中青年難治性高血壓患者小動脈重構(gòu)與靶器官腎損傷的關(guān)系

杜天天，李云，龐敏，厲志洪，李春梅,，王雷,，駱秉銓，宮海濱,

(1.徐州市心血管病研究所，江蘇 徐州 221009； 2.徐州市中心醫(yī)院 急診科，江蘇 徐州 221009； 3.徐州市中心醫(yī)院 心內(nèi)科，江蘇 徐州 221009； 4. 徐州市中心醫(yī)院 超聲科，江蘇 徐州 221009)

·論 著·

中青年難治性高血壓患者小動脈重構(gòu)與靶器官腎損傷的關(guān)系

杜天天1,2，李云1，龐敏3，厲志洪4，李春梅1,3，王雷1,3，駱秉銓1，宮海濱1,3

(1.徐州市心血管病研究所，江蘇 徐州 221009； 2.徐州市中心醫(yī)院 急診科，江蘇 徐州 221009； 3.徐州市中心醫(yī)院 心內(nèi)科，江蘇 徐州 221009； 4. 徐州市中心醫(yī)院 超聲科，江蘇 徐州 221009)

目的： 初步探討中青年難治性高血壓(RH)患者外周小動脈重構(gòu)與亞臨床靶器官腎損害的關(guān)系。方法：入選中青年(18～65歲)RH、可控性高血壓(CH)及血壓正常(NT)者各60例。同時檢測血壓、橈動脈血管超聲及尿微量白蛋白肌酐比(UACR)。結(jié)果：RH組UACR、外周收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)、平均動脈壓(MBP)、壁腔比、周向壁應(yīng)力及平均剪切力均較CH及NT組高(P<0.05)；調(diào)整混雜因素后，在總體人群中橈動脈壁腔比與UACR、周向壁應(yīng)力呈正相關(guān)，與管壁橫截面積呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)；多因素線性回歸分析顯示，在總體人群中橈動脈壁腔比的獨立影響因素為周向壁應(yīng)力、DBP、SBP及UACR。結(jié)論：中青年RH患者小動脈重構(gòu)程度重于CH患者，且外周小動脈重構(gòu)進一步加重靶器官腎損傷。

難治性高血壓； 壁腔比； 橈動脈； 腎損傷

根據(jù)現(xiàn)代整合病理生理學(xué)方法描述，高血壓(hypertension)是以血管結(jié)構(gòu)改變引起增加動脈僵硬度和血流阻力為特征的綜合征[1]。在高血壓的診斷分型中，難治性高血壓或頑固性高血壓(resistant hypertension，RH)占有重要地位。在改善生活方式基礎(chǔ)上，應(yīng)用了足夠劑量且合理的3種降壓藥物(包括利尿劑)后血壓仍在目標(biāo)水平之上，或至少需要4種藥物才能使血壓達(dá)標(biāo)時稱為RH，占高血壓患者的15%～20%[2- 3]。

RH是一種復(fù)雜的多因素參與的高血壓病，并導(dǎo)致增加全因和心血管病死亡率以及猝死、中風(fēng)、冠狀動脈心臟病、心力衰竭、心房顫動、周圍血管疾病和腎功能不全的發(fā)生。因其病程較長、基線血壓較高且控制不達(dá)標(biāo)、靶器官損害較重，RH是引起我國高血壓人群嚴(yán)重并發(fā)癥和死亡的最危險疾病。本研究檢測中青年RH患者橈動脈壁腔比、壁應(yīng)力及剪切力等血管重構(gòu)指標(biāo)及尿微量白蛋白肌酐比(the urine trace albumin creatinine ratio，UACR)，分析橈動脈重構(gòu)與腎損傷的關(guān)系，初步探討中青年RH患者外周小動脈重構(gòu)與亞臨床靶器官腎損害的關(guān)系，以期為有效的診斷及合理個體化治療提供臨床靶點,也為評價療效提供可靠的技術(shù)指標(biāo)。

