示缺血性卒中預后不良[30]。

4.2 NLR與腦出血

目前關于NLR與腦出血相關性的臨床研究尚少，主要圍繞NLR與腦出血預后的相關性。Wang等[31]通過對224例腦出血患者比較30 d內存活與死亡患者間NLR的差異，發現其具有統計學意義，首次提出NLR可預測腦出血患者預后。另一項發表于Stroke的臨床研究再次證實NLR可作為腦出血3個月內預后的預測指標，該項研究共錄入177例腦出血患者，發現不良預后(死亡及殘疾)組與良好預后組間NLR差異具有統計學意義，且NLR預測腦出血不良預后的最佳截值為4.58[32]。這一結果亟需更多大樣本前瞻性臨床研究的證實。目前推測NLR與腦出血預后具備相關性的原因為炎癥反應促進血腫周圍水腫帶形成，水腫嚴重而致預后欠佳。

4.3 NLR與顱內動脈瘤

動脈瘤為動脈壁薄弱點局限性異常擴大而形成的瘤狀膨出，AS和炎癥反應均參與動脈瘤的形成、發展和破裂過程。目前基礎研究證實中性粒細胞與淋巴細胞在顱內動脈瘤形成與破裂過程中至關重要，尤其是中性粒細胞產生的MPO和MMP- 9可促使細胞外基質重塑降解，內彈力膜破壞，由此促進動脈瘤形成與破裂。目前多項臨床研究證實NLR可預測腹主動脈瘤的預后，但關于NLR與顱內動脈瘤的相關性研究尚少。一項樣本量為220例的回顧性研究通過對比未破裂動脈瘤組和破裂動脈瘤組間NLR的差異，證實外周血NLR可能與顱內動脈瘤破裂相關，且NLR與Hunt- Hess分級呈正相關[33]。Lee等[34]也認為NLR可預測破裂顱內動脈瘤的預后。目前,NLR與顱內動脈瘤的相關性還需要更多大樣本臨床研究證實。

5 總結與展望

NLR可從血液常規檢查中獲取，相較于其他炎癥標志物具有簡單易測、經濟易得的優勢，可以作為各種腦血管病患者的危險分層及預測預后的參考指標，因此具有一定的臨床應用價值。此外，NLR與其他炎癥標志物比較，其優勢在于更少受各種生理狀況的影響，這可提高其作為危險分層指標的準確性。盡管NLR與各種腦血管病之間的相關性已得到越來越多臨床研究肯定，但NLR與腦血管病發生、嚴重程度及預后間相關性仍然亟需更多大樣本多中心前瞻性臨床研究的證實，此外，中性粒細胞和淋巴細胞在各種腦血管病發生、發展過程中的作用機制還有待大量基礎研究的探索。NLR的臨床應用另一阻礙在于其用于腦血管病危險分級和預測預后的分界值未達統一，這是NLR未來臨床應用亟需解決的一大難題。

最后，NLR對于評估腦血管病的臨床價值值得肯定，其作為一項經濟、實效、易得的評估指標在臨床中的應用具備一定潛能。

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(本文編輯：周蘭波)

2016- 08- 02

2016- 12- 05

楊宇宏(1993-)，女，江西南昌人，在讀碩士研究生。E- mail:seuyyh@163.com

張志珺 E- mail:janemengzhang@vip.163.com

楊宇宏，張志珺.外周血中性粒細胞/淋巴細胞值與腦血管病相關性研究進展[J].東南大學學報：醫學版，2017,36(2):301- 305.

R743

A

1671- 6264(2017)02- 0301- 05

10.3969/j.issn.1671- 6264.2017.02.035