1 對象與方法

1.1 對象

收集2014年5月至2015年12月于徐州市中心醫(yī)院高血壓門診就診的高血壓患者120例，其中RH患者60例，可控性高血壓(controlled hypertension，CH)患者60例，并選取就診于徐州市中心醫(yī)院體檢中心的血壓正常(normotensive，NT)者60例，年齡均<65歲。排除繼發(fā)性高血壓、腎功能不全(肌酐>150 μmol·L-1)、糖尿病、冠狀動脈性心臟病(冠心病)和惡性腫瘤。本研究經(jīng)徐州市中心醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，所有參與者均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 RH診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《2010中國高血壓防治指南》，改變生活方式后服用3種足量且合理的降壓藥物(含利尿劑)1個月后動態(tài)血壓仍大于130/80 mmHg，或服用4種降壓藥物血壓達(dá)標(biāo)者診斷為RH[3]。

1.2.2 血壓的測量 經(jīng)培訓(xùn)的同一位專業(yè)醫(yī)務(wù)人員采用歐姆龍HEM- 907血壓計，嚴(yán)格按照《2010年中國高血壓指南》[3]的方法測量所有受試者血壓。于上午8～10時靜坐20 min后測量患者右上臂血壓3次，每次間隔2 min，取平均值為診室血壓。

1.2.3 一般資料收集 通過問卷的方式調(diào)查受試者的性別、年齡、身高、體重、病史等資料；采集清晨空腹8 h血液樣本用日立7600- 020全自動生化儀檢測血肌酐、尿酸、血糖、血脂；采集中段晨尿用干式免疫標(biāo)記散射定量法檢測UACR。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

用SPSS 18.0軟件進行統(tǒng)計分析，正態(tài)分布的計數(shù)資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示；多組間比較采用單因素方差分析，組間差異比較采用最小顯著差法(LSD)檢驗；計數(shù)資料比較采用卡方檢驗；相關(guān)性分析采用偏相關(guān)調(diào)整混雜因素。以壁腔比為因變量，性別、年齡、外周血壓、生化指標(biāo)(血肌酐、尿酸、總膽固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白)、UACR、周向壁應(yīng)力、平均剪切力、管壁橫截面積及藥物[5]為自變量進行多元線性回歸分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料統(tǒng)計結(jié)果

RH組體重指數(shù)、UACR較CH及NT組高(P<0.05),RH組高密度脂蛋白較CH及NT組低(P<0.05)，基線資料見表1。

2.2 小動脈重構(gòu)參數(shù)

RH組外周肱動脈收縮壓(SBP)、外周肱動脈舒張壓(DBP)、MBP、壁腔比、周向壁應(yīng)力及平均剪切力均較CH及NT組高(P<0.05)，CH組SBP、DBP及MBP均較NT組高(P<0.05)。見表2。

2.3 小動脈重構(gòu)的相關(guān)性

在總體人群中調(diào)整混雜因素(年齡、性別、體重指數(shù)、生化指標(biāo)、血壓、藥物等)后，橈動脈壁腔比與UACR、管壁橫截面積及周向壁應(yīng)力均有相關(guān)性，見表3。

2.4 小動脈重構(gòu)的多因素線性回歸分析

在總體人群中，橈動脈壁腔比的影響因素為周向壁應(yīng)力、DBP、SBP及UACR，見表4。

3 討 論

高血壓以血管結(jié)構(gòu)改變?yōu)樘卣鳎鸩⒃黾觿用}僵硬度和血流阻力[1,5- 6]。大小動脈重構(gòu)是高血壓的病理生理學(xué)基礎(chǔ)，促進高血壓的進展和并發(fā)癥的發(fā)生[7]。大動脈重構(gòu)表現(xiàn)為動脈僵硬度增加，并且高血壓可加速這一過程，最終導(dǎo)致動脈壓增大[8]。小動脈重構(gòu)則表現(xiàn)為管徑縮小，壁腔比值增加[9]。本研究結(jié)果顯示，中青年RH組UACR較CH及NT組升高，提示中青年RH患者腎損傷程度重于CH患者。橈動脈壁腔比能較好地反映小動脈重構(gòu)程度，其指標(biāo)越大小動脈重構(gòu)程度越重。RH組橈動脈壁腔比較CH及NT組升高，提示中青年RH患者小動脈重構(gòu)程度重于CH患者。周向壁應(yīng)力和平均剪切力反映血流動力學(xué)對血管的損傷，RH組周向壁應(yīng)力及平均剪切力均高于CH及NT組，提示中青年RH患者血管損傷重于CH患者。

表1 高血壓患者一般資料( x ± s)

Tab 1 General data of patients with hypertension( x ± s)

組別n(男∶女)/例年齡/歲體重指數(shù)/kg·m-2血清肌酐/μmol·L-1尿酸/μmol·L-1NT組6029∶3146．74±15．2124．17±2．8260．27±12．29318．81±69．31CH組6028∶3249．85±11．2825．09±3．7563．40±19．06325．31±97．41RH組6035∶2546．61±9．7727．45±3．35a63．72±14．45320．62±77．20組別n空腹血糖/mmol·L-1總膽固醇/mmol·L-1三酰甘油/mmol·L-1高密度脂蛋白/mmol·L-1UACRNT組605．06±0．594．57±0．931．39±0．581．66±0．780．82±0．27CH組605．25±0．894．67±0．811．41±0．701．48±0．601．13±1．05RH組605．13±0．744．59±0．841．69±1．241．16±0．37a5．75±5．49b組別n服用降壓藥物的種類/例ACEI/ARBCCBβ受體阻滯劑利尿劑吸煙和(或)飲酒史/例NT組60----19(31．67)CH組6032(53．33)15(25．00)4(6．67)23(38．33)22(36．67)RH組6060(100．00)60(100．00)11(18．33)60(100．00)24(40．00)

a 與NT及CH組比，P<0.05; b 與NT組比，P<0.05

注：ACEI為血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑，ARB為血管緊張素受體抑制劑，CCB為鈣離子通道阻滯劑；吸煙和(或)飲酒史即曾經(jīng)或正在吸煙和(或)飲酒者；括號中為所占百分比

Tab 2 Parameters of the remodeling of small artery in patients with hypertension

組別nSBP/mmHgDBP/mmHgMBP/mmHg壁腔比管壁橫截面積/m2周向壁應(yīng)力/kPa平均剪切力/dynes·cm-2NT組60122．95±12．3678．05±17．4493．02±15．040．30±0．050．02±0．0128．30±6．9116．85±10．26CH組60140．96±17．99a86．17±12．25a104．43±13．24a0．31±0．060．02±0．0132．65±7．5513．23±7．28RH組60153．53±16．15b91．58±12．44b112．23±12．93b0．37±0．16b0．03±0．1041．69±18．25b10．67±6．15a

a與NT組比較，P<0.05；b與NT及CH組比較，P<0.05

表3 小動脈重構(gòu)的相關(guān)性

Tab 3 Correlations in the remodeling of small artery

壁腔比r值P值UACR0．4130．000管壁橫截面積-0．3020．007周向壁應(yīng)力0．9850．000

表4 影響壁腔比的線性回歸分析

Tab 4 Linear- regression analysis of the influence factor of W/L

壁腔比BSEBetat值P值常量0．3030．015-20．8630．000周向壁應(yīng)力0．0090．0001．04449．2000．000DBP-0．0020．000-0．291-10．0540．000SBP-0．0010．000-0．129-4．2260．000UACR0．0010．0000．0432．1780．032

有研究人員[10]指出高血壓小動脈重構(gòu)表現(xiàn)為兩種形式：一種是內(nèi)向性營養(yǎng)性重構(gòu)，即管腔內(nèi)徑縮小，壁腔比值增加，管壁橫截面積不變；另一種則是肥厚性重構(gòu)，表現(xiàn)為中膜增厚侵占管腔，管壁橫截面積和壁腔比值增加。小動脈重構(gòu)的類型主要取決于血流動力學(xué)刺激的狀態(tài)及內(nèi)皮功能的完整性，且體內(nèi)各種力學(xué)機制(主要是剪切力和壁應(yīng)力)相互調(diào)節(jié)相互制約，進一步影響小動脈重構(gòu)[11- 12]。高血壓早期壁應(yīng)力介導(dǎo)的LAPLACE定律占主導(dǎo)地位，通過代償調(diào)節(jié)小動脈發(fā)生營養(yǎng)性重構(gòu)[13]。營養(yǎng)性重構(gòu)則進一步引起外周阻力血管舒張功能與肌源性緊張受損，反之亦然[8,13]。然而，持續(xù)的高血壓得不到代償或發(fā)展為重度高血壓時血流動力學(xué)進一步紊亂，局部血流加快，血管壁剪切應(yīng)力Τω[12]增加。Τω一方面通過介導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞上調(diào)一氧化碳合酶，增加一氧化碳合成與分泌，擴張血管，另一方面通過機體自身力學(xué)調(diào)節(jié)擴張血管[6,10]。本研究結(jié)果顯示中青年RH組橈動脈管壁橫截面積及壁腔比均較CH及NT組增大，提示中青年RH患者小動脈重構(gòu)以肥厚性重構(gòu)為主。

小動脈重構(gòu)一方面通過介導(dǎo)損傷血管舒張功能影響血流儲備，介導(dǎo)肌源性緊張受損引起靶器官自身反應(yīng)調(diào)節(jié)失代償；另一方面，大動脈重構(gòu)增加動脈僵硬度導(dǎo)致中心寬脈壓[7]。大小動脈重構(gòu)交互作用，增加微循環(huán)過灌注和脈動應(yīng)力，使腎臟微循環(huán)水平脈動性過灌注，引起蛋白尿并加速腎小動脈硬化[7,13]。本研究相關(guān)性分析顯示，調(diào)整混雜因素后總體人群中橈動脈壁腔比與UACR呈正相關(guān)，提示小動脈重構(gòu)與腎損傷有關(guān)。多因素線性回歸分析顯示，UACR、SBP、DBP及周向壁應(yīng)力為橈動脈壁腔比的獨立影響因素，提示小動脈重構(gòu)加重靶器官腎損傷。

綜上所述，現(xiàn)代生物學(xué)檢查與超聲影像技術(shù)對腎損害和小動脈的直觀評價可為有效的診斷及合理個體化治療提供臨床靶點，對指導(dǎo)治療與評價療效有重要臨床應(yīng)用價值。

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(本文編輯：周蘭波)

Study on the relationship between the remodeling of small artery and injury of kidney in young and middle- aged patients with resistant hypertension

DU Tian- tian1,2,LI Yun1,PANG Min3,LI Zhi- hong4,LI Chun- mei1,3,WANG Lei1,3,LUO Bing- quan1,GONG Hai- bin1,3

(1.XuzhouCardiovascularDiseaseInstitute,Xuzhou221009,China； 2.DepartmentofEmergencyMedicine,XuzhouCentralHospital，Xuzhou221009,China； 3.DepartmentofCardiology,XuzhouCentralHospital,Xuzhou221009,China; 4.DepartmentofUltrasound,XuzhouCentralHospital,Xuzhou221009,China)

Objective: To evaluate the relationship between the remodeling of small peripheral artery and renal injury of subclinical target organs in young and middle- aged patients with resistant hypertension. Methods: 60 cases of young and middle- aged patients(18- 65 years old) with RH, 60 cases of patients with controlled hypertension(CH) and 60 cases of normotensives(NT) were selected.All patients were performed related examinations including BP, right radial artery and UACR. Results: UACR, SBP, DBP, MBP, W/L, CS, and SS in patients with RH were higher than those in patients with CH and NT(P<0.05). After adjusting the confounding factors, there were positive relations of W/L with UACR and CS and negative relation between W/L and WCSA among the general population(P<0.05). Multi- factor linear regression analysis showed that CS, DBP, SBP, and UACR were independent risk factors for W/L in the general population(P<0.05). Conclusion: The small artery remodeling in young and middle- aged patients with resistant hypertension is more severe than that in controlled hypertension and it can accelerate the injury of kidney.

resistant hypertension; wall- lumen ratio; radial artery; renal injury

2016- 09- 07

2017- 01- 15

江蘇省臨床醫(yī)學(xué)科技專項(BL2012019)；徐州市社會發(fā)展項目(XM12B062)

杜天天(1989-)，女，滿族，河北廊坊人，住院醫(yī)師，醫(yī)學(xué)碩士。E- mail:dutiantian1989@163.com

宮海濱 E- mail:ghbxzh@126.com

杜天天,李云,龐敏,等.中青年難治性高血壓患者小動脈重構(gòu)與靶器官腎損傷的關(guān)系[J].東南大學(xué)學(xué)報:醫(yī)學(xué)版,2017,36(2):187- 191.

R544.1; R692

A

1671- 6264(2017)02- 0187- 05

10.3969/j.issn.1671- 6264.2017.02.011